JPS6026774B2 - （１−オキソ−２−フェニル−２−メチル−６，７−ジクロロ−５−インダニルオキシ）酢酸の製法 - Google Patents
（１−オキソ−２−フェニル−２−メチル−６，７−ジクロロ−５−インダニルオキシ）酢酸の製法Info
- Publication number
- JPS6026774B2 JPS6026774B2 JP49116988A JP11698874A JPS6026774B2 JP S6026774 B2 JPS6026774 B2 JP S6026774B2 JP 49116988 A JP49116988 A JP 49116988A JP 11698874 A JP11698874 A JP 11698874A JP S6026774 B2 JPS6026774 B2 JP S6026774B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- dichloro
- acid
- indanyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/75—Reactions with formaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（１ーオキソー２ーフェニルー２ーメチルー６
，７ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸（下の１
）の新規な製造方法に関する。
，７ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸（下の１
）の新規な製造方法に関する。
構造１のィンダノンおよびそれらの無毒な薬剤に使用で
きる塩、ェステルおよびアミドは利尿、塩分排他および
尿酸排他作用（ｕｒｉ−ｃｏｓｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ
）を有する。このように、（１ーオキシー２ーフエニル
ー２ーメチルー６一７ージクロロー５−インダニルオキ
シ）酢酸およびそれらの無毒な薬剤に使用でしる塩を調
製するための特異的かつ統一的方法を提供することが本
発明の目的である。
きる塩、ェステルおよびアミドは利尿、塩分排他および
尿酸排他作用（ｕｒｉ−ｃｏｓｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ
）を有する。このように、（１ーオキシー２ーフエニル
ー２ーメチルー６一７ージクロロー５−インダニルオキ
シ）酢酸およびそれらの無毒な薬剤に使用でしる塩を調
製するための特異的かつ統一的方法を提供することが本
発明の目的である。
本発明の方法は次の略図によって最も都合よく記述する
ことができる。
ことができる。
ここでＲ２、Ｒ・およびＸは上述の通りであり、構造ｌ
ｂ、ロｂ、ＷｂおよびＶｂにおいてはＲはＣ比ＣＯＯ日
である。
ｂ、ロｂ、ＷｂおよびＶｂにおいてはＲはＣ比ＣＯＯ日
である。
上の図式についていえば、２ーフェニループロピオニル
ハライドｍ）またはそれらの酸無水物と、２，３ージク
ロロフェノキシ酢酸（ｌｂ）を塩化メチレン等の溶媒中
で塩化アルミニウム等の適当な触媒の存在下フリーデル
クラフッ条件下で反応させ（ステップ１）相当するプロ
ピオフェノン（ロｂ）を得る。
ハライドｍ）またはそれらの酸無水物と、２，３ージク
ロロフェノキシ酢酸（ｌｂ）を塩化メチレン等の溶媒中
で塩化アルミニウム等の適当な触媒の存在下フリーデル
クラフッ条件下で反応させ（ステップ１）相当するプロ
ピオフェノン（ロｂ）を得る。
次にこれを酸の存在下ホルムアルデヒド（パラホルムア
ルデヒド）と反応させ（ステップ２）不溶性中間体（Ｗ
ｂ）を経て望みのィンダノン（Ｖｂ）を得る。ステップ
１に関する後の記述において、適当な触媒は塩化アルミ
ニウム、ＳｎＣ１，、ＡＩＢｒ３、ＢＦ３等のフリーデ
ルクラフト触媒として知られたもののいずれでもよい。
ルデヒド）と反応させ（ステップ２）不溶性中間体（Ｗ
ｂ）を経て望みのィンダノン（Ｖｂ）を得る。ステップ
１に関する後の記述において、適当な触媒は塩化アルミ
ニウム、ＳｎＣ１，、ＡＩＢｒ３、ＢＦ３等のフリーデ
ルクラフト触媒として知られたもののいずれでもよい。
反応触媒および反応温度は反応物および生成物に対して
不活性または実質上不活性な溶媒を使用するゆえ、この
統一的な合成図の決定的な要因とは考えられない。この
点に関しては塩化メチレン、１，２ージクロロェタン、
二硫化炭素、シンーテトラクロロェタン等の溶媒が特に
好ましいことが判った。反応温度は約０から約５０ｑｏ
にわたることができ、約０から約１０ｏｏが好ましい。
ステップ１において、反応のモル比ジクロロフェノキシ
化合物：２一置換プロピオニルハラィドは約２：１から
約１：４にわたることができる。触媒の量はジクロロフ
ェ／キシ反応物に対して約２５から約２００モル％にわ
たることができ、３５から６０モル％の範囲が好ましい
。ステップ２に関しては、ステップ１からのプロピオフ
ェノン（上述のｏｂ）のホルムアルデヒドに対するモル
比は約１：１から約１：１０の範囲内である。
不活性または実質上不活性な溶媒を使用するゆえ、この
統一的な合成図の決定的な要因とは考えられない。この
点に関しては塩化メチレン、１，２ージクロロェタン、
二硫化炭素、シンーテトラクロロェタン等の溶媒が特に
好ましいことが判った。反応温度は約０から約５０ｑｏ
にわたることができ、約０から約１０ｏｏが好ましい。
ステップ１において、反応のモル比ジクロロフェノキシ
化合物：２一置換プロピオニルハラィドは約２：１から
約１：４にわたることができる。触媒の量はジクロロフ
ェ／キシ反応物に対して約２５から約２００モル％にわ
たることができ、３５から６０モル％の範囲が好ましい
。ステップ２に関しては、ステップ１からのプロピオフ
ェノン（上述のｏｂ）のホルムアルデヒドに対するモル
比は約１：１から約１：１０の範囲内である。
ステップ２の酸が厳密に何であるかはトリフルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、弦Ｓ０４、ＨＦ
、リン酸等のどのような強有機または強無機酸も使用で
きるゆえ決定的なものではない。最も好ましい酸はトリ
フルオロ酢酸、ＢＦ３およびＨぶ０４である。典型的に
は酸のプロピオフェノン−酸モル合計に対するモル比は
約０．０５からこの方が好ましいのであるが、酸が溶媒
として働く場合には最大約０．９９までわたることがで
きる。しかしながら他の溶媒も使用でき、塩化メチレン
、ベンゼン、トルェン等からなる群から選択することが
できる。ステップ２の反応温度は典型的には約２５から
約１５び○の範囲内であり、好ましくは反応は溶媒系の
沸騰温度で、典型的には８０から１２ぴ○で行なう。ス
テップ２の反応は典型的には３から１報時間で完了する
。プロピオフェノンの望みのィンダ／ンへの定量的変換
の反応の完了に関する詳細な情報は標準核磁気共鳴（ｎ
ｍ【）技術によってメチンプロトンおよび半分の芳香族
プロトンの消失を観察することによって得ることができ
る。
、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、弦Ｓ０４、ＨＦ
、リン酸等のどのような強有機または強無機酸も使用で
きるゆえ決定的なものではない。最も好ましい酸はトリ
フルオロ酢酸、ＢＦ３およびＨぶ０４である。典型的に
は酸のプロピオフェノン−酸モル合計に対するモル比は
約０．０５からこの方が好ましいのであるが、酸が溶媒
として働く場合には最大約０．９９までわたることがで
きる。しかしながら他の溶媒も使用でき、塩化メチレン
、ベンゼン、トルェン等からなる群から選択することが
できる。ステップ２の反応温度は典型的には約２５から
約１５び○の範囲内であり、好ましくは反応は溶媒系の
沸騰温度で、典型的には８０から１２ぴ○で行なう。ス
テップ２の反応は典型的には３から１報時間で完了する
。プロピオフェノンの望みのィンダ／ンへの定量的変換
の反応の完了に関する詳細な情報は標準核磁気共鳴（ｎ
ｍ【）技術によってメチンプロトンおよび半分の芳香族
プロトンの消失を観察することによって得ることができ
る。
別法として、ステップ２を中断して中間体、Ｎｂを単離
し、後の環アルキル化においてステップ３にしたがって
相当するィンダノンを得ることができる。
し、後の環アルキル化においてステップ３にしたがって
相当するィンダノンを得ることができる。
中間体への定量的変換は出発物質（ｏｂ）のメチンプロ
トンの消失に対応して標準亀ｍｒ技術によって示される
。ステップ２の条件によってヒドロキシメチル化合物と
してか、または酸ェステルとして得られる中間体は単に
最後のィンダノンに変換するか、またはステップ３の開
環条件に付す前にハロゲン化物またはトシレート、アセ
テートまたはトリフルオロアセテートのような他のェス
テルに変換することができる。ステップ３の閉環試薬は
一般にトリフルオロ酢酸、濃硫酸、ＢＦ３、ＨＦ、リン
酸等のルイス酸から選択する。典型的には酸がそれ自身
溶媒として働くので、溶媒は不要であるが、しかしなが
ら適当な溶媒としては塩化メチレン、ベンゼン、トルェ
ン等の非極性、不活性溶媒の何れも使用できる。反応温
度は約０から約１０び０にわたることができ、好ましく
は約０から約２６℃である。反応は典型的には約１から
約５時間を要し、ステップ２で述べたように、標準ｍｍ
ｒ技術によって詳細に追跡できる。本発明の新規な化合
物は、利尿及び塩排他剤である。更にこれらの化合物は
、また血液中の尿酸濃度を予めきめられた程度に保持す
ることができる。または尿酸濃度の減少を起しさえする
ことができる。本発明の化合物は、例えば錠剤の形態に
おける経口的投与によってまたは静脈注射によって投与
する如く広範囲にわたる種々な普通のべヒクル中の治療
的使用で投与することができる。
トンの消失に対応して標準亀ｍｒ技術によって示される
。ステップ２の条件によってヒドロキシメチル化合物と
してか、または酸ェステルとして得られる中間体は単に
最後のィンダノンに変換するか、またはステップ３の開
環条件に付す前にハロゲン化物またはトシレート、アセ
テートまたはトリフルオロアセテートのような他のェス
テルに変換することができる。ステップ３の閉環試薬は
一般にトリフルオロ酢酸、濃硫酸、ＢＦ３、ＨＦ、リン
酸等のルイス酸から選択する。典型的には酸がそれ自身
溶媒として働くので、溶媒は不要であるが、しかしなが
ら適当な溶媒としては塩化メチレン、ベンゼン、トルェ
ン等の非極性、不活性溶媒の何れも使用できる。反応温
度は約０から約１０び０にわたることができ、好ましく
は約０から約２６℃である。反応は典型的には約１から
約５時間を要し、ステップ２で述べたように、標準ｍｍ
ｒ技術によって詳細に追跡できる。本発明の新規な化合
物は、利尿及び塩排他剤である。更にこれらの化合物は
、また血液中の尿酸濃度を予めきめられた程度に保持す
ることができる。または尿酸濃度の減少を起しさえする
ことができる。本発明の化合物は、例えば錠剤の形態に
おける経口的投与によってまたは静脈注射によって投与
する如く広範囲にわたる種々な普通のべヒクル中の治療
的使用で投与することができる。
また、生成物の１日当りの使用量は例えば処理される患
者に対する使用量を徴候的に調整し乍ら活性成分２．５
１，５，１０，２５，５０，１００，１５０，２００
，２５０及び５００の２を含有する錠剤の形態の如く広
範囲にわたって変化し得る。これらの使用量は生成物の
蓑量または致死量より‘まるかに低い。本発明の生成物
の適当な単位使用形態は、本発明の（１ーオキソー２ー
メチルー６，７ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢
酸（１）５０の９をラクトーズ１４９雌及びステアリン
酸マグネシウム１雌と混合し、そしてこの混合物をＭ．
１ゼラチンカプセルに入れることによって得られる。
者に対する使用量を徴候的に調整し乍ら活性成分２．５
１，５，１０，２５，５０，１００，１５０，２００
，２５０及び５００の２を含有する錠剤の形態の如く広
範囲にわたって変化し得る。これらの使用量は生成物の
蓑量または致死量より‘まるかに低い。本発明の生成物
の適当な単位使用形態は、本発明の（１ーオキソー２ー
メチルー６，７ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢
酸（１）５０の９をラクトーズ１４９雌及びステアリン
酸マグネシウム１雌と混合し、そしてこの混合物をＭ．
１ゼラチンカプセルに入れることによって得られる。
同様に、より大なる量の活性成分及び小なる量のラクト
ーズを使用することによって他の使用形態をＭ．１ゼラ
チンカプセルに入れることができる。若し必要ならば、
普通の方法によって圧搾錠剤、ピルまたは他の望ましい
単位使用形態を製造して本発明の化合物を混入すること
ができる。そして必要ならば、製薬業者によく知られて
いる方法によってェリキサーまたは注射用溶液となすこ
とができる。薬剤の有効量は、普通体重ｌｋｇ当り約０
．０２５〜２０の９の使用量で適用される。好適な範囲
は体重ｌｋ９当り約０．０６〜７ｋ９である。２種また
はそれ以上の本発明の化合物を１つの単位使用形態で合
することまたは１つの単位使用形態において１種または
それ以上の本発明の化合物を他の既知の利尿及び塩排池
剤とまたは他の望ましい治療剤及び（または）栄養剤と
合してもよい。
ーズを使用することによって他の使用形態をＭ．１ゼラ
チンカプセルに入れることができる。若し必要ならば、
普通の方法によって圧搾錠剤、ピルまたは他の望ましい
単位使用形態を製造して本発明の化合物を混入すること
ができる。そして必要ならば、製薬業者によく知られて
いる方法によってェリキサーまたは注射用溶液となすこ
とができる。薬剤の有効量は、普通体重ｌｋｇ当り約０
．０２５〜２０の９の使用量で適用される。好適な範囲
は体重ｌｋ９当り約０．０６〜７ｋ９である。２種また
はそれ以上の本発明の化合物を１つの単位使用形態で合
することまたは１つの単位使用形態において１種または
それ以上の本発明の化合物を他の既知の利尿及び塩排池
剤とまたは他の望ましい治療剤及び（または）栄養剤と
合してもよい。
例えば、本発明の化合物を抗−高血圧化合物特にメチル
ードーパまたはレゼルピンのような処理剤剤と合するこ
とができる。また、特に１つの化合物が大なる利尿活性
を有し、そして他の化合物が大なるゥＩＪコスウリック
活性を有する場合に、式（１）の異なるィンダノンの混
合物が有利である。以下の例は代表的な使用形態の製造
を例示するものである。
ードーパまたはレゼルピンのような処理剤剤と合するこ
とができる。また、特に１つの化合物が大なる利尿活性
を有し、そして他の化合物が大なるゥＩＪコスウリック
活性を有する場合に、式（１）の異なるィンダノンの混
合物が有利である。以下の例は代表的な使用形態の製造
を例示するものである。
１カプセル当りの活性成分１０の９を含有する乾式充填
カプセルの製造１カプセル当り （１−オキソ−２ーメチルー２ーフエニルー６，７−ジ
クロロ−５−インダニルオキシ）酢酸
１０秘ラクトーズ
１８９の９ステアリン酸マグネシウム
１の９カプセル（サイズ腕．１） ２０
０の（１−オキソ−２ーメチルー２ーフエニルー６，７
ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸を紬．６の扮
末となし、次にラクトーズ及びステアリン酸マグネシウ
ムを舷．６０ふるい布を通して上記粉とまぜ、そして合
した成分を混合し、次にＮｏ．１乾式ゼラチンカプセル
に充填する。
カプセルの製造１カプセル当り （１−オキソ−２ーメチルー２ーフエニルー６，７−ジ
クロロ−５−インダニルオキシ）酢酸
１０秘ラクトーズ
１８９の９ステアリン酸マグネシウム
１の９カプセル（サイズ腕．１） ２０
０の（１−オキソ−２ーメチルー２ーフエニルー６，７
ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸を紬．６の扮
末となし、次にラクトーズ及びステアリン酸マグネシウ
ムを舷．６０ふるい布を通して上記粉とまぜ、そして合
した成分を混合し、次にＮｏ．１乾式ゼラチンカプセル
に充填する。
上記例の活性成分をモル相当量の本発明の他の新規な化
合物で置換することによって同様な乾式充填カプセルを
製造し得る。
合物で置換することによって同様な乾式充填カプセルを
製造し得る。
ナトリウム（１ーオキソー２ーメチル−２ーフエニルー
６，７ージクロロー５−インダニルオキシ）アセテート
の非経口溶液（１ーオキソー２ーメチルー２ーフエニル
−６，７−ジクロｏ−５ーインダニルオキシ）酢酸（１
夕）を水（１０ｗ‘）中で重炭酸ナトリウム（０．２５
夕）で処理し、次に混合物を縄拝しそして加熱して溶液
となす。
６，７ージクロロー５−インダニルオキシ）アセテート
の非経口溶液（１ーオキソー２ーメチルー２ーフエニル
−６，７−ジクロｏ−５ーインダニルオキシ）酢酸（１
夕）を水（１０ｗ‘）中で重炭酸ナトリウム（０．２５
夕）で処理し、次に混合物を縄拝しそして加熱して溶液
となす。
この溶液を水でうすめて５０机となし、次に１２０ｑｏ
で１時間オートクレーで処理することによって滅菌する
。１−カプセル当り活性成分１０のｃ及びレゼルピン０
．１２５の９を含有する乾式充填カプセル１カプセル当
り（１ーオキソ−２ーメチル−２ーフエニルー６，７−
ジクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸
１０のｐレゼルピン
０．１２５爪９ラクトーズ
１８８．８７５の９ステアリン酸マグ
ネシウム Ｉｍｐカプセル（サイズＭ．１）
２００のｐ（１ーオキソー２ーメチル−２ー
フエニルー６，７−ジクロロ−５ーィンダニルオキシ）
酢酸及びレゼルピンを合し、そしてＮｏ．６功労末とな
し、次にラクトーズ及びステアリン酸マグネシウムをＮ
ｏ．６０ふるい布を通して上記粉末とまぜ、合した成分
をＩＱ分混合し、次に舷．１乾式ゼラチンカプセルに充
填する。
で１時間オートクレーで処理することによって滅菌する
。１−カプセル当り活性成分１０のｃ及びレゼルピン０
．１２５の９を含有する乾式充填カプセル１カプセル当
り（１ーオキソ−２ーメチル−２ーフエニルー６，７−
ジクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸
１０のｐレゼルピン
０．１２５爪９ラクトーズ
１８８．８７５の９ステアリン酸マグ
ネシウム Ｉｍｐカプセル（サイズＭ．１）
２００のｐ（１ーオキソー２ーメチル−２ー
フエニルー６，７−ジクロロ−５ーィンダニルオキシ）
酢酸及びレゼルピンを合し、そしてＮｏ．６功労末とな
し、次にラクトーズ及びステアリン酸マグネシウムをＮ
ｏ．６０ふるい布を通して上記粉末とまぜ、合した成分
をＩＱ分混合し、次に舷．１乾式ゼラチンカプセルに充
填する。
上記例のインダニルオキシ酢酸成分を本発明の化合物の
何れかで置換することによって同機な乾式充填カプセル
を製造することができる。
何れかで置換することによって同機な乾式充填カプセル
を製造することができる。
活性成分１０のｐ及びレボー３−（３，４一ジヒドロキ
シフエニル）−２ーメチルアラニン２５０の９を含有す
る乾式充填カプセル１カプセル当り （１ーオキソ−２ーメチル−２ーフエニル−６，７ージ
クロロー５−インダニルオキシ）酢酸
１０の９レボー３−（３，４ージヒ
ドロキシフエニル）一２−メチルアラニン ２
６５の９ラクト−ズ １
２４の９ステアリン酸マグネシウム １他力プセ
ル（サイズＮｏ．０） ４００ｍ９１１ーオ
キソ−２ーメチルー２ーフエニル６，７−ジクロロ−５
−ィンダニルオキシ）酢酸及びレボー３一（３，４一ジ
ヒドロキシフエニル）一２ーアラニンを合しそしてＮｏ
．６の労末となし、次にラクト−ズ及びステアリン酸マ
グネシウムをＮｏ．６０ふるい布を通して上記粉末とま
ぜ、合した成分をＩＱ分混合し次にＮｏ．０乾式ゼラチ
ンカプセルに充填する。
シフエニル）−２ーメチルアラニン２５０の９を含有す
る乾式充填カプセル１カプセル当り （１ーオキソ−２ーメチル−２ーフエニル−６，７ージ
クロロー５−インダニルオキシ）酢酸
１０の９レボー３−（３，４ージヒ
ドロキシフエニル）一２−メチルアラニン ２
６５の９ラクト−ズ １
２４の９ステアリン酸マグネシウム １他力プセ
ル（サイズＮｏ．０） ４００ｍ９１１ーオ
キソ−２ーメチルー２ーフエニル６，７−ジクロロ−５
−ィンダニルオキシ）酢酸及びレボー３一（３，４一ジ
ヒドロキシフエニル）一２ーアラニンを合しそしてＮｏ
．６の労末となし、次にラクト−ズ及びステアリン酸マ
グネシウムをＮｏ．６０ふるい布を通して上記粉末とま
ぜ、合した成分をＩＱ分混合し次にＮｏ．０乾式ゼラチ
ンカプセルに充填する。
前述した説明から明らかであるように、１−オキソー２
，２ージ置換‐５ーィンダニルオキシアルカン酸生成物
（１）はこれまでに製造されていない価値ある級の化合
物を構成する。
，２ージ置換‐５ーィンダニルオキシアルカン酸生成物
（１）はこれまでに製造されていない価値ある級の化合
物を構成する。
当該技術に精通せ者に判るように、前記例に示した方法
は説明のためのものであってそして本発明の精神から離
説することないこ広範囲な変化及び変形をなし得るもの
である。１カプセル当り活性成分５０雌を含有する乾式
充填カプセル１カプセル当り （１ーオキソー２ーメチルー２−（２ーチエニル）一６
，７ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸
５０の９ラクトーズ
１４９爪９ステアリン酸マグネシウム
１の９カプセル（サイズＭ．１） ２０
０秘（１ーオキソー２ーメチルー２一（２ーチエニル）
‐６，７ージクロロ−５ーインダニルオキシ）酢酸をＮ
ｏ．６の粉末となし、次にラクトーズ及びステアリン酸
マグネシウムを恥．６０ふるい布を通して上記粉末とま
ぜ、合した成分を１０分混合し、次にＮｏ．１の乾式ゼ
ラチンカプセルに充填する。
は説明のためのものであってそして本発明の精神から離
説することないこ広範囲な変化及び変形をなし得るもの
である。１カプセル当り活性成分５０雌を含有する乾式
充填カプセル１カプセル当り （１ーオキソー２ーメチルー２−（２ーチエニル）一６
，７ージクロロー５ーインダニルオキシ）酢酸
５０の９ラクトーズ
１４９爪９ステアリン酸マグネシウム
１の９カプセル（サイズＭ．１） ２０
０秘（１ーオキソー２ーメチルー２一（２ーチエニル）
‐６，７ージクロロ−５ーインダニルオキシ）酢酸をＮ
ｏ．６の粉末となし、次にラクトーズ及びステアリン酸
マグネシウムを恥．６０ふるい布を通して上記粉末とま
ぜ、合した成分を１０分混合し、次にＮｏ．１の乾式ゼ
ラチンカプセルに充填する。
上記例の活性成分をモル相当量の本発明新規な他の化合
物で置換することによって同様な乾式充填カプセルを製
造することができる。次に本発明の方法を実施例により
説明する。
物で置換することによって同様な乾式充填カプセルを製
造することができる。次に本発明の方法を実施例により
説明する。
実施例 １（１ーオキソー２ーフエニルー２ーメチルー
６，７ージクロロー５ーィンダニルオキシ酢酸の調製ス
テップＡ：２ーフエニル−２ーメチルー５ーメトキシー
６，７ージクロロー１ーインダノンの調製２，３ージク
ロロー４ーメトキシーＱーフヱニルブロピオフエノン１
モルおよびホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒドと
して購入）１．３モルおよびトリフルオロ酢酸１そを加
熱還流させ反応混合物の一部をｎｍｒで分析し、メチン
プロトンおよび半分の芳香族プロトンの消失を追跡する
。
６，７ージクロロー５ーィンダニルオキシ酢酸の調製ス
テップＡ：２ーフエニル−２ーメチルー５ーメトキシー
６，７ージクロロー１ーインダノンの調製２，３ージク
ロロー４ーメトキシーＱーフヱニルブロピオフエノン１
モルおよびホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒドと
して購入）１．３モルおよびトリフルオロ酢酸１そを加
熱還流させ反応混合物の一部をｎｍｒで分析し、メチン
プロトンおよび半分の芳香族プロトンの消失を追跡する
。
過剰のトリフルオロ酢酸を２５ｏ０で真空除去し、生じ
た粗生成物をエーテルに溶かし、飽和重曹水で中性にな
るまで洗って残ったトリフルオロ酢酸を除く。次にエー
テル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し炉過し、真空
蒸発させて２ーフェニルー２ーメチルー５ーメトキシー
６，７ージクロロ−１ーィンダノン（融点１６１〜１６
ｙｏ）を得る。ステップＢ：１ーオキソー２ーフエニル
ー２ーメチルー６，７ージクロロー５ーインダニルオキ
シ酢酸の調製２ーフエニルー２ーメチル−５ーメトキシ
ー６，７ージクロロー１−インダノン２５０夕をピリジ
ン塩酸塩１００タ中で８５００で７時間加熱し５ーヒド
ロキシ化合物を得、その後ジメチルホルムアミド２００
机‘、炭酸ナトリウム１００夕およびクロロ酢酸０．１
０５モルを加える。
た粗生成物をエーテルに溶かし、飽和重曹水で中性にな
るまで洗って残ったトリフルオロ酢酸を除く。次にエー
テル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し炉過し、真空
蒸発させて２ーフェニルー２ーメチルー５ーメトキシー
６，７ージクロロ−１ーィンダノン（融点１６１〜１６
ｙｏ）を得る。ステップＢ：１ーオキソー２ーフエニル
ー２ーメチルー６，７ージクロロー５ーインダニルオキ
シ酢酸の調製２ーフエニルー２ーメチル−５ーメトキシ
ー６，７ージクロロー１−インダノン２５０夕をピリジ
ン塩酸塩１００タ中で８５００で７時間加熱し５ーヒド
ロキシ化合物を得、その後ジメチルホルムアミド２００
机‘、炭酸ナトリウム１００夕およびクロロ酢酸０．１
０５モルを加える。
生じた生成物を塩化メチレンで抽出し、単離し、氷酢酸
から再結して（１ーオキソー２ーフエニルー２−メチル
一６，７ージクロロー５ーィンダニルオキシ）酢酸（（
融点１６８〜１６９ｑｏ）を得る。実施例 ２ （１ーオキソー２ーフエニル−２ーメチルー６，７ージ
クロロー５−ィンダニル）酢酸の調製ステップＡ：２ー
フエニル−２ーメチルー６，７ージクロロー５ーメトキ
シインダノンの調製２，３ージクロロー４ーメトキシー
Ｑーフエニル−Ｑーヒドロキシメチルプロピオフエノン
１モルの９６％硫酸１と中に温度を２０ｑｏに保ちつつ
鰯拝しながら分割添加する。
から再結して（１ーオキソー２ーフエニルー２−メチル
一６，７ージクロロー５ーィンダニルオキシ）酢酸（（
融点１６８〜１６９ｑｏ）を得る。実施例 ２ （１ーオキソー２ーフエニル−２ーメチルー６，７ージ
クロロー５−ィンダニル）酢酸の調製ステップＡ：２ー
フエニル−２ーメチルー６，７ージクロロー５ーメトキ
シインダノンの調製２，３ージクロロー４ーメトキシー
Ｑーフエニル−Ｑーヒドロキシメチルプロピオフエノン
１モルの９６％硫酸１と中に温度を２０ｑｏに保ちつつ
鰯拝しながら分割添加する。
その後温度を２５ｑｏに調整し、混合物を１時間半縄拝
する。生じた赤色溶液を蝿拝しつつ水６そ中に滴加する
とガム状の固体が分離する。１鞘時間放置した後固形物
を破砕しグラスフィルター上に集める。
する。生じた赤色溶液を蝿拝しつつ水６そ中に滴加する
とガム状の固体が分離する。１鞘時間放置した後固形物
を破砕しグラスフィルター上に集める。
エタノール１夕から結晶化させて２ーフェニルー２ーメ
チルー６，７ージクロｏ−５ーメトキシンダノン（融点
１６１〜１６３ｑｏ）を得る。ステップＢ：１ーオキソ
ー２ーフエニルー２ーメチルー６，７ージクロロー６ー
インダニルオキシ酢酸の調製２ーフエニルー２ーメチル
ー５ーメトキシー６，７ージクロロー１ーインダ／ン２
５．０夕をピリジン塩酸塩１００タ中で８５ｑｏに７時
間加熱し５ーヒドロキシ化合物を得、その後ジメチルホ
ルムアミド２００泌、炭酸ナトリウム１００多およびク
ロロ酢酸０．１０５モルを加える。
チルー６，７ージクロｏ−５ーメトキシンダノン（融点
１６１〜１６３ｑｏ）を得る。ステップＢ：１ーオキソ
ー２ーフエニルー２ーメチルー６，７ージクロロー６ー
インダニルオキシ酢酸の調製２ーフエニルー２ーメチル
ー５ーメトキシー６，７ージクロロー１ーインダ／ン２
５．０夕をピリジン塩酸塩１００タ中で８５ｑｏに７時
間加熱し５ーヒドロキシ化合物を得、その後ジメチルホ
ルムアミド２００泌、炭酸ナトリウム１００多およびク
ロロ酢酸０．１０５モルを加える。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をホルムアルデヒドと強酸存在下に反応せしめ
て閉環した後、加水分解して、ハロ酢酸と反応させるこ
とを特徴とする次式：▲数式、化学式、表等があります
▼ の化合物の製法 〔式中、Ｒ＾２はフエニル：ＲはＣＨ＿２ＣＯＯＨを示
す。 〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/492,652 US3981888A (en) | 1974-07-30 | 1974-07-30 | Process for preparing (1-oxo-2-phenyl, halophenyl or thienyl-2-methyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acetic acid |
| US492652 | 1974-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS51125057A JPS51125057A (en) | 1976-11-01 |
| JPS6026774B2 true JPS6026774B2 (ja) | 1985-06-25 |
Family
ID=23957085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49116988A Expired JPS6026774B2 (ja) | 1974-07-30 | 1974-10-11 | （１−オキソ−２−フェニル−２−メチル−６，７−ジクロロ−５−インダニルオキシ）酢酸の製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3981888A (ja) |
| JP (1) | JPS6026774B2 (ja) |
| AT (1) | AT335443B (ja) |
| CA (1) | CA1039295A (ja) |
| CH (1) | CH608779A5 (ja) |
| CS (1) | CS182271B2 (ja) |
| ES (1) | ES430902A1 (ja) |
| HU (1) | HU170036B (ja) |
| NL (1) | NL7412831A (ja) |
| YU (1) | YU39726B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578509A (en) * | 1983-04-01 | 1986-03-25 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3784606A (en) * | 1968-08-29 | 1974-01-08 | Pfizer | Novel 2-aryl-1,3-indandiones and 2-aryl-2,3-dihydrobenz(f)indene-1,3-diones |
| US3704314A (en) * | 1968-11-25 | 1972-11-28 | Merck & Co Inc | (1-oxo-2-alkylideneindanyloxy) and (1-oxo - 2 - alkylideneindanylthio) alkanoic acids |
-
1974
- 1974-07-30 US US05/492,652 patent/US3981888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-27 NL NL7412831A patent/NL7412831A/xx unknown
- 1974-10-03 CA CA210,648A patent/CA1039295A/en not_active Expired
- 1974-10-08 AT AT807974A patent/AT335443B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-10-09 HU HUME1784A patent/HU170036B/hu unknown
- 1974-10-10 CS CS7400006932A patent/CS182271B2/cs unknown
- 1974-10-10 ES ES430902A patent/ES430902A1/es not_active Expired
- 1974-10-10 YU YU2726/74A patent/YU39726B/xx unknown
- 1974-10-10 CH CH7413664A patent/CH608779A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-11 JP JP49116988A patent/JPS6026774B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU272674A (en) | 1982-06-30 |
| CS182271B2 (en) | 1978-04-28 |
| AT335443B (de) | 1977-03-10 |
| ES430902A1 (es) | 1977-02-01 |
| US3981888A (en) | 1976-09-21 |
| ATA807974A (de) | 1976-07-15 |
| CA1039295A (en) | 1978-09-26 |
| NL7412831A (nl) | 1976-02-03 |
| CH608779A5 (ja) | 1979-01-31 |
| JPS51125057A (en) | 1976-11-01 |
| HU170036B (ja) | 1977-03-28 |
| YU39726B (en) | 1985-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2160946C3 (de) | aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| US4767758A (en) | Pharmaceutical compositions containing thiophene compounds, and new thiophene compounds | |
| DE1937477B2 (de) | 1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US2835702A (en) | Benzene 1, 3 disulfonamides possessing diuretic properties | |
| HU180430B (en) | Process for preparing substituted 2-phenyl-imino-imidazolidines and acid addition salts thereof infulencing the cardiovascular system | |
| US3923994A (en) | Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity | |
| JPS6054316A (ja) | 虚血性心臓疾患治療剤 | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| CA1039745A (en) | Glutamyl amide derivatives of dopamine | |
| US4148898A (en) | N-oxy-ajmaline and the use thereof in treating cardiovascular disorders | |
| US3781434A (en) | Methods of producing antiarthritic activity using 3-substituted phenyl-2-thio-1,3-thiazane-2,4-dione | |
| US3549646A (en) | Alpha-phenyl-alpha-(4-piperidyl)toluic acids and lactones | |
| US3947590A (en) | Compositions and methods of increasing renal blood flow with gamma-glutamyl amide of dopamine | |
| US4415577A (en) | Bis-sparteine derivatives and method of using same in therapy | |
| US2746972A (en) | Thiophene-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone and certain substitution derivatives | |
| US3448141A (en) | Unsymmetrical derivatives of djenkolic acid | |
| US5011974A (en) | Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4022910A (en) | L-3-hydroxymethyltyrosine and salts thereof for lowering blood pressure | |
| EP0045473A1 (en) | A pharmaceutical composition containing a benzofuran-carboxamide derivative as the active ingredient | |
| JPH039112B2 (ja) | ||
| US4346100A (en) | Phenoxy acetic acid derivative, its preparation and therapeutic use | |
| US3644632A (en) | Halothiete-1 1-dioxide as antiinflammatory agents |