JPS603316B2 - チアゾロ リフアマイシンの化学的製造方法 - Google Patents

チアゾロ リフアマイシンの化学的製造方法

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JPS603316B2
JPS603316B2 JP52061707A JP6170777A JPS603316B2 JP S603316 B2 JPS603316 B2 JP S603316B2 JP 52061707 A JP52061707 A JP 52061707A JP 6170777 A JP6170777 A JP 6170777A JP S603316 B2 JPS603316 B2 JP S603316B2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中Ｒは水素又はＣＨ３ＣＯ−であり、Ｒ，は水素で
ある）で示されるチアゾロ リフアマィシンの化学的製
造方法に関する。
ＲがＣＨ３ＣＯであり、Ｒ．が各々水素および一ＣＨ２
０日である式１で示される２つの化合物は、各々リフア
マィシンＰおよびリフアマィシンＱとしてベルギー特許
８３２９２１に定義されている天然物に相当する。これ
ら２つの微生物学的に活性な代謝産物は、次のＡ．Ｔ．
Ｃ．Ｃ．番号３１０６４、３１０６ふ３１０６６と同一
のノカルデイア メディターラネィ（Ｎｏｃａｒｄｉａ
ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ）の菌株を発酵することによ
り他の天然物と一緒に得られる。本発明の化学的方法は
リフアマイシンＰを製造するにあたり、生成物の収量、
価格および純度の点からより便宜な製造方法を提供する
。Ｒが水素である式１で示される化合物、すなわちリフ
ァマィシンＰの２５−デアセチル議導体はまた新規抗菌
性物質である。式１で示される化合物を製造する化学的
方法は、式（式中ＲはＨ又はＣＱＣ○である） で示されるリフアマィシンＳと、式 （式中Ｒ２はアルキル又はペンジルである）で示される
システィンヱステル又はその酸付加塩たとえば塩酸塩又
は硫酸塩との反応を包含する。
本明細書で、および特許請求の範囲で用いる「アルキル
」という用語は、１なし、し８個の炭素原子をもつ直鎖
状又は分枝状の脂肪族基を意味する。「ベンジル」とい
う用語は、クロル、ブロム、フルオル、ニトロ、低級ア
ルコキシ、シアン、トリフルオルメチル、スルフアモィ
ルおよび低級アルキルスルフオニルから選択される１つ
又は２つの基により置換されたペンジル、さらに未置換
ペンジル基をも表わす。次の反応式（但しＲ，およびＲ
２は上記と同じ意味をもつ）は新規な化学的方法の反応
経路を要約するものである。Ｒが水素である式１の化合
物は上記方法により直接に、およびＲがＣＨ３ＣＯであ
る式１の化合物を強アルカリ煤質中で加水分解すること
により得られる。
式ｍで示されるチアゾロ リフアマィシン中間体へ導く
反応は、単一工程および二工程で行われうる。
反応を二工程で行う時には、酸化的環化を促進するに必
要な酸化剤をシスティン誘導体と相手のりファマィシン
Ｓとの反応（第一工程）が完了してから反応混合物へ添
加する。第一工程は水と混和しうる有機溶媒たとえば低
級アルカノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
中にて、およそ等モル比の２つの反応体を接触させて行
う。反応温度は室温と反応混合物の沸騰温度との間にわ
たりうる。反応時間は本質的には反応温度に依存し、通
常は薄層クロマトグラフィーでリフアマィシンＳの消失
を観察して決定する。こうして得られた３−（２−置換
エチルチオ）−リフアマィシンＳＶ中間体を次に酸化剤
と接触させて第二反応工程を進める。前記酸化剤は通常
キノン、有機亜硝酸ェステル（ｏｒｇａｎｉｃｎｉｔｒ
ｉｔｅｓ）、過酸化物、過硫酸塩、亜硝酸、４価のマン
ガンおよび鉛の誘導体、３価の鉄の誘導体、第二水銀お
よび第二鋼の塩を含む広範囲物質から選択される。好ま
しい酸化剤にはたとえばｐーキノン、２・６ージヱチル
−ｐ−キノン、２・６ージメトキシーｐ−キノン、テト
ラクロル−ｐーキノン（クロラニル）、ジクロルジシア
ン−ｐーキノン、、ジユロキノン、リフアマィシンＳ、
亜硝酸アルキル、過酸化水素、アルカリ金属過硫酸塩、
アルカリ金属フェリシアン化物、酢酸第二銅、酢酸第二
水銀および二酸化マンガンが挙げられる。第一工程が完
了してから酸化剤を反応混合物へ添加し、次の反応過程
中ｐＨ値を２と６．５の間好ましくは４と５の間に、さ
らに最も好ましくは４．２と４．８の間に維持する。
ｐＨ値を調整する適当な方法は、水性緩衝液を添加する
ことである。「酸化的環化」として明示されることの反
応の第二工程は、室温と反応混合物の沸騰温度との間の
温度で行われるのが有利である。好ましい温度範囲はお
よそ１８℃とおよそ４５ｏｏの間である。反応過程は通
常薄層クロマトグラフィー（溶出剤クロロホルム−メタ
ノール、９：１）で追跡する。これによりチアゾロ リ
フアマィシンｍの形成はＲｆ値がおよそ０．４のケィ光
黄色点として容易に検出される。反応が完了したら混合
物から酸化剤もしくはその反応生成物を除去する。次に
あげた方法は用いる酸化剤の型に通常依存している。ろ
過および抽出操作が通常含まれるが、特に、たとえばキ
ノンを酸化剤として使用した時には得られたヒドロキノ
ン誘導体を再酸化して元のキノンにし、そしてこの元の
キノンを適当な溶媒で同時抽出することによってヒドロ
キノン誘導体を除去するのが有効である。いったん反応
副産物を除去してからはチアゾロ リフアマィシンｍの
次の通常の方法により結晶性生成物として容易に採取さ
れうる。中間体ｍへ導く反応は逆に２つの他の反応相手
を妨害しない酸化剤を用いれば単一工程で行われうる。
この目的に適した酸化剤はリフアマイシンＳ自身又はテ
トラ置換キノンたとえばジュロキノ、ン、クロラニル又
はジクロルジシアン−ｐ−キノンである。この方法を単
一工程で行う時には、およそ等モル比のＩＪファマイシ
ンＳ置換体およびシスティン ェステル反応体を水と混
和しうる有機溶媒たとえば低級アルカノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン中に、少くとも化学量論量の適
当に選択した酸化剤の存在下にて溶解させる。この混合
物を１８ｏｏと４軍０との間の温度で、水性緩衝液系の
存在下に、２および６．５の間、好ましくは４および５
の間そして最も好ましくは４．２および４．８の間のｐ
Ｈ値にて放置する。反応過程は出発物質のリファマィシ
ンＳ誘導体の消失およびチアゾロ リフアマィシンｍに
よる新しい黄色ケィ光点の存在を示す薄層クロマトグラ
フィーによって調節する。通常、１０および８餌時間の
間で反応は完了し、この混合物から副産物を除去して上
記チアゾロ リフアマィシンを採取する。前記方法で得
られた式ｍで示されるチアゾロリフアマィシン ェステ
ルを次に緩和なアルカリ加水分解、次いで酸性化により
脱炭酸して式１で示される化合物にする。
適当な加水分解状態は、希水酸化アルカリ又は炭酸アル
カリによってつくられる。本発明の好ましい態様により
、中間体ｍを水と混和しうる有機溶媒と１０％水性炭酸
ナトリウムとの混合物中へ溶解し、次いで室温にて２な
し、し６時間放置する。
強鉱酸で酸性にし、水と混和しない溶媒で抽出し、そし
て有機性抽出物を濃縮すると上記式１で示される化合物
が得られる。式１（但しＲ！ＣＱＣＯ）で示される化合
物は、ベルギー特許８３２９２１に従い発酵によって得
られるリフアマィシンＰと同定された。同定は生理−化
学的特性たとえば融点、異つた溶媒系でのクロマトグラ
フィー反応、元素分析、質量スペクトル、核磁気共鳴ス
ペクトル、１．Ｒ．、Ｕ．Ｖ．および可視光線吸収スペ
クトルに基づいて、更にまた微生物学的試験によって証
明された。既に前述した如くＲコＣＱＣ○を有する化合
物は、強アルカリ加水分解により相当するデアセチル化
誘導体に容易に変換されうる。
適当な加水分解条件は、たとえば、水性の１０％又はよ
り高い濃度の水酸化アルカリ金属により、又はアルカリ
金属アルコキシドおよび水素化物でつくる。これらの加
水分解条件を脱炭酸工程で使用して、式１で示される２
５−デアセチル化合物を直接に生成させることもできる
。本法によって得られる化合物は抗菌性物質として有用
である。
特にこれらはインビトロおよびィンビポにおいてグラム
陽性およびグラム陰性の微生物たとえばスタフイロコツ
カスオウレウス （ＳねｐｈｙｌｏｃＭＣｕＳａｕｒｅｕＳ）、ストレプ
トコツカス ヘモリテイクス（ＳｕｅｐｔＭＭＣ船ｈａ
ｅｍｏｌｙｔｉＣＳ）、ストレプトコツカス フエカリ
ス（ＳびｅｐｔＭ比Ｃ雌ｆａｅＣａｌｉＳ）、ジプロコ
ツカス ニユーモニエ（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃ雌Ｐ股ｕｍ
ｏｎｉａｅ）、プロテウス ブルガリス（Ｐｒｏｔｅ瓜
仙１餌て鴇）およびミコノゞクテリウム ツユ／ゞキユ
ローシス（Ｍｙｃｏ舷ｃｔｅｒｉ山ｍｔｕ戊ｒｃ山ｏｓ
ｉｓ）に対して非常に高い抗菌活性を有する。
２５−デアセチル リフアマイシンＰは新規化合物であ
り、そのィンビトロでの抗微生物活性は以ｏ下の如く報
告されている。
最小阻止濃度 （仏夕／私） スタフイロコツカスオウレウス （ＳＰｐｈｙＩＭ比Ｃｕｓａｕ【ｅＵｓ）
０，０２５スタフイロコツカスオウレウスツアー（
ＳねｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＴｏｕｒ）
０．１スタフイロコツカスオウレウスツア−
（ＳＰｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＴｏｕｒ）
０．０５十３０％ 牛の血清ストレプトコツ
カスヘモリテイクス （ＳｕｅｐｔｏＣｏＣＣ瓜ｈａｅｍｏｌｙｔｉｏｕＳ）
０，１ストレフ。
トコツカスフエカリス（Ｓｕｅｐｔ。ＣｏＣＣ雌ｆａｅ
ＣａｌｉＳ） ０，４ジプロコツカス
ニユーモニエ（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃ雌ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ） ０．１プロテウ
ス ブルガリス（Ｐｒｏｔｅ瓜ｖｕｌ鱗ｒｉｓ）０．７
８エシエリチア コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌ
ｉ） ６．２５クレブシエフ ニユーモニエ（ＫｌｅＧ
ｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
１２．５シユードモナス エルギノサ（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏＭｓａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）
１２．５ミコバクテリウム ツ
ベルコロシス日３７ＲＶ（Ｍｙｃｏ戊ｃｔｅｒｉｍｍｔ
ｕ氏ｒｃｏｌｏｓｉｓ） ０．６２２次の例
は本発明を例示するものであり、これによって本発明を
限定するものではない。
例１ リフアマイシンＰ（１；Ｒ＝ＣＨ３Ｃ○、Ｒ，＝Ｈ）の
製造 ２３００の‘の
メタノールおよびｐＨ４．６の２０瓜【の緩衝液（クエ
ン酸およびＮａ２ＨＰ０４・１が２０の水性溶液）中の
７夕のりフアマィシンＳ（０．０１の）の溶液へ、０．
８５０夕（０．００５の）の塩酸システィン メチル
ェステルを添加し、かつ得られた溶液を室温３で７幼時
間放置してから薄層クロマトグラフィー（溶出剤として
ＣＨＣ１３：ＣＨ３０日９：１）にかけると、出発物質
であるリフアマィシンＳの消失、およそｏ．４のＲｆ値
をもつ新しいスポットおよびＲｆｏ．０５をもつリフア
マイシンＳＶによるスポットの３存在、さらに痕跡量の
副産物が認められる。
この反応混合物を１その水で希釈し、次いで５００の‘
の酢酸エチルで抽出する。有機層へ５００私の緩衝液（
ｐＨ＝７．３８）中の６夕をフェリシアン化カリウムの
溶液を添加し、この混合物を２分間燭拝してリ４０フア
マィシンＳＶをリフアマィシンＳに酸化し、順次これを
酢酸エチルで抽出する。合併した緩衝液を１０％ＨＣＩ
で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を分
離し、水で洗浄し、脱水しかつ少量にまで減圧濃縮する
。生成物が晶出するので冷却後フィルターで採取し、か
つ乾燥させる（２．４の。この化合物は式ｍ（但しＲ＝
ＣＨ３ＣＯおよびＲ２＝ＣＨ３）で示されるチアゾロ
リフアマイタ シンに相当する。本化合物は次の袴性を
有する。融点：１９０−２０５ｏ０（分解）Ｕ．Ｖ．お
よび可視吸収帯（緩衝液ｐＨ：７．３８）＾ｍａＸ
Ｅ主務２２５ ５７３ ０ ２９５ ３６４ ３９４ ２３８ 上記方法で得られた化合物の２夕を１５０の‘のアセト
ンおよび１００のとの１０％水性炭酸ナトリウムの混合
物中に溶解させ、かつ燈拝しながら４時間室夕温で放置
する。
この溶液を１０％ＨＣＩで酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。
有機層を分離し、水洗し、脱水し（Ｎａよ○４）かつ少
量にまで濃縮する。リフアマィシンＰが晶出する。０収
量１．７夕。
本生成物は次の特性を有する。
融点三本化合物は１９０ｑｏ以上で分解を伴って融解す
る。
元素分析（％）： 夕 Ｃ日ＮＳ 計算値 （Ｃ３８日４６Ｎ２０，，Ｓとしり：６１．７７ ６．
２７ ３‐７９ ４．３４実 測 値 ：６０
．２７ ６．３５ ３６８ ４．１９Ｕ．Ｖ．および可
視吸収帯：本化合物は次の値を示す。
メ タ ノ ール ０．１ＮＨＣムえｍ柵（
ｍ々）Ｅ壬多 えｍａＸ■ム）Ｅ三多４０８ １７６
４１６ １７５３５０ 肩 ３０３ ２９２ ３００ ３１４ ２３１ ４５０ ２６８ ３４９ ２２８ ４２４ 完全なスペクトルを第１図に示す。
赤外線スペクトル： ヌジョール中の最も箸明な最大吸収は次の振動数（弧‐
１）で起る。
３７００−３２００（ｍ、ｂｒ）；３１２０−３０８０
（ｗ）：３０００−２８５０（ｖｓ）：１４６５（ｓ）
；１３８０（ｂ）；ヌジョール；１７２５（ｍ）；１６
４０（ｍ、ｂｒ）；１斑０（ｍ）；１５２０（ｍ）；１
３２５（ｍ）；１２５０（ｓ、ｂｒ）：１１５５（ｍ）
：１１３０（ｗ）：１０７０（ｍ、ｂｒ）、１０４５（
ｗ）；９７５（ｍ）；９５０（ｍ）；９２０（ｗ）；８
８０（ｍ）；８０５（ｗ）；７６０（ｗ）：７３０（Ｗ
）。
発酵によって得られたりフアマィシンＰとの同定はさら
に異つた系でのクロマトグラフィー反応Ｚにより、また
質量および核磁気共鳴スペクトルによっても確認される
。
例２ リフアマィシンＰの製造 ３００泌のメタノール中の７夕のＩＪフアマイシンＺＳ
の溶液へ、１．８夕のシスティン メチル ェステルの
塩酸塩および１．５３の上のトリェチルアミンを添加す
る。
本混合物を２び分間還流し、冷却後水中へ注ぐ。酸性に
してから水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を蒸
発させて乾燥させると６夕の３一（２ーアミノー２−力
ルボメトキシーエチルチオ）−リフアマィシンＳＶ（１
６０℃以上で分解して融解）が得られる。本化合物は次
の特性を有する。元素分析： Ｃ日ＮＳ 計算値 に４．日３４Ｎ２０，４Ｓとして）；５９．２６ ６．
５５ ３．３７ ３．８６実 測 値 ：５７
．３８ ６．５１３．２２ ３．６５Ｕ．Ｖ．および可
視吸収帯（緩衝液７．斑）：＾ｍａＸ Ｅ主務２２７
４５５ ３１８ ２６０ ４５４ １６０ 上記生成物の８．３０の９を３０の【のメタノールおよ
び２の‘のｐＨ４．６の緩衝液（クエン酸およびＮａ２
ＨＰ０４・１汎２０の水性溶液）中に溶解させ、この混
合物へ２３０の９のジクロルージシアン−ｐーキノンを
添加する。
室温にて１虫時間後に反応混合物を蒸発させ、残留物を
クロロホルム中に溶解させる。次に有機層を水性緩衝液
（ｐＨ８．０４）で抽出する。クロロホルム層から分離
後水性緩衝液を酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル溶液を濃縮すると式ｍ（Ｒ＝ＣＨ３Ｃ○、
Ｒ２＝Ｃ比）で示されるチアゾロ リフアマイシン中間
体が晶出する。収量２００ｍ９。この生成物を例１にて
記載の方法によりリファマィシンＰに変換させる。本反
応は２・３−ジクロル−５・６−ジシアン−ｐーキノン
の代わりに次にあげた酸化剤のうちの１つを用いて行っ
てもよい。
テトラクロルーｐーキノン、二酸化マンガン、２・５ー
ジメチルーｐーキノン、２・６ージメトキシ−ｐーキノ
ン、テトラメチル一ｐーキノン、ｐーキノン。
各場合の収量は前記と同じである。
例３ リフアマイシンＰの製造 ２００の‘のメタノール中の７夕のりフアマイシンＳの
溶液へ１．８夕のシスティン メチル ェステルの塩酸
塩および１．５３夕のトリェチルアミンを添加する。
混合物を２０分間還流し、次いで２０叫の緩衝液（ｐＨ
４．６）および２．２夕のジクロルジシァン−ｐ−キノ
ンを添加する。混合物を室温にて１虫時間放置し、次い
でリフアマィシンＰを得る例１に記載の如く処理する。
題記生成物を２．８タ得る。例 ４（参考例）２５−デ
アセチルーリフアマイシンＰ（１：Ｒ＝日、Ｒ，：Ｈ）
の製造４０の‘のアセトンおよび１０の【の水からなる
混合物中の７５０の９のりフアマィシンＰの溶液へ、０
一５℃にて蝿拝しながら２０の‘の１０％水酸化ナトリ
ウムを添加する。
混合物を２岬時間室温に維持し、次いで希ＨＣＩでおよ
そｐＨ２の酸性にした氷水中に注ぎ、次に酢酸エチルで
抽出する。有機縦乾燥し、クロロホルム中に溶解させ、
次いでシリカゲルカラム クロマトグラフイー（溶出剤
は３％まで増大する割合のＣＨ３０日を有するＣＨＣ１
３）合併した単一の分画を蒸発、乾燥させ、次いで残留
生成物を酢酸エチルに溶解させてから石油エーテルを添
加して沈澱させる。収量４００のｏ。本生成物は次の特
性を有する。融点：本化合物は１７２一４℃で分解して
融解する。
元素分析： Ｃ日ＮＳ 計算値 に３６日４４Ｎ２○，ＯＳとして）：６２．０５ ６．
３６ ４．０２ ４．６ｏ実 測 値 ：６
１．９８ ６．３２ ４０４ ４．５６Ｕ．Ｖ．スペク
トルはリフアマィシンＰと実際上同一である。
Ｎ．Ｍ．Ｒスペクトルの完全図を第５図に示す。
出発物質としてリフアマィシンＱを用い上記と同じく操
作すると、２５−デアセチル リフアマイシンＱが最終
生成物として得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図はリフアマィシンＰのＵ．Ｖ．および可視スペク
トルを示し、第２図はバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＬＸＩ
．００装置で記録したＣＤＣ１３中１０ｍＭＨ２でのり
フアマイシンＰのＩＨ ＮＭ旧スペクトルを示し、第３
図はリフアマィシンＱのＵ．Ｖ．および可視スペクトル
を示し、第４図はＶａｒｉａｎＬＸＩＯＯで記録したＣ
ＤＣ１３中１００ＭＨｚでのりフアマィシンＱのＩＨＭ
ＮＲスペクトルを示し、かつ第５図はＶａｒｉａｎＡ６
皿で記録したＣＤＣ１３中６０Ｍ比でのＩＪフアマイシ
ン２５ーデアセチルＰのＩＨＮＭＲを示す。 第１図 第２図 第３図 第４図 第５図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はＣＨ＿３−ＣＯ−であり、Ｒ＿１は
    水素である）で示されるチアゾロリフアマイシンを製造
    するにあたり、リフアマイシンＳ又はその２５−デアセ
    チル誘導体を式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は１〜８個の炭素原子を有するアルキルま
    たはベンジルを表わす）で示されるシステインエステル
    又はその酸付加塩と反応させ、それによって式▲数式、
    化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＿２は上記の意味をもつ）で示される
    ３−（２−置換エチルチオ）−リフアマイシンＳＶ誘導
    体を得、この誘導体を２〜６．５の間に調整したｐＨ値
    で酸化剤と接触させ、こうして得られたチアゾロリフア
    マイシンカルボキシエステルを脱炭酸することからなる
    その製造方法。 ２ リフアマイシンＳ誘導体とシステイン誘導体との反
    応を、水と混和しうる有機溶媒中、室温と反応混合物の
    沸騰温度との間の温度にて行う特許請求の範囲第１項の
    方法。 ３ 酸化剤をキノン化合物、有機亜硝酸エステル（ｏｒ
    ｇａｎｉｃ ｎｉｔｒｉｔｅｓ）、過酸化物、過硫酸塩
    、亜硝酸、４価のマンガンおよび鉛の誘導体、３価の鉄
    の誘導体、第二水銀および第二銅の塩から選択する特許
    請求の範囲第１項の方法。 ４ 調整したｐＨ値が４．２〜４．８に間である特許請
    求の範囲第１項の方法。 ５ 溶媒を低級アルカノール、ジオキサンおよびテトラ
    ヒドロフランから選択する特許請求の範囲第２項の方法
    。 ６ 酸化剤をｐ−キノン、２・５−ジメチル−ｐ−キノ
    ン、２・６−ジメトキシ−ｐ−キノン、テトラクロル−
    ｐ−キノン、ジクロルジシアノ−ｐ−キノン、ジユロキ
    ノン、リフアマイシンＳ、亜硝酸アルキル、過酸化水素
    、アルカリ金属過硫酸塩、アルカリ金属フエリシアン化
    物、酢酸第二銅、酢酸第二水銀および二酸化マンガンか
    ら選択する特許請求の範囲第３項の方法。 ７ リフアマイシンＳ誘導体とシステイン誘導体とを約
    等モル割合で、水混和性有機溶媒中、リフアマイシンＳ
    、ジユロキノン、クロラニルおよびジクロルシアノ−ｐ
    −キノンから選択したほゞモル割合の酸化剤の存在下に
    接触させる特許請求の範囲第１項の方法。 ８ リフアマイシンＳ誘導体とシステイン誘導体とを、
    リフアマイシンＳ、ジユロキノン、クロラニルおよびジ
    クロルジシアン−ｐ−キノンから選択した酸化剤の存在
    下に、４．２〜４．８の間に調整したｐＨ値にて反応さ
    せる特許請求の範囲第７項の方法。 ９ チアゾロリフアマイシンカルボキシエステルを緩和
    なアルカリ加水分解、続く酸性化により脱炭酸し、リフ
    アマイシンＰを製造する特許請求の範囲第１項の方法。
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