JPS6025423B2 - １，４−ジヒドロピリジンの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 （この式でＲ，はニトロ基、トリフルオ。 メチル基またはジァルキル置換スルフアミル基によって
置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ
３はアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ４はァルキ
ル基または非置換ァリール基であり、Ｒ５はジァルキル
ァミノ基で置換されていてもよいアルコキシ基または環
状飽和アミノ基であり、ｎは１または２である）で表わ
される新らしい１・４ージヒドロピリジンおよびそれら
の互変異性体、ならびにこれら化合物の製法に関するも
のである。 本発明による新化合物は薬理的に価値ある性質、とりわ
け血圧におよぼす作用を示す。 例えば、それらは腎臓高血圧症の犬に関して１〜３０の
ｃ／ｋｇｐ．ｏ．の投与量でまたは腎臓高血圧症のラッ
トに関して３〜３００の９／ｋｇｐ．ｏ．の投与量で示
されるように血圧降下作用をもつ。さらに、それら新化
合物は例えば麻酔した犬に関する末梢全抵抗の実測で例
えば１０のｏ／ｋ９の十二指腸内投与量で示されるよう
に血管拡張作用を示す。また、それら新化合物は例えば
モルモットの単離した心臓に関してランゲルドルフの後
に０．１〜１０のｏ／ｋｇの投与量で試験管実験で示さ
れるように冠状動脈拡張作用を示す。に、それら新化合
物を血圧降下剤として、血管拡張剤としておよび冠状動
脈拡張剤として使用できる。 さらに〜 それら新化合物は他の有用な物質殊に薬理活
‘性化合物の製造用中間体としても価値がある。例えば
、２・６−ジメチルー３−カルボメトキシ−５−メチル
スルホニル−４一（２ートリフルオルメチルフエニル）
一１・４−ジヒドロピリジンまたは２・６ージメチルー
３−力ルボメトキシー５−メチルスルホニルー４一（２
−ニトロフエニル）−１・４ージヒドロピリジンは腎臓
高血圧症の犬に関して１の９／ｋｇｐ．ｏ．の投与量で
著しい血圧降下作用を示す。 式（１）の新化合物はそれ自体公知の方法によって得ら
れる。 例えば、式 で表わされる化合物を式 で表わされる化合物と反応させる。 これらの式でＲ，とＲ２とＲ３とＲ４とＲ５とｎとは前
に与えた意味をもつ。この反応を常法によって、・すな
わち例えば式（０）の化合物を極性非プロトン性溶媒例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルまたはへキサメチルりん酸トリアミドの中
に藩かしそしてこれに式（ｍ）の化合物を加えるように
して行う。 反応を室温または好ましくは高めた温度例えば２００℃
までの温度で、必要ならば密封器内でそして（または）
窒素のような不活性ガス中で行う。式（１）の新化合物
は、また、本発明の方法に従って、式ｍ）の化合物を式
および で表わされる化合物と反応させることによって製造する
ことができる。 これらの式でＲ，とＲ２とＲ４とＲ５とｎとは前に与え
た意味をもちそして×とＹとの１方は−○一であって他
方は−ＮＨ−である。式（Ｗ）および（Ｖ）の化合物は
それらの互変異性体の形で使うこともできる。この反応
を常法によって、好ましくは式（０）の化合物を極性の
非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルまたは意外にも殊にへ
キサメチルりん酸トリアミド‘こ溶かしそしてこれに式
（Ｗ）および（Ｖ）の化合物を加えるようにして行う。 しかし、それら反応成分の順序を変えることもできる。
式（Ｖ）の化合物はこれを約１０〜５０％過剰に使うの
が好ましいが、等モル量で使うこともできる。この反応
を室温でまたは好ましくは例えば２２０ｑｏまでの高め
た温度で、必要ならば密封容器内でそして（または）窒
素のような不活性ガス中で行う。さらに、参考的方法と
して、式（ロ）の化合物を、式（Ｗ）の化合物、式（風
）の化合物およびアンモニアと反応させることもできる
。 これらの式でＲ，とＲ２とＲ３とＲ４とＲ５とｎとは前
に与えた意味をもつ。 この反応を常法によって、好ましくは反応成分（０）、
（Ｗ）および（Ｗ）を等モル量でそしてアンモニアを過
剰に使うようにして行う。 反応成分の順序は任意であることができるが、化合物（
０）に化合物（Ｗ）および（Ｗ）を加えてから、最後に
アンモニアを反応させるのが好ましい。溶媒としては水
以外にすべての不活性有機溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、ィソプロパノールまたはｔ−ブタノールのよう
な低級アルカノール、ジヱチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンのような鎖状または環状ェーナ
ル、氷酢酸、アセトニトリルまたはへキサンメチルりん
酸トリァミドが適する。反応を室温または例えば２００
午０までの高めた温度、殊に溶媒の沸点で必要ならば密
封容器内でそして（または）窒素のような不活性ガスの
中で行うことができる。アンモニアはこれを液体または
溶液の形で、しかし好ましくは気体として加えることが
できる。前記の各反応においては式（０）のアルデヒド
をその反応性官能誘導体例えば水和物、アセタール、オ
キシム、ヒドラゾン、セミカルバゾンまたはビサルフア
ィト付加物の形で使うこともできる。さらに、別の参考
的方法として、式 （この式でＲ，とＲ２とＲ３とＲ４とＲ５とｎとは前に
与えた意味をもつ）で表わされる化合物をアンモニアと
反応させることによっても、式（１）の化合物が作られ
る。 この反応を常法によって、好ましくはアンモニアを過剰
に使って行う。溶媒としては水以外にすべての不活性有
機溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ルまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノール、ジ
ェチルェーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
のような鎖状または環状エーテル、氷酢酸、ピリアジン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、またはへキサメチルりん酸トリアミドが適
する。反応を室温または例えば２００ｑｏまでの高めた
温度、殊に溶媒の沸点で、必要ならば密封容器内でそし
て（または）窒素のような不活性ガスの中で行うことが
できる。アンモニアはこれを液体または溶液の形で、し
かし好ましくは気体として加えることができる。さらに
、他の参考的方法として、式 （この式でＲ２とＲ３とＲ４とＲ５とｎとは前に与えた
意味をもつ）で表わされる化合物を式 Ｒ，一Ｚ （Ｘ） （この式でＲ，は前に与えた意味をもちそしてＺは金属
原子である）で表わされる化合物と反応させることによ
っても、式（１）の化合物が得られる。 金属原子Ｚは殊にアルカリ士類金属原子、亜鉛族の金属
原子またはとりわけアルカリ金族原子である。アルカリ
土類金属または亜鉛族の金属原子は例えば亜鉛、カドミ
ウムまたはマグネシウム原子であって、これら金属は残
りの原子価によってもう１つの基Ｒ，または好ましくは
ハロゲン原子例えば塩素、よう素またはとりわけ臭素原
子に結合しているものとする。アルカリ金属原子は例え
ばナトリウム、カリウムまたはとりわけリチウム原子で
ある。故に、金属原子Ｚとは、好ましくは式一Ｚｎ−日
脚またはとりわけ一Ｃｄ一日ａｌまたは−Ｍｇ−舷１（
これらの式でＨａｌは塩素、よう素またはとりわけ臭素
原子である）で示される基、または式−Ｚｎｌ′２、ｍ
Ｃｄｌ／２または−Ｍｇ１／２で示される基、またはナ
トリウム原子、カリウム原子、カリカム原子またはとり
わけリチウム原子であると理解され度い。 上記の反応を常法によって行う。 この反応では低級脂肪族エーテル例えばジブチルェーテ
ルまたはジィソプロピルェーテルあるいは環状エーテル
例えばジオキサンまたはとりわけテトラヒドロフランの
ような不活性溶媒を使うのが好ましく、また例えばリチ
ウム化合物の反応ではエーテルと好ましくは脂肪族の炭
化水素とりわけアルカンとの混合物例えばテトラヒドロ
フラン・ヘキサン混合物を使うのが好ましい。この反応
を好ましくは低温度例えば一７００Ｃないし室温または
中程度に高めた例えば１００ｏｏまでの温度で、必要な
らば密封容器内でそして（または）窒素のような不活性
ガス中で行う。さらに、本発明は、その工程の任意の任
意段階で中間体として得られる化合物から出発して残り
の工程段階を行うかまたは工程を任意段階で中断するか
、または原料をその反応条件下で生成させまたは反応成
分を場合によってはそれらの誘導体例えば塩そして（ま
たは）付加化合物の形でまたはそれらの対掌体の形で使
うような実施形式にも係わるものである。 前記の各反応において使用される原料の中には公知のも
のがあるが、新規の原料はその自体公知の方法によって
得られる。 式（ｍ）の化合物は、例えば式（幻）の化合物を式（刈
）の化合物およびアンモニアと反応させることによって
得られる。 これらの式でＲ２とＲ３とＲ４とＲ５とｎとは前に与え
た意味をもつ。 式（Ｗ）におけるＸが−ＮＨ−である化合物は、例えば
式（Ｗ）におけるＸが−○−である化合物をアンモニア
と反応させることにより得られる。 式（Ｖ）におけるＹが酸素原子である化合物は、例えば
式（この式でＲ３は前に与えた意味をもちそしてＡは求
核的に分裂可能な基例えばメトキシ基のような低級アル
コキシ基、塩素原子、臭素原子またはよう素原子のよう
なハロゲン原子またはアチド基である）で表わされる化
合物を式 ＭＳｅＣＨ２−Ｓ（０）ｎ−Ｒ４ （×Ｗ）（この式
でＭ田は好ましくはアルカリ金属陽イオンであって、Ｒ
４とｎとは前に与えた意味をもつ）で表わされる化合物
と反応させることによって作られる。 式（Ｗ）の原料は、例えば式 （この式でＲ５は前に与えた意味をもつ）で表わされる
化合物を式 （この式でＲ２とＡとは前に与えた意味をもつ）で表わ
される化合物と強塩基性条件の下で例えばメタノラート
やェタノラートのような低級アルカノラートの存在下で
反応させることにより得られる。 式（畑）の化合物は、例えば式（Ｗ）の化合物を式（こ
の式でＲ，とＲ３とＲ４とｎとは前に与えた意味をもつ
）で表わされる化合物と強塩基性条件の下で例えばメタ
ノラートやェタノラートのような低級アルカノラートの
存在の下で反応させることにより得られる。 式（１）の化合物または原料を製造するための前記反応
をいずれも場合によっては同時にまたは順次にそして任
意の順序で行うことができる。 前記の各反応を常法により希釈剤、縮合剤および（また
は）触媒の存在または不在の下で低めた温度、常法また
は高めた温度で、場合によっては密封容器内で行うこと
ができる。原料および操作方法を選ぶことによって、得
られた新化合物は光学的対掌体またはラセミ体としてあ
るいは不整炭素原子を少くとも２個もつ場合には異性体
混合物（ジアステレオマ−混合物）としても存在するこ
とができる。 得られた異性体混合物（ジアステレオマー混合物）は成
分の物理的化学的性質の相異に基ずし、て公知の方法例
えばクロマトグラフィおよび（または）分別結晶化によ
って互に立体異性（ジアステレオマー）の純粋なラセミ
体に分けられる。 得られたラセミ体は公知の方法例えば光学活性溶媒から
の再結晶または微生物を使って分割される。本発明によ
る新化合物はこれを医薬として、例えばそれらを経腸投
与例えば経口投与または非経腸投与に適する医薬の無機
または有機の固体または液体担体と混合して含む医薬用
配合物の形で使うことができる。 担体としては、それら新化合物と反応しない物質例えば
水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ガム、ポ
リアルキレングリコール、ワセリン、コレステリンまた
は他の公知の医薬用担体が挙げられる。これら医薬用配
合物は例えば錠剤、礎衣錠、カプセル、座薬、あるいは
液体の形で溶液（例えばェリキサまたはシロップ）、懸
濁体または乳濁体としてあることができる。所望ならば
それを滅菌しそして（または）それらに防腐剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整する塩または緩衝剤の
ような助剤を含ませることができる。さらに、それらは
他の治療的に価値ある物質を含むこともできる。これら
配合物は家畜用医薬として使用できそして常法によって
得られる。１日当りの投与量は体重約７５ｋ９の噸乳動
物の場合に約３〜１５００の９ｐｏ．であるが、３〜１
００のｏづつ分割投与するのが好ましい。次に実施例に
よって本発明をさらに具体的に説明する。 例１ｏートフリフルオルメチルーペンズアルデヒド１２
．２夕をへキサメチルりん酸トリアミド７５叫に溶かし
、これにアミノクロトン酸メチル８．０夕とメチルスル
ホニルアセトン１３．６夕とを加える。 この混合物を１００〜１１０ｏｏの格温で６時間かきま
ぜる。これを冷却しそして水４５０奴と酢酸ェステル４
５０奴とメタノール７５地と飽和食塩水７５机との混合
物で洗う。その有機相を分けて、水１５０の

【づつで３
回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液７５叫づつで２回そし
て２Ｎの炭酸ナトリウム溶液７５Ｍで洗う。 この黄色の酢酸ェステル溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
てから蒸発する。残分を塩化メチレンとエーテルとの混
合物から分別結晶化すれば、融点１６０〜１６３ｏｏの
２・６−ジメチル−３−力ルボメトキシ−５ーメチルス
ルホニル−４−（２ートリフルオルメチルフェニル）−
１・４−ジヒドローピリジンが得られる。例２ ｏーニトロベンズアルデヒド３０．２夕をへキサメチル
りん酸トリアミド２００のとに溶かし、これにアミノク
ロトン酸メチル２３．０夕とメチルスルホニルアセトン
４０．８夕とを加える。 この混合物を９０〜１００ｏＣの格温で３時間かきまぜ
る。これを冷却し、酢酸ェステル１０００私に溶かしそ
して半分飽和した食塩溶液４００ｍ‘、洲の炭酸ナトリ
ウム溶液２００のとづつで２回そして水５００の【づつ
で２回洗う。この酢酸ェステル溶液を炭酸ナトリウムで
乾かしてから蒸発する。残分を酢酸ェステルとエーテル
との混合物から結晶として取り出せば、融点２１１〜２
１〆○の２・６ージメチルー３ーカルボメトキシ−５−
メチルスルホニルー４一（２ーニトロフェニル）−１・
４ージヒドロピリジンが得られる。例３ ｏージメチルアミノスルフアミルーベンズアルデヒド６
．４夕と３ーアミノクロトン酸メチル３．５夕とメチル
スルホニルアセトン５．４夕とをへキサメチルりん酸ト
リアミド３０叫中で窒素ガスの下で１１０００の；谷温
で６時間かきまぜる。 これを冷却し、酢酸ェステル２００の‘に港かしそして
水２００の‘とメタノール３０奴‘と食塩水３０の上と
の混合物で洗う。水相をすて、有機相を水５０叫づつで
３回、ｔ飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０Ｍづつで２回
そして洲の炭酸ナトリウム溶液３０の‘で１回洗う。こ
の黄色の溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、蒸発しそして
残分をクロロホルムに溶かす。少量の不溶分をろ去し、
蒸発しそして残った油を塩化メチレンとエーテルとの混
合物から結晶として取り出す。こうして得た２・６−ジ
メチル−５−カルボメトキシ−５−メチルスルホニル−
４−（２−ジメチルアミノスルフアミルーフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジンは２１８〜２２１００で融解
する。例４ｏ−ニトロベンズアルデヒド】０．９夕と３
ーアミノクロトン酸ジメチルアミノェチルェステル１０
．３夕とメチルスルホニルアセトン８．２夕とをへキサ
メチルりん酸トリアミド５０の‘中で窒素ガスの下で１
１０００の俗温で８時間かきまぜる。 これを冷却し、酢酸ェステル４００の‘に溶かしそして
水４００の‘とメタノール６０の‘と食塩水６０の‘と
の混合物で洗う。水相をすて、有機相を水１００泌づっ
で３回そしてＩＮの塩酸１００叫づつで２回処理する。
この酸性の和を濃アンモニアでアルカリ性となし、酢酸
ェステルで抽出し、乾かしそして蒸発する。その残分を
シリカゲル上でクロロホルムとメタノールとの９：１の
混合物を使ってクロマトグラフ処理する。こうして得た
生成物をメタノールに溶かして活性炭で２回処理し、ろ
液を乾くまで蒸発しそして残留する水分をベンゼンを加
えて除く。こうして得た２・６ージメチルー３一（２−
ジメチルアミノ−力ルボエトキシ）一４一（２−ニトロ
フエニル）−５ーメチルスルホニルー１・４ージヒドロ
ピリジンをエーテルから再結晶すれば、鳶＆点は７９〜
８＊○である。例５ ｏーニトロベンズアルデヒド４．５夕と３ーアミノクロ
トン酸−ｔーブチルェステル６．３夕とメチルスルホニ
ルアセトン４．１夕とをへキサメチルりん酸トリアミド
３０必中で窒素ガスの下で１１０ｏｏの俗温で８時間か
きまぜる。 これを冷却し、酢酸ェステル２００の‘に総かしそして
水２００Ｍとメタノール３０の‘と食塩水３０泌との混
合物で処理する。水相をすて、有機相を水５０の【づつ
で３回、ＩＮの塩酸５０の【づつで２回、炭酸水素ナト
リウム溶液５０叫づつで２回そして洲の炭酸ナトリウム
溶液５０の‘で１回洗う。有機相を分けて乾かす。その
残分をィソプロパノールから再結晶する。こうして得た
２・６−ジメチルー３ーカルボ−ｔーブトキシ−４一（
２−ニトロフエニル）−５ーメチルスルホニル−１・４
−ジヒドロピリジンは１５２〜１５ｇＣで融解する。例
６ ｏーニトロベンズアルデヒド１５．１夕と３ーアミノク
ロトン酸ビベリジド１６．８夕とメチルスルホニルアセ
トン１３．６夕とをへキサメチルりん酸トリアミド１０
０の【中で窒素ガス下で１１５００の格温で１餌時間か
きまぜる。 これを冷却し、酢酸ェステル６００の‘に溶かしそして
水６００の‘とメタノール９０の‘と食塩水９０泌との
混合物で洗う。有機相を分け、そして暗褐色生成物の沈
殿している水相をろ過する。この結晶化物を回転式蒸発
器内で共沸蒸留によって乾かしそしてメタノールとクロ
ロホルムとの混合物中で活性炭で２回処理する。そのろ
液を蒸発しそして残分をイソプロパノールから再結晶す
る。こうして得た２・６ージメチル−３−ピベリジノカ
ルボニル一４一（２ーニトロフエニル）一５ーメチルス
ルホニルー１・４ージヒドロピリジンは２７５〜２７６
００で融解する。例７ ｏ−ニトロベンズアルデヒド１２夕をへキサメチルりん
酸トリアミド７０の‘に溶かし、これに３ーアミノクロ
トン酸メチル９．２夕とメチルスルホニルアセトフェノ
ン２０夕とを加える。 この混合物を窒素ガスの下で１１０ｑＣの俗温で１０時
間かきまぜる。これを冷却し、酢酸ェステル６００の‘
に溶かしそして水６００の‘とエタノール９０の‘と飽
和食塩水９０の‘との混合物で洗う。水相をすて、有機
相を水１５０の【づつで３回、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液９０叫づっで２回、ＩＮの塩酸１５０の【づつで２
回そして洲の炭酸ナトリウム溶液９０奴で１回洗う。酢
酸ェステル相を硫酸ナトリウムで乾かしそして蒸発する
。残分をエタノールから結晶化することにより、藤色の
結晶が得られる。これをジェチルェーテル１５０叫づつ
で煮沸浸出して副生物のメチルスルホニルアセトフェノ
ンを除去する。残分として、融点２６４〜２６５ｑ０の
２ーメチルー３ーカルボメトキシ−４一（２−ニトロフ
エニル）一５−メチルスルホニル−６−フヱニル−１・
４ージヒドロピリジンカミ２得られる。例８ ｏ−ニトロベンズアルデヒド９．１夕をへキサメチルり
ん酸トリアミド５０叫に溶かし、これに３−ァミノクロ
トソ酸メチル６．９夕とフェニルスルホニルアセトン１
３．９夕とを加える。 この混合物を窒素ガスの下で１１０００の俗温で１餌時
間かさまる。これを冷却し、酢酸ェステル４００の‘に
溶かしそしてこ１の溶液を水４００の上とメタノール６
０叫と飽和食塩水６０ｍ‘との混合物で洗う。水相をす
て、有機相を水１００羽づつで３回、ＩＮの塩酸１００
の‘づつで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液６０舷づ
つで２回そして２Ｎの炭酸ナトリウム溶液６０奴で１回
洗う。この酢酸ェステル相を硫酸ナトリウムで乾かしそ
して蒸発する。残分をシリカゲル上でトルェンと酢酸ェ
ステルとの７：３の混合物を溶雛剤として使ってクロマ
トグラフ処理する。溶離液を蒸発しそしてエタノールか
ら結晶として取り出す。こうして融点２０３℃の２・６
ージメチル−３−カルボメトキシー４−（２ーニトロフ
エニル）一５ーフエニルスルホニル一１・４ージヒド。
ピリジンが得られる。例９ ２・６−ジメチル−３ーカルボメトキシー５−メチルス
ルホニルー４−（２−ニトロフエニル）−１・４ージヒ
ドロピリジンを含む錠剤成 分 （１０００鏡菱分） ２・６−ジメチルー３−力ルボメトキシ−５ーメチルス
ルホニル−４一（２−ニトロフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン ５００夕 結晶乳糖 ６０夕小麦で
んぷん ２０夕エーロジル２
００ ８７タタルク
３０夕ステアリン酸マ
グネシウム ３タ製造有効物質を小麦でんぷ
んの１部分、乳糖およびエーロジル２００と混合し、こ
の混合物をふるいに通す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿１はニトロ基、トリフルオロメチル基ま
   たはジアルキル置換スルフアミル基によつて置換されて
   いてもよいフエニル基である）で表わされる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式でＲ＿２およびＲ＿３はアルキル基または
   フエニル基であり、Ｒ＿４はアルキル基または非置換ア
   リール基であり、Ｒ＿５はジアルキルアミノ基で置換さ
   れていてもよいアルコキシ基または環状飽和アミノ基で
   あり、ｘとｙとの一方は−Ｏ−であつて他方は−ＮＨ−
   であり、そしてｎは１または２である）で表わされる化
   合物と反応させ、そして所望ならば、得られた異性体混
   合物を純粋な異性体に分離しそして（または）得られた
   ラセミ体を光学対掌体に分離することを特徴とする、式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式でＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、
   およびｎは前に与えた意味をもつ）で表わされる新しい
   １・４−ジヒドロピリジンまたはそれらの互変異性体の
   製法。