JPS6029398B2 - イソオキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

イソオキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体

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JPS6029398B2
JPS6029398B2 JP51038419A JP3841976A JPS6029398B2 JP S6029398 B2 JPS6029398 B2 JP S6029398B2 JP 51038419 A JP51038419 A JP 51038419A JP 3841976 A JP3841976 A JP 3841976A JP S6029398 B2 JPS6029398 B2 JP S6029398B2
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methyl
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純康 古川
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な一般式 〔式中、ＲＩは水素原子、低級アルキル基を、Ｒ２は水
素原子、低級アルキル基またはフェニル基を、Ｒ３は低
級アルキル基またはフェニル基を示す〕で表わされるィ
ソオキサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン誘導体に関する
。
本発明のィソオキサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン誘導
体（１）はたとえば、一般式〔式中、ＲＩおよびＲ２は
前記と同意義〕で表わされる化合物を一般式（Ｒ３ＣＯ
）２０ （ｍ）〔式中、Ｒ３は前記と
同意義〕または一般式Ｒ３Ｃ（ＣＲ４）３
（Ｗ）〔式中、Ｒ３は前記と同意義、Ｒ４は低級ア
ルキル基を示す〕で表わされる化合物と反応させること
により製造することができる。
上記各一般式に関し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される
低級アルキル基として好ましくは炭素数６以下の直鎖状
もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎーブチル、ｉープチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉー
ベンチル、ｎ−へキシル、ｉーヘキシル基など）があげ
られ、とりわけ炭素数３以下の低級アルキル基（例、メ
チル、エチル、ｎープロピル、ｉ−プロピル、基）が好
ましい。
上記一般式（Ｗ）においてＲ４で示される低級アルキル
基として好ましくは上記したＲ１、Ｒ２およびＲ３と同
様の炭素数６以下の低級アルキル基があげられ、とりわ
けメチル基、エチル基が好ましい。
本発明の方法に用いる原料化合物（０）は、たとえば下
記の方法により合成することができる。
ｉ）〔アンナーレン・デル・ヘミ−、６１５巻、５２頁
（１９５￥王）〕ｉｉ） 〔上記式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同意義〕。
なお上記化合物（０）は変異性体の形で用いてもよい。
本発明の方法において原料化合物（ロ）に一般式（ｍ）
の化合物を反応させる場合、化合物（ロ）１当量に対し
（ｍ）を約２〜１０当量程度使用するのが好ましく、通
常、反応に支障のない溶媒（例、ジオキサン、トルヱン
、キシレンなど）を用いて、反応温度約１００〜１５０
ｏｏ程度で約０．５〜１時間程度反応させることが好ま
しい。
なお化合物（ｍ）を溶媒として用いることもできる。化
合物（０）に化合物（Ｗ）を反応させる場合、化合物（
ロ）１当量に対し化合物（Ｗ）を約２〜１０当量程度使
用するのが好ましく、通常、反応に支障のない溶媒（例
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホル
ムアミド、ピリジン、ピコリンなど）を用いて、反応温
度約１００〜１５０ｑｏ程度で約０．５〜１時間程度反
応させるのが好ましい。かくして生成する目的化合物（
１）は、通常の分離精製手段、たとえば反応溶媒を留去
後適宜の溶媒から再結晶することによって容易に単欧す
ることができる。
なお場合によっては目的化合物（１）を塩、たとえば有
機アミン塩（例、コリン塩、エチレンジアミン塩）など
の形として単離してもよい。本発明の方法によって得ら
れる目的化合物（１）のＲＩまたは（および）Ｒ２が水
素原子である場合、この水素をアルキル化することによ
り容易に他の目的化合物（１）に変換することもできる
。
アルキル化剤としては、たとえばハロゲン化アルキル（
例、ョウ化メチル、ョウ化エチル、ョウ化プロピル、臭
化ィソプロピル、ョウ化ブチルなど）、硫酸アルキル（
例、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸など）などがあげられ
る。アルキル化剤は化合物（１）１当量に対して約１〜
１０当量程度使用し、必要に応じて脱酸剤（例、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、通常ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行
なわれる。反応温度はアルキル化剤の種類によっても異
なるが、通常室温付近が適当であり、反応時間は約１〜
１畑時間程度である。本発明の方法によって得られるィ
ソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジン譲導体（１）は
種々の０甫乳動物において消炎、鎮痛作用を示し、たと
えば頭痛、歯痛、抜歯痛、頚腕症候群、神経痛、関節炎
などの疾病に対する消炎、鎮痛剤として有用である。代
表的なイソオキサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン譲導体
（１）の消炎、鎮痛作用を下記第１表および第２表に示
す。
第１表：鎮痛作用 〔マウス，フエユレキノン， ラインンク法〕 粉：Ｐ＜０，０１ 粉桜三Ｐ＜０．００１第２表：消炎
作用 〔ラット．ョラゲニン浮腫法〕 ｘ：Ｐ＜０．０５ 代表的なィソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジン誘導
体（１）の急性毒性は下記第３表に示すとおりである。
第３表：急性毒性〔マゥス．投与後７日間． ８日後における死亡率〕 本発明におけるィソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジ
ン譲導体（１）を消炎、鎮痛剤として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、粉末、額粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤、座剤などの剤型で経口的または非経口的に安全に投
与することができる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によっ
ても異なるが、たとえば成人の頭痛、歯痛、頚腕症候群
に対して消炎、鎮痛剤として投与する場合、経口投与で
は１回当り約３０〜２００雌程度、１日量として約１０
０〜６００の９程度がそれぞれ好ましい投与量である。
化合物（１）はまた、種々の賄乳動物に対して鎮静作用
、抗うつ作用、胃液分泌抑制作用を示し、たとえば不安
神経症、ヒステリー、うつ病、胃、十二指腸債湯などの
疾病に対する鎮静剤、抗うつ剤、胃液分泌抑制剤として
有用である。
本発明のィソオキサゾロ〔３・４−ｂ〕ピリミジン誘導
体（１）を鎮静剤、抗うつ剤、胃液分泌抑制剤として用
いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容される
迫体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、額粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、座剤などの剤型で経口的または非経
口的に安全に投与することができる。投与量は対象疾患
、症状、投与対象、投与方法等によっても異なるが、た
とえば成人の不安神経症、胃債湯に対して鎮静剤、胃液
分泌抑制剤として投与する場合、経口投与では１回当り
約２０〜１００Ｍ程度、１日量として約６０〜３００の
ｏ程度がそれぞれ好ましい投与量である。参考例 １１
−メチル−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシアミノ
ウラシル‘ａ）ィソシアン酸メチル５７夕をエチルエー
テル５００の‘に溶かし、シクロヘキシルアミン９９夕
を滴下すると直ちに結晶が析出する。
結晶をエーテルで洗うとＮ−メチル−Ｎ′−シクロヘキ
シル尿素１０５夕が得られる。融点１６０−１６１℃元
素分析値（Ｃ８日，６０Ｎ２として）計算値 Ｃ６１．
５０ＨＩＯ．３２Ｎ１７．９３実験値 Ｃ６１．６７Ｈ
ＩＯ．７３Ｎ１７．５４｛ｂ’Ｎーメチル−Ｎ′ーシク
ロヘキシル尿素５夕、マロン酸５夕を酢酸１５凧【に加
熱溶解し、７０℃で無水酢酸１５泌を３０分間に滴下す
る。
さらに８０一９０ｑｏで２時間加熱後、水５の‘を加え
７０ｑｏで３０分間加温し、濃縮乾固すると淡黄色油状
物質が得られる。これをメタノールに溶かし、永室中に
放置すると針状結晶が析出する。結晶を炉取し、エタノ
ールで洗うと無色針状の１−メチル−３ーシクロヘキシ
ルバルビツール酸６．９夕が得られる。融点８１−８〆
○元素分析値（Ｃ，．日，６０３Ｎ２として）計算値
Ｃ斑．９１日７．１９Ｎ１２．４９実験値 Ｃ５８．７
７日７．３４Ｎ１２．０８‘ｃ｝ １ーメチル−３ーシ
クロヘキシルバルビツール酸３５夕を水１５叫と混和し
、オキシ塩化リン１５０の‘を加えて反応させる。
さらに１時間煮沸後、反応液を永水中に加えると黄色結
晶３５夕（乾燥時）が得られる。本品を少量のクロロホ
ルムに溶かし、シリカゲル・カラム（４００夕）を用い
てクロマトグラフィーを行ない、第１分画を採取し、膿
縞乾園すると無色結晶状の１ーメチル−３ーシクロヘキ
シル−６ークロルラウシル１４夕が得られる。融点１３
２一１３３午○元素分析値（Ｃ，．日，５０２Ｎ２ＣＩ
として）計算値 ＣＩ１４．６４実験値 ＣＩ１５．０
１ 【ｄ）１−メチル一３ーシクロルヘキシルー６ークロル
ラウシル７夕、酢酸ナトリウム（３水塩）１８夕、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩７夕、メチルセロソルブ１００叫
から成る混合物を１時間煮沸後、冷時不溶物を炉去し、
炉液を濃縮して水−エタノールから再結晶すると１ーメ
チルー３ーシクロヘキシルー６ーヒドロキシアミノウラ
シル４夕が得られる。
融点１５３−１５５ｑｏ元素分析値（Ｃ，．日，７０３
Ｎ３して）計算値 Ｃ５５．２１日７．１６Ｎ１７．５
６実験値 Ｃ５５．４３日７．５３Ｎ１７．２４参考例
２１ーメチルー６ーヒドロキシアミノウラシル１ーメ
チルー６−アミノウラシル２夕、ヒドロキシルアミン塩
酸塩２夕およびメチルセロソルブ３０の‘を２時間煮沸
後、不溶物を炉去し、炉液を濃縮乾固して得られる結晶
性残留物に水を加えて粉砕し、結晶を炉取する。
これをエタノールで再結晶すると題記化合物の淡黄色結
晶１．５夕が得られる。融点２４７−２５０℃（分解）
元素分析値（Ｃ５日７０３Ｎ３として）
＊計算値 Ｃ３８．２２日４．４９Ｎ２６．７４実験値
Ｃ３８．５７日４．２１Ｎ２６．３８参考例 ３〜９
参考例２の方法に準じて下記の反応により第４表に示す
化合物が得られる。
〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同意義〕第４表 実施例 １ ３・５・７ートリメチル−９日・７日ーイソオキサゾロ
〔３・４一ｄ〕ピリミジン−４・６ージオン１・３ージ
メチル−６ーヒドロキシアミノウラシル１夕を無水酢酸
１０Ｍと１４０ＣＯで１時間煮沸し、熱時不溶物を一旦
炉去し、炉液を濃縮乾固すると無色針状の題起化合物０
．７夕が得られる。
エタノールで再結晶すると融点２００‐２０が０。元素
分析値（Ｃ８比０３Ｎ３として）計算値 Ｃ４９．２３
日４．６５Ｎ２１．５３実験値 Ｃ４８．７７日４．４
２Ｎ２２．雌紫外部吸収スペクトル（水溶液）：＾ｍａ
ｘ２３９ｍ仏実施例 ２ ３ーフエニルー５・７ージメチルー９日・７Ｈ−イソオ
キサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー４・６−ジオン１
・３ージメチルー６ーヒドロキシアミノウラシル０．５
夕をジオキサン１０叫に溶かし、安息香酸無水物４夕を
加えて１２００○で４時間煮沸したのち、ジオキサンを
蟹去し、残留物にエーテル２０の【を加えて不溶物を炎
取する。
エーテルで洗うと題記化合物０．３５夕が得られる。エ
タノールで再結晶すると融点１９５一１９が○。元素分
析値（Ｃ，３日，．０３Ｎ３として）計算値 Ｃ６０．
６９日４．３１Ｎ１６．３４実験値 Ｃ６０．３３日４
．１６Ｎ１６．４６１紫外部吸収スペクトル（メタノー
ル中）：入ｍａ×２８２ｍム実施例 ３ ３ーイソプロピルー５・７−ジメチルーＳＨ・７日ーイ
ソオキサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン−４・６ージオ
ン１・３ージメチルー６−ヒドロキシアミノウラシル５
夕、キシレン３０泌、無水ィソ酪酸１０の【を実施例１
と同様に反応させると題記化合物３．２夕が無色針状晶
として得られる。
融点１０が０。元素分析値（Ｃ，虹，３０３Ｎ３として
）計算値 Ｃ５３．８０日５．８７Ｎ１８．８３実験値
Ｃ５３．２１日５．６６Ｎ１８．９３実施例 ４〜７
実施例１または３の方法に準じて、下記の反応により第
５表に示す化合物が得られる。
第５表 参考例 １０ ５・７−ジメチル−９日・７日ーイソオキサゾロ〔３・
４−ｄ〕ピリミジンー４・６ージオン１・３−ジメチル
−６−ヒドロキシアミノウラシル２夕、ジメチルホルム
アミド２０の‘およびオルトギ酸エチル２物上を１６０
ｑ○で１時間煮沸したのち、溶媒を溜去し、残留物にエ
タノールを加えて結晶を炉取する。
これを熱湯で再結晶すると無色柱状の題記化合物１．０
夕が得られる。融点１７０−１７１００。元素分析値（
Ｃ７日７０３Ｎ３として） 計算値 Ｃ４６．４１日３．９０Ｎ２３．２０実験値
Ｃ４６．４８日３．７９Ｎ２３．３０紫外部吸収スペク
トル：入帯袋日２３４、２６０（肩）の仏実施例 ８ ３・５・７ートリメチルー９日・７日ーイソオキサゾロ
〔３・４一ｄ〕ピリミジンー４・６ージオン１・３−ジ
メチル−６ーヒドロキシアミノウラシル５夕、ジメチル
アセトアミド１００奴およびオルト酢酸エチル２０Ｍを
参考例１０と同様に反応させると題記化合物２夕が得ら
れる。
本品は実施例１の方法で得られた化合物と混融しても融
点降下を示さなかった。実施例９および参考例１１一１
２ 参考例１０の方法に準じて、下記の反応により第６表に
示す化合物が得られる。
第６表 参考例 １３ ５−メチル−７−シクロヘキシルー９日・７Ｈ−イソオ
キサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンー４・６−ジオン参
考例１１によって得られる７−シクロヘキシルーＯＨ・
７日ーイソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジン−４・
６ージオン１夕をジメチルホルムアミド５０の上に溶か
し、炭酸カリウム８００の９およびョゥ化メチル１の‘
を加え室温で２畑時間燈梓後、不落物を除き、炉液を濃
縮乾団する。
残留物をクロロホルムに溶かし、不溶物を炉去後、クロ
ロホルムを溜去し、残留物を水−エタノールで再結晶す
ると、淡黄色板状の題記化合物０．８夕が得られる。融
点１９４−１９７００元素分析値（Ｃ，２日，５０３Ｎ
３として）計算値 Ｃ５７．８２日６．０７Ｎ１６．８
６実験値 Ｃ５７．６１日５．８７Ｎ１６．７１参考例
１４７ーメチル−５−エチル−９日・７Ｈ−イソオキ
サゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー４・６ージオン実施
例１６によって得られる７−メチル−粥・７Ｈ−イソオ
キサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジン−４・６ージオン２
夕をジメチルホルムアミド５０叫に溶かし、炭酸カリウ
ム１．６夕およびョウ化エチル２の‘を加え、参考例１
３と同様に反応処理すると題記化合物の無色結晶０．９
夕が得られる。
融点８７−８８００。元素分析値（Ｃ８鴇０３Ｎ３とし
て） 計算値 Ｃ４９．２３日４．６５Ｎ２１．５３実験値
Ｃ４９．２５日４．６２Ｎ２１．３６実施例 １１３・
５ージメチル−９日・７日ーイソオキサゾロ〔３・４−
ｄ〕ピリミジンー４・６ージオン３−メチル−６ーヒド
ロキシルアミノラウシル０．５夕、ピリジン５の‘、無
水酢酸５泌を実施例１と同様に反応させると題記化合物
０．３５夕が無色針状晶として得られる。
融点２６０００元素分析値（Ｃ７日７０３Ｎ３として） 計算値 Ｃ４６．４１日３．９０Ｎ２３．２０実験値
Ｃ４６．５６日３．８２Ｎ２２．８６実施例 １２３・
７ージメチル−９日・７日ーイソオキサゾロ〔３・４一
ｄ〕ピリミジンー４・６ージオン１ーメチルー６ーヒド
ロキシルアミノラウシル０．５夕、無水酢酸ナトリウム
０．５夕、無水酢酸１０の【を実施例１と同様に反応さ
せると題記化合物０．３夕が無色結晶として得られる。
融点２５９ｑｏ元素分析値（Ｃ７日７０３Ｎ３として）
計算値 Ｃ４６．４１日３．９０Ｎ２３．２０実験値
Ｃ４６．７２日３．７４Ｎ２２．９５実施例 １３３−
ブチルー７ーエチルー９日・７日ーイソオキサゾロ〔３
・４−ｄ〕ピリミジンー４・６−ジオン１ーエチルー６
ーヒドロキシルアミノウラシル３夕、炭酸カリウム３夕
、無水青草酸１５の‘を実施例１と同様に反応させると
題記化合物２．１夕が無色結晶として得られる。
融点１２９−１３０ｑｏ元素分析値（Ｃ，．日，５０３
Ｎ３として）計算値 Ｃ５５．総Ｈ６．３７Ｎ１７．７
１実験値 Ｃ５５．７３日６．４２Ｎ１７．４３実施例
１４５ーエチル−３・７ージメチルー９日・７Ｈ−イ
ソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジン−４・６ージオ
ン実施例１２で得られた３・７‐ジメチル‐母・７日ー
イソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー４・６−ジ
オンを参考例１４と同様に処理すると題記化合物の無色
結晶が得られる。
融点１０３−１０４０○元素分析値（Ｃ９日，．０３Ｎ
３として）計算値 Ｃ５１．６７日５．３０Ｎ２０．０
９実験値 Ｃ５１．５０日５．０８Ｎ２０．００実施例
１５７ーエチルー３・５ージメチルー９日・７日ーイ
ソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー４・６−ジオ
ン実施例６で得られた７−エチル−３ーメチルーＱＨ．
７Ｈ−イソオキサゾロ〔３・４一ｄ〕ピリミジンー４・
６ージオンを参考例１３と同様に処理すると題記化合物
の無色結晶が得られる。
融点８８〜８９）○元素分析値（Ｃ９日，．ＱＮ３とし
て） 計算値 Ｃ５１．６７日５．３０Ｎ２０．０９実験値
Ｃ５１．２４日５．０６Ｎ２０．３５製剤例消炎、鎮痛
剤として用いられる下記組成の錠剤の製造〔組成〕 ｛１） ３・５・７−トリメチルー９日・７Ｈ−イソオ
キサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジンー４・６ージオン
３０の９■ ラク
トース ３５ｍ９（３｝
コーンスターチ ３４．５
の９【４｝ マグネシウムステアレート
０．５の９１００雌〔調整〕 ２２．５のｏのコース夕−チと‘１）および■を混合後
、７雌のコーンスターチより調整されるペーストを用い
て額粒化する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基を、Ｒ＾２
    は水素原子、低級アルキル基またはフエニル基を、Ｒ＾
    ３は低級アルキル基またはフエニル基を示す〕で表わさ
    れるイソオキサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン誘導体。 ２ Ｒ＾３が低級アルキル基である特許請求の範囲第１
    項記載のイソオキサゾロ〔３・４−ｄ〕ピリミジン誘導
    体。
JP51038419A 1975-03-17 1976-04-05 イソオキサゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 Expired JPS6029398B2 (ja)

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