JPS6033114B2 - １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規で有用な１・２一ベンズイソキサゾール譲
導体に関する。

更に詳しくは、一般式（１）〔式中、Ｘは水素原子また
はハロゲン原子を意味し、Ｒ，およびＲ２は同一または
異なって水素原子、炭素原子数１〜３個の直鎖状もしく
は分枝鎖状の低級アルキル基またはヒドロキシ基を（但
し、Ｒ，およびＲ２が共にヒドロキシ基を意味する場合
を除く）意味するか、あるいはは４ ーメチル−１ーピベラジニル基を意味し、ｎは１〜３の
整数を意味する。

〕で表わされる３ースルフアモィルアルキルー１・２−
ペンズイソキサゾール誘導体およびＲ，および／または
Ｒ２が水素原子であるときそのアルカリ金属塩、ならび
にそれらの製造方法に関する。

上記式中Ｘで示されるハロゲン原子の具体例としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。本発明者
らは数年来、種々の１・２一ベンズィソキサゾール誘導
体を研究してきたが、３位にスルフアモィルアルキル基
を導入すると優れた抗けいれん作用が発現することを見
出し、更に研究を重ねた結果、本発明を完成した。

本発明化合物のうちで好適なものは、式（１）において
、−Ｘは水素原子または５もし〈は６位のハロゲン原子
であり、Ｒ，およびＲ２が同一または異なって水素原子
、メチル基、ヱチル基、ィソプロピル基またはヒドロキ
シ基（但し、Ｒ，およびＲ２が共にヒドロキシ基である
場合を除く）であるか、あるいは力ミ４ーメチルー１ー
ピべ ラジニル基であり、ｎが１〜３の整数である化合物であ
る。

更に好適なものは、式（１）において、Ｘが水素原子ま
たは５もしくは６位のハロゲン原子であり、Ｒ，および
Ｒ２が共に水素原子で、ｎが１〜３の整数である化合物
、および×が先の場合と同じであり、がメチルアミ／基
、エチルアミ ノ基、ィソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒド
ロキシアミ／基または４−メチル−１ーピベラジニル基
で、ｎが１である化合物である。

最も好適なものは、式（１）において、Ｘが水素原子ま
たは５もしくは６位のハロゲン原子であり、Ｒ，および
Ｒ２が共に水素原子であり、ｎが１である化合物で、例
えば次の化合物が挙げられるが、なかんずく前二者が好
適である。３ースルフアモイルメチルー１・２一ベンズ
イソキサゾール５−フルオロ−３ースルフアモイルメチ
ルー１・２一ベンズイソキサゾール５ークロロ−３ース
ルフアモイルメチルー１・２一ベンズイソキサゾール５
−プロモー３−スルフアモイルメチル−１・２ーベンス
・インキサゾール６ーフルオロー３ースルフアモイルメ
チルー１・２一ベンズイソキサゾール本発明化合物（１
）は、一般式（ロ） （式中、Ｘおよびｎは前掲に同じものを意味し、Ｙはハ
ロゲン原子を意味する。

）で表わされる化合物と一般式（ｍ） （式中、Ｒ，およびＲ２は前掲に同じものを意味する。

）で表わされるアミン類とを反応させることにより得ら
れる。

化合物（０）とアミン類（ｍ）との反応は、無溶媒下あ
るいは不活性溶媒中で行うことができるが、不活性溶媒
中で行うのが好ましい。

不活性溶媒としては、例えば水、エタノール、ィソプロ
パノール等のアルコール類、トルヱン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジェチルェーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のェステ
ル類が挙げられるが、エーテル類、ェステル類が特に好
適である。これらの溶媒は、それぞれ単独で、また２種
以上混合して使用できる。本反応は、脱ハロゲン化水素
剤としての塩基性物質の存在下に行うのが好ましく、塩
基性物質としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリあいるはトリヱチルアミン
等の有機塩基が挙げられる。

また、アミン類（ｍ）を過剰に用いて、それ自体脱ハロ
ゲン化水素剤を兼ねさせることもできる。アミン類（ｍ
）の使用量は、通常化合物（０）に対して等モル量ない
し４倍モル量であるが、大過剰使用することも可能であ
る。

反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃ないし
３５ｑ０である。原料化合物（０）は、例えば下記の方
法で製造することができる。

（ａ） （ｂ〉 くＣ） または （式中、Ｘ、Ｙおよびｎは前掲に同じものを意味し、也
１はハロゲン原子を意味する。

）‘ａ｝法によれば、３ーハロゲノアルキル基（Ｗ）〔
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）２４
、６３２（１９７６）に記載の方法に準じて合成される
〕と亜硫酸ナトリウムとを不活性溶媒（例 水性メタノ
ール、水性エタノール）中、４０〜８０ｑ○で反応させ
て３ーアルキルスルホン酸ナトリウム類（Ｖ）を得、次
いでこれとハロゲン化剤（例 オキシ塩化リン、オキシ
臭化リン）とを反応させることにより化合物（ロ）を得
ることができる。

式（ロ）においてｎが１である化合物はまた｛ｂ）法あ
るいは‘ｃー法によって得られる。

‘ｂ｝法によれば、３一酢酸類（Ｗ） 〔Ｐｈｙｔ比ｈｅｍｊｓツ１０、５３９（１９７１）に
記載の方法に準じて合成される〕とクロルスルホン酸と
を無溶媒下、５０〜７０ｑＣで反応させることにより３
−メタンスルホン酸クロリド類（０）を得ることができ
る。

｛ｃ’法によれば、３一酢酸類（Ｗ）と無水硫酸一ジオ
キサン〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．７５、１６５１（
１９５３）〕またはクロルスルホン酸ージオキサンとを
不活性溶媒（例 塩化エチレン、クロロホルム）中、３
５〜７び○で反応させて３ーメタンスルホン酸類（肌）
を得、次いでこれをナトリウム塩（Ｖ）に変換後ハロゲ
ン化剤を作用させるか、または３ーメタンスルホン酸類
（Ｗ）に直接ハロゲン化剤を作用させることにより３ー
メタンスルホン酸ハラィド類（０）を得ることができる
。

式（１）においてＲ．および／またはＲ２が水素原子で
ある本発明化合物は、常法に従ってアルカリ金属化合物
と反応させることによりアルカリ金属塩に導くことがで
きる。ここに用いられるアルカリ金属化合物としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
またはナトリウムェチラート等のアルカリ金属アルコラ
ートが挙げられる。本発明化合物（１）およびそのアル
カリ金属塩は優れた抗けいれん作用を示し、例えば抗て
んかん薬として有用である。

本発明化合物（１）の、マウスにおける抗最大電撃ショ
ック作用〔抗Ｍ旧Ｓ作用；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａ皿．瓜ｓ比
．３入 ２０１（１９４９）に記載の方法に準じて測定
〕は表１に示すとおりである。表１ また、実施例１および２の化合物の、マウスにおけるＮ
ＴＤ５ｏ〔５０％神経毒性量（肥ｕｒｏｔｏｘｉｃｄｏ
ｓｅ）；回転榛（ｒｏｂｒｏｄ）法により測定〕、ＬＤ
５。

（７日間観察；プロビット法により算出）、治療係数〔
ＮＴＤ軌／ＥＤ５。（抗ＭＥＳ作用）〕および安全係数
〔ＬＤ５ｏ／Ｅは。（抗Ｍ旧Ｓ作用）〕は表２に示すと
おりである。表２ 本発明化合物（１）およびそのアルカリ金属塩を抗てん
かん薬として使用する場合、単独で、あるいは生理的に
許容される製剤用添加剤と混合し、例えば錠剤、カプセ
ル剤、額粒剤、坐剤等の固体製剤、またはシロップ剤、
注射剤等の液体製剤の形で、経口的あるいは非経口的に
投与される。

本発明化合物（１）およびそのアルカリ金属塩の投与量
は、化合物の種類、投与方法、症状、年令等により異な
るが、通常１〜１００のｏ／【９／日、好ましくは３〜
５０の９／【９／日である。以下に参考例および実施例
を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の
同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル
、ＮＭＲスペクトル等により行なった。参考例 １ ５−フルオロ−１・２ーベンズイソキサゾールー３ーメ
タンスルホン酸ク‐ロリド５ーフルオロー１・２ーベン
ズイソキサゾールー３一酢酸（融点１５１〜１５６℃）
３．０夕をクロルスルホン酸２０のとに加え、６０℃で
５時間加熱損拝する。

反応液を冷却し、氷水中に注ぐと目的物はめ磯として得
られる。これを炉取し、少量の冷水で洗浄したのち次の
反応に用いる。参考例 ２ １・２一ペソズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸
クロリド３ーブロモメチルー１・２−ペンズイソキサゾ
ール（融点鼠〜６６℃）８．０夕をメタノール１３０叫
に溶解させ、亜硫酸ナトリウム８．１夕を水１３０奴に
溶解させた溶液を加える。

上記混合物を５０午Ｃで４時間加熱櫨拝したのち減圧で
濃縮し、残溝の結晶メタノール２５０の‘を加えて加温
溶解させる。メタノールに不落の不純物を炉去したのち
メタノ−ルを減圧で蟹去し、残澄の結晶をとりエーテル
で洗浄すると粗製の１・２−ペンズィソキサゾールー３
−メタンスルホン酸のナトリウム塩１０．５夕を得る。
上記ナトリウム塩１０．５夕をオキシ塩化リン１００の
‘に加え、３時間加熱還流させる。

過剰のオキシ塩化リンを減圧で蟹去し乾固する。残簿を
酢酸エチル２００の‘に溶解させ、不落物を炉去するこ
とにより目的物の酢酸エチル溶液を得る。参考例 ３ １・２ーベンズイソキサゾールー３ーメタンスルホン酸
クロリドクロルスルホン酸１１．０夕を塩化エチレン５
０肌に溶解させ、氷冷下ジオキサン８．２夕を内温１０
〜１５℃で滴下する。

１・２−ペンズィンソキサゾール−３−酢酸１５．０夕
を加え、室温で３時間、続いて５０ｏＣで６時間損拝す
る。

次いで反応液に冷水を加え、水層を分離し、これを水酸
化ナトリウム水溶液で中和する。水層を減圧で濃縮乾間
し、残溶にオキシ塩化リン９０叫を加え、参考例２の後
段と同様に反応・処理して目的の酢酸エチル溶液を得る
。実施例 １ ３ースルフアモイルメチルー１・２ーベンズイソキサゾ
→ル１・２−ペンズイソキサゾールー３−メタンスルホ
ン酸クロリドの酢酸エチル溶液２００Ｍ（参考例２で得
られた溶液）を氷冷し、アンモニアガスを飽和させる。

室温で１時間放置したのち酢酸エチルに不溶の物質を炉
去し、次いで酢酸エチルを蟹去する。残澄を少量の酢酸
エチルで洗浄したのち酢酸エチルより再結晶すると目的
物５．２夕を得る。融点１６０〜１６ぞ○実施例 ２ ５ーフルオロー３−スルフアモイルメチル−１・２一ベ
ンズイソキサゾール参考例１で得られた５ーフルオロー
１・２ーベンズィソキサゾールー３ーメタンスルホン酸
クロリドーこ冷濃アンモニア水５０私を加え、室温で１
時間放置する。

アンモニア水を減圧で蟹去し、残澄に酢酸エチルを加え
て加温溶解させる。不溶物を炉去したのち炉液を減圧で
濃縮すると結晶が析出する。析出結晶を炉取し、ベンゼ
ンで洗浄すると目的物０．９夕を得る。融点１８２〜１
８５午０実施例 ３３一（４ーメチル−１ーピベラジニ
ル）スルホニルメチル−１・２一ベンズイソキサゾール
１・２ーベンズイソキサゾールー３ーメタンスルホン酸
ナトリウム２．０夕をオキシ塩化リン１０の‘に溶解さ
せ、４時間加熱還流させる。

減圧でオキシ塩化リンを留去し、残澄をエーテル５０の
‘に溶解させ、冷却下１ーメチルピベラジン３の‘をェ
ーナル３０Ｍに溶解させた溶液を加え３粉ご間放置する
。エーテル溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ェーブルを留去
する。残澄をベンゼン一ｎ−へキサンより再結晶すると
目的物０．６夕を得る。融点１１９〜１２１℃実施例
４実施例１〜３と同様に反応・処理して表３の化合物を
得る。

表 ３ 実施例 ５ ３−スルフアモイルメチル一１・２−ペンズイソキサゾ
−ル・ナトリウム塩３ースルフアモイルメチルー１・２
一ベンズイソキサゾール７．０夕をエタノール３００の
‘に溶解させ、ナトリウム０．７６夕をエタノール４０
の‘に溶解させた溶液を加える。

いまらく放置したのちエタノールを減圧で留去し、析出
する結晶を炉取、ェタノールで洗浄し乾燥すると目的物
６．５夕を得る。融点２２５〜２３０午０（分解）上記
実施例と同様に反応・処理して次の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ
   ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて水素原子、炭素
   原子数１〜３個の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
   ル基またはヒドロキシ基を（但し、Ｒ＿１およびＲ＿２
   が共にヒドロキシ基を意味する場合を除く）意味するか
   、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼ は４ −メチル−１−ピペラジニル基を意味し、ｎは１〜３の
   整数を意味する。 〕で表わされる化合物およびそのアルカリ金属塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素原子または５もしくは６位のハロゲン
   原子を意味し、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつ
   て水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基また
   はヒドロキシ基を（但し、Ｒ＿１およびＲ＿２が共にヒ
   ドロキシ基を意味する場合を除く）を意味するか、ある
   いは▲数式、化学式、表等があります▼ が４−メチ ル−１−ピペラジニル基を意味し、ｎは１〜３の整数を
   意味する。 〕で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   びそのアルカリ金属塩。 ３ Ｒ＿１およびＲ＿２が共に水素原子である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物およびそのアルカリ金属塩。 ４▲数式、化学式、表等があります▼ がメチルアミノ基、エチルアミノ 基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ヒドロ
   キシアミノ基または４−メチル−１−ピペラジニル基で
   、ｎが１である特許請求の範囲第２項記載の化合物およ
   びそのアルカリ金属塩。 ５ ｎが１である特許請求の範囲第３項記載の化合物お
   よびそのアルカリ金属塩。 ６ ３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズインキ
   サゾールである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ ５−フルオロ−３−スルフアモイルメチル−１・２
   −ベンズインチサゾールである特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ８ ５−クロロ−３−スルフアモイルメチル−１・２−
   ベンズイソキサゾールである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ９ ５−ブロモ−３−スルフアモイルメチル−１・２−
   ベンズイソキサゾールである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 １０ ６−フルオロ−３−スルフアモイルメチル−１・
   ２−ベンズイソキサゾールである特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 １１ ３−スルフアモイルメチル−１・２−ベンズイソ
   キサゾール・ナトリウム塩である特許請求の範囲第５項
   記載の化合物のアルカリ金属塩。 １２ ５−フルオロ−３−スルフアモイルメチル−１・
   ２−ベンズイソキサゾール・ナトリウム塩である特許請
   求の範囲第５項記載の化合物のアルカリ金属塩。