JPS5993059A - シトシン類の製法 - Google Patents
シトシン類の製法Info
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- JPS5993059A JPS5993059A JP20111182A JP20111182A JPS5993059A JP S5993059 A JPS5993059 A JP S5993059A JP 20111182 A JP20111182 A JP 20111182A JP 20111182 A JP20111182 A JP 20111182A JP S5993059 A JPS5993059 A JP S5993059A
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- JP
- Japan
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- alcohol
- cytosines
- alkali metal
- urea
- sodium
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シトシン類の新規な製法に関するものである
。さらに詳しくは１本発明は、β−アルコキシアクリロ
ニトリル たは第３級アルコールのアルカリ金属アルコラード法に
関するものである。
。さらに詳しくは１本発明は、β−アルコキシアクリロ
ニトリル たは第３級アルコールのアルカリ金属アルコラード法に
関するものである。
シトシン類は，例えば抗菌剤である５−フルオロシトシ
ンや急性白血病の治療薬であるノタラビンなどの医薬品
の合成原料として有用な化合物である。
ンや急性白血病の治療薬であるノタラビンなどの医薬品
の合成原料として有用な化合物である。
従来，ントシンの製法としては，酵素中に含まれる核酸
を，加熱下で加水分解させる方法がよく知られている。
を，加熱下で加水分解させる方法がよく知られている。
しかし、この方法では，加水分解時に核酸の分解生成物
であるシトシンがさらに加水分解されてしまうため，高
収率でノドシンを得ることができない。まだ核酸の加水
分解時には。
であるシトシンがさらに加水分解されてしまうため，高
収率でノドシンを得ることができない。まだ核酸の加水
分解時には。
／トシン以外のウラシル、チミンあるいはアテニンなと
も多量副生ずるだめ，加水分解物中からント／ノを分離
・精製する操作が極めて繁雑でかつ面１到である。
も多量副生ずるだめ，加水分解物中からント／ノを分離
・精製する操作が極めて繁雑でかつ面１到である。
一方，シト／ンを化学的に合成する方法も種々β−アル
コキシアクリロニトリルと尿素とをナトリウムメチラー
トやナトリウムｎ−ブチラードの如き第１級アルコール
のアルカリ金属アルコラ−１・の存在下に反応させる方
法につき，開示がなされている。しかしこの方法は，シ
トシンの収率が高々４０％程度と低く，工業的に満足さ
れるものではない。
コキシアクリロニトリルと尿素とをナトリウムメチラー
トやナトリウムｎ−ブチラードの如き第１級アルコール
のアルカリ金属アルコラ−１・の存在下に反応させる方
法につき，開示がなされている。しかしこの方法は，シ
トシンの収率が高々４０％程度と低く，工業的に満足さ
れるものではない。
また、 Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ＋ １９６５ １５１
５（１９６５）には。
５（１９６５）には。
３３−ジェトキシプロビオニトリルと尿素とを。
ナトリウムｎ−ブチラードの存在下で加熱還流させ、シ
トシンを３２％の収率で得たとの報告がなされている。
トシンを３２％の収率で得たとの報告がなされている。
この様に従来提案されているシトシンの化学的合成法は
、いずれもその収率が極めて低いという欠点を有してい
る。
、いずれもその収率が極めて低いという欠点を有してい
る。
本発明者らは、この観点から、シトシン類を高収率で製
造することのできる化学的合成法を開発ラードとして第
１級アルコールのアルカリ金属アルコラードに代えて、
第２級捷だは第６緑アルコールのアルカリ金属アルコラ
ードを用いた場合に。
造することのできる化学的合成法を開発ラードとして第
１級アルコールのアルカリ金属アルコラードに代えて、
第２級捷だは第６緑アルコールのアルカリ金属アルコラ
ードを用いた場合に。
意外にもシトシン類の収率が約２倍またはそれ以上向上
するという、驚くべき事実を見い出し８本発明を完成し
た。
するという、驚くべき事実を見い出し８本発明を完成し
た。
すなわち１本発明は、β−アルコキンアクリロニトリル
類と尿素とを、第２級または第６級アルコールのアルカ
リ金属アルコラードの存在下で反応させることを特徴と
する。シトシン類の工業的に有利な製法を提供するもの
である。
類と尿素とを、第２級または第６級アルコールのアルカ
リ金属アルコラードの存在下で反応させることを特徴と
する。シトシン類の工業的に有利な製法を提供するもの
である。
本発明で用いられるβ−アルコキシアクリロニトリル類
は２次の式により表わすことができる・２ Ｒ０ＣＨ＝ＣＣＮ ｆｔＫし式中Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｌ５Ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、 １ｓｏ−ブチル。
は２次の式により表わすことができる・２ Ｒ０ＣＨ＝ＣＣＮ ｆｔＫし式中Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｌ５Ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、 １ｓｏ−ブチル。
５ｅＣ−ブチル、ｎ−アミルなどの炭素数１〜６を有す
るアルキル基を示し、これらのアルキル基はアルコキン
基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい。また式
中Ｒ２は、水素原子、あるいは前記Ｒ１と同様炭素数１
へ−６を有するアルキル基を示し、アルキル基はアルコ
キシ基、ハロケン原子などで置換されていてもよい。
るアルキル基を示し、これらのアルキル基はアルコキン
基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい。また式
中Ｒ２は、水素原子、あるいは前記Ｒ１と同様炭素数１
へ−６を有するアルキル基を示し、アルキル基はアルコ
キシ基、ハロケン原子などで置換されていてもよい。
これらβ−アルコキンアクリロニトリル類の反応系にお
ける使用濃度は、かなり広範囲に変えることができるが
２反応が進むにつれて生成物が沈澱してくるので１反応
容器中からの反応生成物の取り出し易さ、あるいは反応
速度々どを考慮して決めることが必要である。通常４反
応系におけるβ−アルコキシアクリロニトリル類の濃度
は、０．２〜３ ｍｏｔ／ ｌの範囲であることが好ま
しい。その濃度が３ ｍｏｌ／ｌ より高い場合には１
反応生成物の固化がひどくなり反応が完結されにくくな
りさらに生成物の取り出しも面倒になる。一方、その濃
度が０．２ ｍｏｌ／ ｌより低い場合には２反応速度
が遅くなシ反応完結に長時間を要すことになる。
ける使用濃度は、かなり広範囲に変えることができるが
２反応が進むにつれて生成物が沈澱してくるので１反応
容器中からの反応生成物の取り出し易さ、あるいは反応
速度々どを考慮して決めることが必要である。通常４反
応系におけるβ−アルコキシアクリロニトリル類の濃度
は、０．２〜３ ｍｏｔ／ ｌの範囲であることが好ま
しい。その濃度が３ ｍｏｌ／ｌ より高い場合には１
反応生成物の固化がひどくなり反応が完結されにくくな
りさらに生成物の取り出しも面倒になる。一方、その濃
度が０．２ ｍｏｌ／ ｌより低い場合には２反応速度
が遅くなシ反応完結に長時間を要すことになる。
尿素は、β−アルコキンアクリロニトリル類１モルに対
して０，２〜５モル、好寸しくに１〜ろモル使用するこ
とができる。
して０，２〜５モル、好寸しくに１〜ろモル使用するこ
とができる。
まだ第２級まだは第３級アルコールのアルカリ金属アル
コラードは、炭素数乙〜６を有する第２級または第６級
アルコールの水酸基の水素を、ナトリウム、カリウム、
リチウムなどのアルカリ金属で置換されたものである。
コラードは、炭素数乙〜６を有する第２級または第６級
アルコールの水酸基の水素を、ナトリウム、カリウム、
リチウムなどのアルカリ金属で置換されたものである。
その具体例としては。
例えば、ナトリウムイソプロピラード、ナトリウム５ｅ
ｃ−ブチラード、ナトリウムｔａｒｔ−ブチラード、カ
リウムイソプロピラード、カリウムｔｅｒｔ−ブチラー
ド、ナトリウム５ｅｅ−ペンチラード。
ｃ−ブチラード、ナトリウムｔａｒｔ−ブチラード、カ
リウムイソプロピラード、カリウムｔｅｒｔ−ブチラー
ド、ナトリウム５ｅｅ−ペンチラード。
リチウムイソプロピラード、リチウムｔｅｒｔ −ブチ
ラードなどを挙げることができる。これらのアルコラー
ドは、β−アルコキンアクリロニトリル類１モルに対し
て０．２〜５モル、打首しくは１〜３モル使用される。
ラードなどを挙げることができる。これらのアルコラー
ドは、β−アルコキンアクリロニトリル類１モルに対し
て０．２〜５モル、打首しくは１〜３モル使用される。
本発明で使用されるアルコラードは９通常、第２級また
は第６級アルコールにアルカリ金属を溶解させるか、あ
るいはこれらのアルコールにアルカリ金属の水酸化物を
混合した後脱水することによって、容易に調製すること
ができる。
は第６級アルコールにアルカリ金属を溶解させるか、あ
るいはこれらのアルコールにアルカリ金属の水酸化物を
混合した後脱水することによって、容易に調製すること
ができる。
本発明の反応は、原料をよく溶かし反応を阻害しない溶
媒中で行われる。その溶媒としては２例えばイノプロピ
ルアルコール、 ５ｅｃ−ブチルアルコール＋ ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール、 ５ｅｃ−ペンチルアル
コール、 ｔｅｒｔ−ペンチルアルコールナトの前記
アルコラードの調製に使用される第２級ま／Ｃは第す級
アルコール、あるいはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドや
ジオキサンなどを例示することができ、これらは単独で
使用してもよく併用することもできる。溶媒として、前
記第２級または第ろ級アルコールを使用する場合には、
前記の方法で調製されだアルコラードを含む第２級寸た
は第３級アルコール溶液から、アルコラードを単離する
ことなく、その溶液にβ−アルコキシアクリロニトリル
類と尿素とを添加して９反応を行うこともできる。
媒中で行われる。その溶媒としては２例えばイノプロピ
ルアルコール、 ５ｅｃ−ブチルアルコール＋ ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコール、 ５ｅｃ−ペンチルアル
コール、 ｔｅｒｔ−ペンチルアルコールナトの前記
アルコラードの調製に使用される第２級ま／Ｃは第す級
アルコール、あるいはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドや
ジオキサンなどを例示することができ、これらは単独で
使用してもよく併用することもできる。溶媒として、前
記第２級または第ろ級アルコールを使用する場合には、
前記の方法で調製されだアルコラードを含む第２級寸た
は第３級アルコール溶液から、アルコラードを単離する
ことなく、その溶液にβ−アルコキシアクリロニトリル
類と尿素とを添加して９反応を行うこともできる。
反応は９通常、５０〜１２０℃の温度で、ｏ、５〜１０
時間行うことが望ましい。５０℃以下の温度でも反応は
進むが、その速度が極めて遅くなる。
時間行うことが望ましい。５０℃以下の温度でも反応は
進むが、その速度が極めて遅くなる。
また１２０℃以上の温度では、尿素の分解反応か惹起す
るので、これ以上の温度で反応を行うことは好ましくな
い。
るので、これ以上の温度で反応を行うことは好ましくな
い。
前記の反応により、ノドシン類のアルカリ金属塩が生成
、沈澱する。該シトシン類のアルカリ金属塩は１例えば
濾過の如き単純な操作で取得した後、酸水溶液中に・溶
解後、アンモニアで中和することにより１次の式で表わ
されるシトシン類に変換することができる。
、沈澱する。該シトシン類のアルカリ金属塩は１例えば
濾過の如き単純な操作で取得した後、酸水溶液中に・溶
解後、アンモニアで中和することにより１次の式で表わ
されるシトシン類に変換することができる。
ただし２式中Ｒ２は、前記β−アルコキンアクリロニト
リル類の一般式におけるＲ２に対応する。
リル類の一般式におけるＲ２に対応する。
なお前記の酸水溶液としては、硫酸、塩酸、リン酸、ホ
ウ酸、硝酸、酢酸、キ酸、ノーウ酸などの無機酸やカル
ボン酸などの水溶液を用いることができる。また前記中
和処理後、シトシン類は沈澱として析出するため、濾過
などの操作により容易に取得され２次いで必要に応じて
活性炭処理なとて精製することにより、高純度のシトシ
ン類を得ることができる。
ウ酸、硝酸、酢酸、キ酸、ノーウ酸などの無機酸やカル
ボン酸などの水溶液を用いることができる。また前記中
和処理後、シトシン類は沈澱として析出するため、濾過
などの操作により容易に取得され２次いで必要に応じて
活性炭処理なとて精製することにより、高純度のシトシ
ン類を得ることができる。
次に９本発明の実施例および比較例を挙げる。
なお各側におけるシトシン類の収率は、使用に供しだβ
−アルコキシアクリロニトリル類基準である。
−アルコキシアクリロニトリル類基準である。
実施例１
還流冷却器のついたナス型フラスコにあらかじめ脱水し
たインプロピルアルコール３ ｓ ｒｎｌ！ ト金属ナ
トリウム１．３８ｆを加え、金属ナトリウムを完全に反
応させ、ナトリウムイソプロピラードのイア・プロピル
アルコール溶液を調製し、た。該イノプロピルアルコー
ル溶液に、尿素３．６ｉｉＩおよびβ−メトキシアクリ
ロニトリル４．１５７に加えて、ろ時間加熱還流すると
内容物はクリーム色に固化した。次いで＋１０ｗｔ％硫
酸水溶液１１０ｍ６を加え。
たインプロピルアルコール３ ｓ ｒｎｌ！ ト金属ナ
トリウム１．３８ｆを加え、金属ナトリウムを完全に反
応させ、ナトリウムイソプロピラードのイア・プロピル
アルコール溶液を調製し、た。該イノプロピルアルコー
ル溶液に、尿素３．６ｉｉＩおよびβ−メトキシアクリ
ロニトリル４．１５７に加えて、ろ時間加熱還流すると
内容物はクリーム色に固化した。次いで＋１０ｗｔ％硫
酸水溶液１１０ｍ６を加え。
わずかに加温してクリーム色の固化物（ノドノンのナト
リウ塩）を溶解させ、水を加えて２ｏｏｒｎｌにメスア
ップした後、その溶液１ｍｌをとり５０ｍ１にメスアッ
プして液体クロマトグラフィーにより。
リウ塩）を溶解させ、水を加えて２ｏｏｒｎｌにメスア
ップした後、その溶液１ｍｌをとり５０ｍ１にメスアッ
プして液体クロマトグラフィーにより。
定量分析した。その結果、シトシンが７８％の収率で生
成していた。
成していた。
実施例２
加熱還流時間を、ろ時間から５時間に変えた他は、実施
（１ｉ′ｌＪ１と同様の操作で実験を行った。その結果
・シトシンが８７％の収率で生成していた。
（１ｉ′ｌＪ１と同様の操作で実験を行った。その結果
・シトシンが８７％の収率で生成していた。
比較例１
イソプロピルアルコールに化工て＋ｎ−プロピルアルコ
ール４５ｍｇを用い、実施例１と同様の操作によりナト
リウムｎ−ブチラードのｎ−プロピルアルコール溶液を
調製した。次いで該アルコール溶液を用いた他は、実施
例１と同様の操作で実験を行った結果、シトシンの収率
は１９．８％であった。
ール４５ｍｇを用い、実施例１と同様の操作によりナト
リウムｎ−ブチラードのｎ−プロピルアルコール溶液を
調製した。次いで該アルコール溶液を用いた他は、実施
例１と同様の操作で実験を行った結果、シトシンの収率
は１９．８％であった。
実施例ろ
イソプロピルアルコールに代ｔて、 ｔｅｒｔ−ブチル
アルコール４５ｒｎｌを用い、実施例１と同様の操作に
よりすトリウムｔｅｒｔ−ブチラードのｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール溶液ヲ調製した。次いで該アルコール溶液
を用いた他は、実施例１と同様の操作で実験を行った。
アルコール４５ｒｎｌを用い、実施例１と同様の操作に
よりすトリウムｔｅｒｔ−ブチラードのｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール溶液ヲ調製した。次いで該アルコール溶液
を用いた他は、実施例１と同様の操作で実験を行った。
その結果、ノドノンの収率は６８係であった。
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに代えて、５ｅｃ−ブチル
アルコールろ５ｗｔ１を用い２寸だ加熱還流時間をろ時
間から６時間に変えた他は、実施例１と同様の操作で実
験を行った。その結果、シトシンの収率は８０係であっ
た。
アルコールろ５ｗｔ１を用い２寸だ加熱還流時間をろ時
間から６時間に変えた他は、実施例１と同様の操作で実
験を行った。その結果、シトシンの収率は８０係であっ
た。
比較例２
ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに代えて、ｎ−ブチルアル
コール４５ｍ６を用い、実施例ろと同様の操作でナトリ
ウムｎ−ブチラードのｎ−プチルアルコ−ル溶液を調製
した。次いで該アルコール溶液を用いた他は、実施例ろ
と同様の操作で実験を行った。その結果、シト７ンの収
率は３４％てあった。
コール４５ｍ６を用い、実施例ろと同様の操作でナトリ
ウムｎ−ブチラードのｎ−プチルアルコ−ル溶液を調製
した。次いで該アルコール溶液を用いた他は、実施例ろ
と同様の操作で実験を行った。その結果、シト７ンの収
率は３４％てあった。
実施例５
実施例１と同様の操作で得たクリーム色の固化物を、１
７ｗｔ％硫酸水溶液６０ｍ１に溶解させ４次いで、２８
ｗｔ％アンモニア水溶液でｐＨ６，７に中和し、析出し
たクリーム色の結晶をＥ集した。該クリーム色の結晶を
、活性炭ｏ、ｓｙ、５−共に水１５０ｍ１中に入れ加熱
溶解し熱時濾過しだ後、Ｐ液を冷却し、析出した白色結
晶を戸集、乾燥した。かくして取得した白色結晶３．９
７７を、 工Ｒおよび元素分析した結果、ノドシンの
１水塩であることか確認された。
７ｗｔ％硫酸水溶液６０ｍ１に溶解させ４次いで、２８
ｗｔ％アンモニア水溶液でｐＨ６，７に中和し、析出し
たクリーム色の結晶をＥ集した。該クリーム色の結晶を
、活性炭ｏ、ｓｙ、５−共に水１５０ｍ１中に入れ加熱
溶解し熱時濾過しだ後、Ｐ液を冷却し、析出した白色結
晶を戸集、乾燥した。かくして取得した白色結晶３．９
７７を、 工Ｒおよび元素分析した結果、ノドシンの
１水塩であることか確認された。
実施例６
β−メトキシアクリロニトリルに代えて、β−ブトキシ
アクリロニトリル６．２５ｆを用いた他は。
アクリロニトリル６．２５ｆを用いた他は。
実施例ろと同様の操作で実験を行った。その結果。
ノドシンの収率は８４係であった。
実施例７
実施例１において調製したナトリウムイソプロピラード
のイソプロピルアルコール溶液に代えて。
のイソプロピルアルコール溶液に代えて。
カリウムｔｅｒｔ−ブチラー１−６．７２９を３５〃ｚ
６のｔｓｒｔ−ブチルアルコールに溶解させた溶液を用
いた他は、実施例１と同様の操作で実、験を行った。
６のｔｓｒｔ−ブチルアルコールに溶解させた溶液を用
いた他は、実施例１と同様の操作で実、験を行った。
その結果、ントンンの収率ば８２％であった。
実施例８
ナトリウムイソプロピラード２．７１７を含むイノプロ
ピルアルコール溶液３０ ｍｌ！に、α−メチル−β−
ノドキノアクリロニトリル２．９１９および尿素１．８
２を加え、５時間加熱還流すると、クリーム色の固形物
が生成した。次いで濾過によって取得した固形物の一部
は実施例５と同様の操作で半青製し、５−メチルントン
ンで工Ｒ，ＮｌφＲ，ＭＳスペクトルより５−メチルノ
ドノンの生成を確認した。一方、固形物の一部を実施例
１と同様の操作で処理し液体クロマトグラフィーで定量
した結果、５−メチル７トシンの収率は２５％であった
０比較例ろ ナトリウムイソプロピラード含有イノプロピ；ルアルコ
ール溶液に代えて、すトリウムｎ−プロピラー） ２．
７１ ｆを含むｎ−プロピルアルコール溶液３０ｍ６を
用いた他は、実施例８と同様の操作で実験ヲ行った。そ
の結果、５−メチルント７ノはほとんど生成しなかった
。
ピルアルコール溶液３０ ｍｌ！に、α−メチル−β−
ノドキノアクリロニトリル２．９１９および尿素１．８
２を加え、５時間加熱還流すると、クリーム色の固形物
が生成した。次いで濾過によって取得した固形物の一部
は実施例５と同様の操作で半青製し、５−メチルントン
ンで工Ｒ，ＮｌφＲ，ＭＳスペクトルより５−メチルノ
ドノンの生成を確認した。一方、固形物の一部を実施例
１と同様の操作で処理し液体クロマトグラフィーで定量
した結果、５−メチル７トシンの収率は２５％であった
０比較例ろ ナトリウムイソプロピラード含有イノプロピ；ルアルコ
ール溶液に代えて、すトリウムｎ−プロピラー） ２．
７１ ｆを含むｎ−プロピルアルコール溶液３０ｍ６を
用いた他は、実施例８と同様の操作で実験ヲ行った。そ
の結果、５−メチルント７ノはほとんど生成しなかった
。
特許出願人 宇部興産株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 β−アルコキシアクリロニトリル類と尿素とを。 第２級せたは第ろ級アルコールのアルカリ金属アルコラ
ードの存在下で反応させることを特徴とする。シトシン
類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20111182A JPS5993059A (ja) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | シトシン類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20111182A JPS5993059A (ja) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | シトシン類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993059A true JPS5993059A (ja) | 1984-05-29 |
| JPS6337104B2 JPS6337104B2 (ja) | 1988-07-22 |
Family
ID=16435579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20111182A Granted JPS5993059A (ja) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | シトシン類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5993059A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6110368U (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-22 | 株式会社ジャパニック | 二重旋回バツクホ−の旋回操作機構 |
| JPS6110352U (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-22 | 株式会社ジャパニック | 二重旋回バツクホ−の旋回機構 |
| US5026852A (en) * | 1989-03-03 | 1991-06-25 | Huels Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cytosines |
-
1982
- 1982-11-18 JP JP20111182A patent/JPS5993059A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6110368U (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-22 | 株式会社ジャパニック | 二重旋回バツクホ−の旋回操作機構 |
| JPS6110352U (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-22 | 株式会社ジャパニック | 二重旋回バツクホ−の旋回機構 |
| US5026852A (en) * | 1989-03-03 | 1991-06-25 | Huels Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cytosines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6337104B2 (ja) | 1988-07-22 |
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