JPS6033431B2 - Ｎ−〔３−（１’−３”−オキサペンタメチレンアミノ−エチリデンアミノ）−２，４，６−トリヨ−ドベンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオニトリル、その製法及びその使用法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＮ−〔３一（１′−３″ーオキサベン
タメチレンアミノーヱチリデンアミノ）−２・４・６一
トリヨードベンゾイル〕一Ｂーアミノ−Ｑ−メチルプロ
ピオニトリル、その製法並びに、経口の高速胆のう造影
法（Ｓｃｈｎｅｌｌｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏ餌ａｐｈｊｅ
）のための薬品の有効成分として知られているＮ−〔３
一（１′−３″ーオキサベンタメチレンアミノーエチリ
デンアミノ）一２・４・６一トリヨードベンゾイル〕ー
ムーアミノーＱーメチルプロピオン酸の製造にそれを使
用する方法に関する。

ドイツ特許第２２３５９３５号明細書から、置換された
アミジノ基をベンゼン核の３位にもつ２・４・６ートリ
ヨードベンゾイルーアミノアルカンカルボン酸は、十分
に吸収され得る点及びからだから遠かに排他される点が
特にすぐれている、胆のうを見えるようにするレントゲ
ン造影剤であるということが知られている。

該化合物のうち特に、いわゆる高速コールシストグラフ
ィ−剤として使用される式１：で示されるＮ−〔３一（
１′ー３″ーオキサベンタメチレンアミノーエチリデン
アミノ）一２・４・６−トリョードベンゾイル〕−Ｂ−
アミノーＱ−メチルプロピオン酸（ィオモリン酸（ｌｏ
ｍｏｎｎｓａｍｅ））は重要である。

この化合物を、好ましくＮａ塩の形で、経口投与してか
ら６０〜９０分後に担のう管の像がそして５時間以内に
担のうの像が得られるので、一日で服用と検査が可能で
ある。式１の化合物を製造するのにドイツ特許第２２３
５９３５号明細書では、３ーアミノ−２・４・６ートリ
ヨードベンゾイルクロリドをＮ−アセチルモルホリン及
びオキシ塩化リンとクロロホルム中で沸騰せながら反応
させ、生じたアミジノ基をもつ得られた酸を塩として単
離する。これは次に、塩基を遊離させて６−アミノ÷Ｑ
−メチルプロピオン酸ェステルと同様に熱時反応させて
からげん化することにより、式１の化合物に変えられる
。この方法は、３ーアミノ−２・４・６−トリョードベ
ンゾイルクロリドとアセチルモルホリンとの反応で酸不
綾性の副産物のほかに他の副産物として３一（丁−３″
ーオキサベンタメチレンアミノーエチリデンアミノ）一
２・４・６ートリヨード安息香酸のモルホリドがつくら
れるという欠点をもつ。これらの不純物は目的生成物の
製造後に初めて分離することができるがそれは非常に困
難である。なぜなら式１の酸は不純な形では結晶し‘こ
くいか又は全く結晶せず、精製は非常に損失が多く、母
液を何度も蒸発濃縮することが必要になるからである。
他の変法として上記のドイツ特許明細書にはＮ一（３ー
アミノ−２・４・６一トリヨードベンゾイル）ーアミノ
ーアンカンカルボン酸アルキルヱステルとＮ−アセチル
モルホリン及びオキシ塩化リンとを同様に還流下で沸騰
させながら反応させることについても記載されている。

この方法では、モルホリドの生成を避けることができる
が、反応は一様に進まないので、この場合にも酸不溶性
の副産物が生じる。この副産物は大部分、ｐＨＩ〜１．
５に酸性化させることにより分離することができるが、
相当の量のこの副産物が生成物中に残り、生成物の精製
を非常に困難にする。最後に、ドイツ特許第２２３５９
３５号明細書によれば、式１の化合物は室温で、Ｎ−（
３−アセチルアミノ−２・４・６一トリヨードベンゾイ
ル）一８ーアミノーＱ−メチルプロピオン酸メチルェス
テルとモルホリンとを五塩化リンの存在下で反応させる
ことにより、製造することもできるが、この反応方法で
は更に多くの副産物が生じるので、他の既知の方法の場
合よりも純粋生成物の収量は低く且つ精製に費用がかか
る。

ところで、良好な結晶化傾向を示し且つ稀釈した水性の
酸における十分な溶解度並びに安定性と塩基の水への雛
溶性に基いて非常によくしかも簡単に精製することので
きる化合物を、式ロ：で示される式１の化合物の新規な
ニトリルで見いだすことができた。

従ってこの化合物は、ちゆうちよすることなく精製のた
めに繰返して再沈殿させることができるが、驚くべきこ
とに強酸でもアルカリ溶液でも、アミジノ基が攻撃され
て有害な不純物がつくられることないこ又はヨードの脱
離を起すことなく、式１の酸に加水分解することができ
る。それと共に、この新規な物質の発見によって式１の
化合物の有利な製造方法が開示される、なぜなら式０の
純粋なニトリルに加水分解を受けさせると式１の酸が非
常に純粋な形で生じるので、酸を製薬での使用に手頃な
純度で得るのには最高一回の簡単な例えばメタノールで
の再結晶（これは大した損失なしで行うことができる）
で十分だからである。それにより損失の多い酸の精製が
無くなる上に式ロのニトリルの製造もそのけん化も非常
に良い収率でうまく行くので、式１のィオモリン酸を従
来よりもかなり高収率でも製造することができる。従っ
て本発明は、新規な式ロで示されるィオモリン酸のニト
リル並びにそれを、加水分解により式１のィオモリン酸
を製造するために使用する方法（ＶｅＷｅｎｄｕｎ）に
関する。

式０のニトリルの製造は、ィオモリン酸のェステルの製
造のために知られている方法によって行われる。

それ故Ｎ−（３−アミノ−２・４・６一トリョードベン
ゾイル）−８−アミノ−Ｑーメチルプロピオニトリルを
不活性な反応煤質中でＮーアセチルモルホリンと、オキ
シ塩化リンの存在下で反応させることができる。

生じた反応混合物を、使用した溶剤を蒸発させる前又は
間に水で処理すると酸性の水溶液（これは式０のニトリ
ルを塩として溶解した状態で含んでいる）が生じる。場
合により存在する酸不溶性の副産物を次に固体の形で例
えば漣過によって簡単に分離することができる。透明な
酸性の溶液を次に中和して少なくとも８のｐＨ値に調節
すると、難溶性のニトリルは直ちに結晶した形で又は油
（これは非常に速く結晶する）として沈殿するので、容
易に固体の形で得ることができる。しかし３−（ｒ−３
″−オキサベンタメチレンアミノーエチリデンアミ／）
−２・４・６ートリヨードベンゾィルクロリドら出発し
、８ーアミノィソ酪酸ニトリルと、同様に不活性溶剤中
で反応させることにより式ロのニトリルを得ることもで
きる。

この場合には反応生成物を、溶剤を蒸発させた後まず希
酸で処理して溶かし、次にアルカリ性にして沈殿させな
ければならない。好ましい方法の態様あるＮ−（３ーア
ミノー２・４・６一トリヨードベンゾイル）一８−アミ
ノ−ＱーメチルプロピオニトリルとＮ−アセチルモルホ
リン及びオキシ塩化リンとの反応を行う場合には、Ｎー
アセチルモルホリンとＰＯＣ１３とをニトリルよりも過
剰に使用するのが好ましい。

ニトリルｌｍｏｌ当り１．５〜３ｍｏｌのＮーアセチル
モルホリンと２〜ａｈｏｌのオキシ塩化リンとを使用す
るのが好ましい。この両方の反応成分の過剰は副産物の
生成を抑制し、収率を高める：その際上記の範囲内で両
方の出発物質の中の少なくとも一方を上記の区間の上部
の領域に相当する量で使用するともっとよい結果が得ら
れる。Ｎ−（３ーアミノー２・４・６一トリヨードベン
ゾイル）一３ーアミノ−Ｑ−メチルプロピオニトリルｌ
ｍｏｌ当り３ｈｏｌのＮーアセチルモルホリンと２〜８
ｈ血１のＰＯＣ１３とを使用すると５％以下の副産物と
９５％以上の式ロのニトリルの収率が得られる。他方、
２ｈｏｌだけＮ−アセチルモルホリンを使用する場合に
は最良の結果を得るためにＮ−（３ーアミノー２・４・
６−トリヨードベンゾイル）一８−アミノーＱ−メチル
プロピオニトリルｌｍｏｌ当り６ｈｏｌのＰＯＣ１３が
必要とされる。最もよい結果は１：３：６のモル比で得
られる。反応温度はできるだけ低く、しかも０℃と約２
０℃との間の範囲内に保つのが好ましい。

反応成分を一緒に混合する際に約０℃の温度に調節し且
つ温度を最初に十分に反応させるために約２０ｑｏにま
で上昇させるのが特に有利である。そのほか、反応は発
熱反応なので冷却しなければならない。しかし、取分け
もっと短い反応時間が望ましい場合には、もっと高い温
度で例えば反応混合物の沸点で十分に反応させることも
できる。式ロのニトリルのほかに副産物も生じるという
事は、収率に影響を与えるが、本方法の成功のために又
は式１の目的生成物の純度のために重要ではない。

なぜなら式ロのニトリルをその溶解度の特性に基いて非
常によく精製することができるからである。このことは
、５％以上の副産物が得られる条件で本方法を実施して
もニトリルの精製はめんどうでなく、従って式１の目的
生成物の純度はそれにもかかわらず十分であるというこ
とを意味する。Ｎ−（３−アミノ−２・４・６−トリヨ
ードベンゾイル）一ＢーアミノーＱーメチルプロピオニ
トリルとＮーアセチルモルホリン及びＰＯＣ】３との反
応は、不活性な反応煤質中で好ましくは中性有機溶剤中
で行われる。

出発物質として使用されるニトリルは通例の有機溶剤に
ほとんど溶解しないので、Ｎーアセチルモルホリンとオ
キシ塩化リンとから生じる鎖体は溶解しないがニトリル
は溶解するような溶剤で行う。このような溶剤は例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び
塩素化炭化水素例えばクロロホルム又は塩化メチレンで
ある。驚くべきことに不均一相での処理にもかかわらず
収率は非常によい。更に、アセチルモルホリンとＰＯＣ
１３との錯体の溶解度は、本発明による方法の成功の前
提では決してない。

反応は、同機にアセチルモルホリンとＰＯＣ１３との鍔
体が溶解せずに懸濁するだけの有機溶剤、例えば芳香族
炭化水素、特にトルェン、単独でも円滑に進む。反応は
溶剤としての過剰のＰＯＣ１３中でも行うことができる
。反応生成物を水中に入れると生じる酸性の溶液を更に
、骨炭を加えて精製するのが好ましい。次に、少なくと
も８のｐＨ値を確実に得るのに十分なアルカリ性の各水
溶性塩基でアルカリ性にすることにより、式０の塩基の
沈殿が行われる。アンモニアを使用するのが特に好まし
い。比較的に多くの副産物が存在する場合には、式０の
ニトリルをもう一度希酸に溶解し、場合によりもう一度
活性炭で処理し、再びアルカリ性にして沈殿させること
により、困難又は損失なしにもう一度精製することがで
きる。二番目の本方法の変形、既に予めつくられている
アミジノ基を含む酸クロリドと８ーアミノィソ酪酸ニト
リルとの反応も、同様に不活性溶剤例えばジオキサン、
クロロホルム又はテトラヒドロフラン中で好ましくは加
熱しながら行われる。この場合にも酸不溶性の副産物は
、式ロのニトリルの好ましい特性によって容易に分離す
ることができる。この方法でも必要な場合には、数回酸
に溶解し、活性炭で処理し、アルカリ殊にアンモニアで
沈殿させることにより、精製が行われる。このようにし
て純粋な形で得られた式ロのニトリルのけん化は驚くべ
きことに全く円滑にひとりでに進む。

それは、濃い無機酸例えば塩酸又は硫酸による処理で行
うことができる。しかしアルカリ性の薬品を使用しても
、例えばアルコール性−水性水酸化アルカリ液例えばＮ
ａＯＨ又はＫＯＨでもげん化することができる。しかし
ながら最後ではあるが、先ず酸をアルコール性の媒質中
で作用させて、例えばメタノール性の塩酸で相当するィ
ミドェステルを製造し、これを水による処理で分解する
こともできる。けんイＱ夜から遊離の式１の化合物（こ
れは両性の性質をもつ）を一番よくは等露点で、沈殿さ
せる；その際それはほぼ定量的な収率で純粋な形で得ら
れる。出発物質として必要なＮ−（３−アミノー２・４
・６一トリヨードベンゾイル）−８ーアミノーＱーメチ
ルプロピオニトリルは、８ーアミノイソ酪酸ニトリルを
３ーアミノー２・４・６ートリョードベンゾイルクロリ
ドでアシル化することにより簡単に９０％以上の収率で
得られる。

８ーアミノイソ酪酸ニトリルは、メタクリロニトリルに
アンモニアを付加することにより同様に簡単に製造され
、蒸留によりたやすく純粋にすることできる。

例１１８３．６夕（１．２ｒｏｌ）のオキシ塩化リンを
５００泌のクロロホルム中で０℃の温度で７７．４夕（
０．８ｍｏｌ）のＮ−アセチルモルホリンと混合する。

その際温度は、冷却し続けても約８℃に上がる。温度が
再び０℃に下がった後、１１６．２夕（０．２ｈｏｌ）
のＮ〜（３−アミノー２・４１６−トリヨードベンゾイ
ル）一Ｂーアミ／一Ｑーメチルプロピオニトリルを加え
、次に、更に冷却することなく懸濁液を雛拝する。４０
時間後、クロロホルム懸濁液を８００の‘の水に、すな
わちクロロホルムを継続的に蒸留で除くと透明な水層が
生じるように、注ぎ込む。

最後のクロロホルムの残りを除くために、水溶液を更に
短時間沸騰させる。次に冷却し、炭で猿過し、酸性の溶
液を先ず４０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６にし
、次に濃アンモニア水でアルカリ性にする。一部は油状
に沈殿する式ｎのニトリルは、水性のアンモニア性溶液
を８５℃に加熱し且つ激しく蝿拝すると短時間後に固体
になり、櫨週できるようになる。櫨週を行なった生成物
はもう一度、０．４ｍｏｌの塩酸を含む１．２その水に
溶かし、炭で処理し、アンモニアで上記のようにアルカ
リ性にして沈殿させる。融点（Ｅｐ）が１２９〜１３０
℃のＮ−〔３−（１′−３″−オキサベンタメチレンア
ミノーエチリデンアミノ）一２・４・６一トリヨードベ
ンゾイル〕−８ーアミノ−ｏ−メチルプロピオニトリル
１３７夕（これは理論量の９８．９％である）を得る。
出発物質として必要なＮ−（３ーアミノー２・４・６一
トリヨードベンゾイル）一８ーアミノーＱーメチルプロ
ピオニトリルは次のようにして製造される：１０６．６
夕（０．２ｍｏｌ）の３ーアミノー２・４・６ートリョ
ードアミノ安息香酸クロリドを５００の‘のクロロホル
ム中で８−アミノィソ酪酸ニトリル１７．６夕及びトリ
ェチルアミン２１．２夕と一緒に数時間還流させながら
沸騰させる。

加熱中にもうＮ−（３ーアミノー２・４１６ートリヨー
ドベンゾイル）一８ーアミノーＱーメチルプロピオニト
リルが晶出し始める。完全に結晶させるために、反応混
合物から２００の‘のクロロホルムを蒸留で除き、次に
混合物を室温で放置する。渡過を行なって１０８．４夕
（９３．３％）のニトリルを得る。母液から、クロロホ
ルムを水で洗いそして次に４０叫に濃縮することにより
、更に６．３夕（５．４％）が得られる。融点：１８７
００。例２ １８３．６夕（１．２ｍｏｌ）のオキシ塩化リンと７７
．４夕（０．６ｍｏｌ）のＮーアセチルモルホリンとを
０℃で５００の‘のジオキサン中に入れ、次にこれに、
１１６．２夕（０．２ｍｏｌ）のＮ一（３−アミノー２
・４・６−トリヨードベンゾイル）−８ーアミノ−Ｑー
メチルプロピオニトリルのジオキサン５００の上による
溶液を加える。

一夜蝿杵後、ジオキサンを減圧で蒸留により除き、残糟
を約１その水の中に入れ、炭で猿過し、Ｎ一〔３一（１
′−２″ーオキサベンタメチレンアミノーエチリデンア
ミノ）−２・４・６一トリヨードベンゾイル〕一８−ア
ミノーＱ−メチルプロピオニトリルを、アンモニアを加
えてｐＨ８．５で沈殿させる。

猿過後にまだ湿っている生成物を１．２そのｌｍＨＣＩ
の中に入れ、炭で猿過する。今や透明な櫨液からニトリ
ルをアルカリ液で沈殿させて櫨取する。融点が１２９〜
１３０午０のＮ−〔３−（１′−３″−オキサベンタメ
チレンアミノーエチリデンアミノ）一２・４・６−トリ
ヨードベンゾイル〕−Ｂ−アミノーＱ−メチルプロピオ
ニトリル１２１夕（理論量の８７．５％）を得る。例３ ２５０羽のオキシ塩化リンを０００で１９夕のＮ−アセ
チルモルホリンと混合する。

その際温度が、冷却するにもかかわらず１０『Ｃに上が
る。５分後、更に冷却しながら５℃で２９夕のＮ一（３
−アミ／−２・４・６一トリヨードベソゾイル）−Ｂー
アミノーＱーメチルプロピオニトリルを燈拝しながら加
える。

一夜２０℃で蝿拝し続けると、ほとんど透明な溶液が生
じる。後処理のためにオキシ塩化リンをできるだけよく
減圧で蒸留により除き、蒸発濃縮の残澄を１５０の‘の
クロロホルムに溶かし、３００泌の水の中へ注ぎ込む。

次に、例１に記載したように更に後処理する。融点が１
２９〜１３０℃のＮ−〔３一（１′−３″−オキサベン
タメチレンアミノーエチリデンアミノ）一２・４・６一
トリヨードベンゾイル〕一８−アミノーはーメチルプロ
ピオニトリル粉夕（理論量の９５．４％）を得る。

例４ トルェン２００必中のオキシ塩化リン４６夕を０℃で冷
却しながら１９．４夕のＮーアセチルモルホリンと混合
する。

間もなく無色の沈殿が溶液中に生じる。燈拝しながら次
に２９夕のＮ一（３−アミノ−２・４・６−トリヨード
ベンゾイル）−８ーアミノ−Ｑ−メチルプロピオニトリ
ルを加え、４Ｇ時間２ぴ０で燈拝し続ける。その際生じ
る油状の反応生成物を４００の‘の水の中に入れ、ほん
のちよつと濁った溶液を炭で濠過する。透明な酸性の櫨
液からｐＨ８に調節してＮ−〔３一（１′−３″ーオキ
サベンタメチレンアミノーエチリデンアミ／）一２・４
・６一トリヨードベンゾイル〕一８ーアミノーＱーメチ
ルプロピオニトリルを沈殿させる。３３．２夕（理論量
の９６％）得られる。

菌卑点１２９〜１３０℃。例５オキシ塩化リン１８３．
６夕（１．２ｍｏｌ）を例１に記載したように０℃の温
度でＮ−アセチルモルホリン７７．４夕（０．８ｈｏｌ
）及びＮ−（３ーアミノー２・４・６一トリヨードベン
ゾイル）一８ーアミノ−Ｑ−メチルプロピオニトリル１
１０２＃（０．２ｈｏｌ）と混合し、次に１錨時間還流
下で沸騰させる。

後処理は、例１に記載したように行う。Ｎ一〔３一（１
′−〆ーオキサベンタメチレンアミノーエチリデンアミ
／）一２・４・６−トリヨードベンゾイル〕一８ーアミ
ノーＱーメチルプロピオニトリル１２１．３夕（これは
理論量の８７．６％である）を得る。

融点：１２９〜１３０ｑｏ。例６３４９の３一（１′−
３″ーオキサベンタメチレンアミノーェチリデンアミノ
）一２・４．６−トリヨードベンゾイルクロリドーヒド
ロクロリド（ドイツ特許第２２３５９３５号明細書によ
る処方に従って製造した）をクロロホルムに懸濁させる
。

トリェチルアミンを加えて塩基を遊離させ、次に５夕の
８−アミノーィソ酪酸ニトリルを加え、混合物を３時間
還流下で沸騰させる。このようにして得られたクロロホ
ルム溶液を次に減圧で蒸発濃縮し、油状の残湾を４ｎ塩
酸の中へ入れ、活性炭で処理し、これを澄別する。酸性
の櫨液を次に４０％のＮａＯＨを加えてｐＨ６にし、次
いで濃アンモニア水で８．５のｐＨ値に調節する。その
際析出した沈殿は数時間６０００で放置し、次に吸引猿
取し、乾燥させる。Ｎ−〔３−（１′−３″−オキサベ
ンタメチレンアミノーエチリデンアミノ）−２・４・６
一トリヨードベンゾイル〕−８ーアミノ−Ｑ−メチルプ
ロピオニトリルが３４．５夕（これは理論量の９３．６
％である）得られる。例７ 前記の例で得られたＮ−〔３一（１」３″ーオキサベン
タメチレンアミノーエチリデンアミノ）−２・４・６−
トリヨードベンゾイル〕−８ーアミノーＱーメチルプロ
ピオニトリル１３７夕を３００の【の濃塩酸に溶かし、
８０ｏｏに加熱する。

２時間後に加水分解は終っており、水性の塩酸溶液を減
圧で蒸発濃縮する。

残澄を水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、不溶性の成分
を櫨別する。櫨液から酸を、４．５のｐＨ値に調節する
ことにより沈殿させる。Ｎ−〔３−（１′ーメーオササ
ベンタメチレンアミノーエチリデンアミノ）一２・４・
６一トリヨードベンゾイル〕一８ーアミノーＱーメチル
プロピオン酸が１２３夕（理論量の８７．６％）得られ
る。母液を濃縮すると更に１６．２２の酸（１１．５％
）が得られる。合わせた生成物をメタノールで再結晶す
ると、融点が２０２〜２０５ｑ０の純粋な結晶質の酸１
２４夕が得られる；これは、ニトリルの製造のための例
１による製造方法を使用するときのＮ−（３−アミノ−
２・４・６−トリヨードベンゾイル）−８ーアミノーＱ
ーメチルプロピオニトリルに対する理論量の８７．２％
である。例８ ３４．５夕のＮ一〔３一（１′一３″ーオキサベンタメ
チレンアミノ−エチリデンアミ／）一２・４・６一トリ
ヨードベンゾイル〕一８ーアミノーＱ−メチルプロピオ
ニトリルを９６％のアルコール１〆に熱時溶かし、２０
％の水酸化ナトリウム溶液２０夕を加えてから還流下で
沸騰させる。

次にアルコールを除き、残溝を水で５００の【に希釈し
、塩酸で冊１に調節する。その際沈殿するフロツクを櫨
別する。透明な櫨液から酸を、ｐＨを４．５に調節する
ことにより沈殿させ、濃取する。メタノールで再結晶す
ると融点が２０２〜２０５ｑｏの純粋な結晶質のＮ−〔
３一（１′−３″ーオキサベンタメチレンアミノーエチ
リデンアミノ）一２・４１６一トリヨードベンゾイル〕
一８−アミノーＱ−メチルプロピオン酸２５夕が得られ
る；これは、例１によるニトリルの製造が行なわれる場
合のＮ−（３−アミ／−２・４・６一トリヨードベンゾ
イル）一Ｂ−アミノーＱ−メチルプロピオニトリルに関
係づけた理論量の７２％である。例９ ３雌のＮ一〔３−（１′−３″ーオキサベンタメチレン
アミノーエチリデンアミノ）−２・４・６一トリヨード
ベンゾイル〕一８ーアミノーＱーメチルプロピオニトリ
ルを１血のメタノール性ＨＣＩ１５０地中で２時間還流
下で煮る。

メタノール性の塩酸を十分に蒸留で除き、蒸発濃縮の残
澄を３００の‘の水の中に入れ、短時間煮沸し、不溶性
のものから櫨別する。４．５の掛値に調節して酸を沈殿
させ、単離する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−〔３−（１′−３″−オキサペンタメチレンア
   ミノ−エチリデンアミノ）−２・４・６−トリヨードベ
   ンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオニトリル
   。 ２ Ｎ−〔３−（１′−３″−オキサペンタメチレンア
   ミノ−エチリデンアミノ）−２・４・６−トリヨードベ
   ンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオニトリル
   を製造する方法にして、Ｎ−（３−アミノ−２・４・６
   −トリヨードベンゾイル）−β−アミノ−α−メチルプ
   ロピオニトリルとＮ−アセチルモルホリンとをオキシ塩
   化リンの存在下で反応させ、得られた酸性の反応生成物
   を水中に入れ、それから、アルカリ性にして少なくとも
   ８のｐＨ値にすることにより遊離の塩基を沈殿させるこ
   とを特徴とする方法。 ３ Ｎ−〔３−（１′−３″−オキサペンタメチレンア
   ミノ−エチリデンアミノ）−２・４・６−トリヨードベ
   ンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオニトリル
   を製造する方法にして、３−（１′−３″−オキサペン
   タメチレンアミノ−エチリデンアミノ）−２・４・６−
   トリヨードベンゾイルクロリドとβ−アミノイソ酪酸ニ
   トリルとを反応させ、得られた反応生成物を水性の酸で
   処理し、それから、アルカリ性にして少なくとも８のｐ
   Ｈ値にすることにより遊離の塩基を沈殿させることを特
   徴とする方法。 ４ Ｎ−〔３−（１′−３″−オキサペンタメチレンア
   ミノ−エチリデンアミノ）−２・４・６−トリヨードベ
   ンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオニトリル
   を、Ｎ−〔３−（１′−３″−オキサペンタメチレンア
   ミノ−エチリデンアミノ）−２・４・６−トリヨードベ
   ンゾイル〕−β−アミノ−α−メチルプロピオン酸を製
   造するための中間体として使用する方法にして、それを
   酸性もしくはアルカリ性媒質により加水分解することを
   特徴とする方法。