JPS6033433B2 - ハロゲン置換ベンゾピラン−４−カルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は真性糖尿病から生起する特定の慢性併発症、
たとえば糖尿病性白内障および糖尿病性神蚤病の治療に
有用な新規ハロゲン置換ペンゾピランー４ーカルポン酸
およびその譲導体、これらの化合物を含有する医薬組成
物ならびに該化合物を使用する方法に関する。

過去において新規かつより有効な経口抗糖尿病剤を得る
ために種々の試みがなされてきた。

一般に、これらの努力は新規な有機化合物、特にスルホ
ニル尿素類の合成および経口投与した場合に血糖レベル
を充分に低下させる能力を決定することからなる。しか
し、糖尿病の慢性併発症、たとえば糖尿病性白内障、神
経病および網膜症を防止または症状を軽′決させる有機
化合物の作用についてはほとんど知られていない。米国
特許第３８２１３８３号はこれらの症状の治療に有用な
１・３ージオキソ−ＩＨ−ペンゾ〔ｄ・ｅ〕インキノリ
ンー２（細）‐酢酸およびその誘導体のようなァルド‐
ス還元酵素阻害剤を開示している。そのようなアルドー
ス還元酵素阻害剤はアルドース還元酵素の活性を阻害す
ることによって作用する。すなわち、主として人間およ
び他の動物においてグルコースおよびガラクトースのよ
うなアルドース類のソルピトールおよびガラクチコール
のような相当するポリオールへの還元を制御する。この
ようにしてガラクトース血症患者の水晶体におけるガラ
クチコールの望ましくない蓄積および種々の糖尿病患者
の水晶体、末梢神経素および腎蔵におけるソルビトール
の望ましくない蓄積を防止または低下せしめる。したが
って、このような化合物は視覚上の慢性糖尿病性併発症
を含めた特定の併発症を抑制するためのアルドース還元
酵素阻害剤として治療的価値がある。というのは、水晶
体におけるポリオールの存在は白内障の形成を導き、同
時に水晶体の透明度を失うことが知られているからであ
る。この発明は慢性糖尿病併発症を防止または軽快させ
るための治療剤として有用な新規なアルドース還元酵素
に関する。

この発明は次式の新規なハロゲン置換ペンゾピランー４
ーカルボン酸およびその誘導体に関する。

式 〔式中ｎはゼロまたは１であり；Ｒは水素および炭素数
１〜４のアルキルからなる群より選択され；Ｒ，はクロ
ル、フルオルおよびフエニルよりなる群から選択され；
Ｒ２は独立して水素であり、Ｒ３は独立して水素、クロ
ルまたは炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ２とＲ３は
いつしよになった場合は、それらが結合している炭素原
子とともに縮合ベンゼン環を形成し：ただし、Ｒ，およ
びＲ３のうち少なくとも１つはクロルまたはフルオルで
ある。

〕Ｒは好ましくは水素であり、Ｒ３の好適基は水素、メ
チル、クロルおよびいつしよになった場合は縮合ベンゼ
ン環である。

特に好ましい化合物はｎがゼロの化合物で、たとえば６
−クロル−８−メチル一３・４ージヒドロー２Ｈ−１ー
ベンゾピランー４ーカルボン酸、６・８ージクロルー３
・４ージヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４ーカルボ
ン酸、６−クロロ−３・４−ジヒドロー２日−１ーベン
ゾピランー４−カルボン酸、６ークロルー３・４−ジヒ
ドロ−２日ーナフト〔１・２一ｂ〕ピランー４ーカルボ
ン酸、６ーフェニル−８−クロル−３・４ージヒドロー
２Ｈ−１ーベンゾプランー４ーカルボン酸および６ーフ
ルオルー３・４ージヒドロー２Ｈ−１ーベンゾピランー
４ーカルボン酸である。ｎが１である好適化合物は６−
クロル−３・４ージヒドロ−２日一べ．ンゾピラン−４
一酢酸である。この発明はさらに糖尿病患者を治療して
白内障、神経病または網膜性のような糖尿病に伴なう併
発症を防止あるいは軽快させる方法に関し、この方法は
患者に式１の化合物の有効量を投与することからなる。

この発明はまた医薬用担体および白内障、神経病または
網膜症などの糖尿病に伴なう併発症を防止または軽′挟
させるに有効な量の式１の化合物からなる組成物に関す
る。式１の新規な化合物は相当する式０のケトンから容
易に製造される。

式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は前記定義のとおりである。

）上記ケトン出発材料は市販されているか、当分野の既
知反応により容易に合成できる。たとえば上記ケトンは
強塩基、たとえばペンジルトリメチルアンモニウムヒド
ロキシド（トリトン（Ｔｒｊｔｏｎ）Ｂ）の存在下、一
般的に過剰のアクリロニトリル中で還流温度で、適当に
置換された（Ｒ．・Ｒ２・Ｒ３）フェノールとアクリロ
ニトリルとを反応させることによって製造できる。得ら
れたニトリルを塩酸、ギ酸等の酸と加熱することにより
加水分解して相当する３一（Ｒ．・Ｒ２・Ｒ３一置換フ
ェニノキシ）−プロピオン酸を形成する。この酸はまた
、Ｒ．・Ｒ２・Ｒ３一置換フェノールと３−フロムープ
ロピオン酸とをアルカリ金属水酸化物のような塩基の存
在下に約５０〜１００ｑ０の温度で反応させることによ
って形成できる。このケトンはポリ燐酸または硫酸のよ
うな強酸の存在下に加熱することによって３−（Ｒ，Ｒ
２Ｒ３）−置換フェノキシ）プロピオン酸を環化するこ
とによって形成される。ｎがゼロである式１の化合物は
適当に置換された式ロのケトンをトリアルキルシリルシ
アン化物と反応させて４−シアノー４ートリアルキルシ
リルオキシ−議導体を形成し、続いて還元加水分解をし
て所望の酸とすることによって容易に形成される。この
反応に使用するのに好ましいトリアルキルシリルシアン
化物はシアン化トリメチルシリルであるが、各アルキル
基が炭素数１〜４である他の低級トリアルキルシリルシ
アン化物も使用できる。上記ケトンとトリアルキルシリ
ルシアン化物との反応は塩化亜鉛、塩化アルミニウムま
たは三弗化ほう素のようなルイス酸触媒の存在下に行な
われるが、ョウ化亜鉛が好ましい触媒である。この反応
は一般的に、約０〜５０℃、好ましくは約０〜２０℃の
温度範囲でそのままあるいは不活性有機触媒中；典型的
にはジェチルェーテル、ジメトキシェタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のようなエーテル中で行われる
。好ましくは、この反応は不活性雰囲気、たとえば窒素
中で行う。次いで４ーシアノー４−トリアルキルシリル
オキシ誘導体を塩化第一錫二水和物のような第一錫ハロ
ゲン化物と濃酸、たとえば三雌酢酸と塩酸との混合物中
で加熱することにより所望の酸に転化する。この反応は
約１００〜２００℃の温度、好ましくは還流温度で行な
われ、一般的に反応は約１２〜７幼時間で完了する。上
記反応で形成する酸は、通常経略、たとえば酸触媒の存
在下炭素数１〜４の適当なアルカノールと加熱するか、
相当する酸ク。リドを形成し、次いで適当なアルコール
と反応させることによって容易に相当する低級アルキル
ェステルに転化できる。ｎが１である式１の化合物は、
アルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムのよ
うな塩基の存在下にホスホノ酢酸トリメチルのようなホ
スホン酸トリアルキルヱステルとのウイツティ（Ｗｉｍ
ｇ）反応により式ロのケトンから製造される。

この反応は一般的に約０なし、し５０℃、好ましくは約
１０なし、し３０℃でテトラヒドロフラン、ジメトキシ
ェタン、ジオキサン等の乾燥不活性有機溶媒中で行われ
る。この反応によって生成されるオレフィン性ェステル
を次いで、たとえば、貴金属触媒、好ましくは炭担持パ
ラジウムの存在下に水素で還元する。この還元は酢酸エ
チルのような不活性溶媒中で行なわれる。ｎが１である
式１の化合物は相当するアルキルェステルとして得られ
、これはアルカリ金属の水酸化物、アルコキシドまたは
炭酸塩のような塩基の存在下に加水分解によって酸に転
化できる。所望ならば、この酸は通常のェステル化方法
によって他のＲ基を有するェステルに転化できる。上記
方法において、式０のケトン出発化合物のＲ，またはＲ
３位のうち少なくとも１つの位置にハロゲン置換基が存
在することが好ましい。

しかし、そのような置換基は式１（すなわち、ここでは
Ｒ，およびＲ３は水素である）の未置換化合物を当業者
に周知の直接的ハロゲン化方法を使用する反応により導
入することも可能である。Ｒ，およびＲ３について望ま
しい他の置換基も適当な従来からの試薬と方法を使用し
て未置換化合物に反応させることにより導入できる。医
薬として適当な塩はＲが水素である式１の化合物から従
釆方法により容易に製造できる。

これらの塩はハロゲン置換ベンゼンピランー４−カルボ
ン酸を所望の医薬として適当なカチオンの水溶液、たと
えば上記水酸化物または炭酸塩の溶液で処理し、得られ
た溶液を好ましくは減圧下に蒸発乾固することによって
容易に製造できる。別法としては、式１のカルボン酸の
低級アルカノール溶液を所望の金属のアルコキシドと混
合し、この溶液を蒸発乾固する。適当な医薬として適当
な塩はカチオンとしてカリウム、ナトリウム、アンモニ
ウム、カルシウムまたはマグネシウムを有するものであ
る。１の新規化合物はアルドース還元酵素阻害剤として
有用であり、白内障、網膜症および神経病のような糖尿
病の慢性併発症の治療に効果がある。

本明細書においては治療とはこのような併発症の予防ま
たは軽快の両方を意味する。一般に、これらの化合物は
１日当り１なし、し２５０ｍｇ／ｋ９（体重）の投与量
を使用する。しかし、治療される患者の状態に応じて投
与量をいく分変化させる必要が生じるのであろう。とに
かく、内科医が個々の患者についての適当な投与量を決
定するであろう。これらの化合物は単独であるいは医薬
用担体と組合せて１回の投与あるいは複数回の投与のい
ずれかにより投与される。適当な医薬用担体は不活性固
体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の非議性
有機溶媒である。式１の新規なべンゾピランー４−カル
ボン酸又はその誘導体および医薬用担体を紙合せること
によって形成した医薬組成物は次いで種々の剤型、たと
えば錠剤、粉末、ロセンジ、シロップ、注射用溶液等と
に容易に投与できる。これらの医薬組成物は所望ならば
、付香剤、結合剤、補助剤等の追加成分を含有する。経
口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムおよび燐酸カルシウムのような種々の補助剤を含有す
る錠剤にでんぷんおよびばれし、しよまたはタピオカで
んぷん、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような
種々の崩壊剤をポリピニルピロリドン、熊糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤とともに使用できる
。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリリウムおよびタルクのような滑剤は錠剤化の目的に
有用であることが多い。同様の夕ィプの固体組成物を軟
および硬質充填ゼラチンカプセルに充填材として使用で
きるが、このため好適材料は乳糖および高分子ポリエチ
レングリコ−ル類である。経口投与のために水性懸濁液
またはェリキシルが必要なときは、必須活性成分を種々
の甘味剤または付香剤、着色料または色素、所望ならば
乳化剤または懸濁化剤を水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンおよびその混合物のような希釈剤
といつしよに組合せることができる。非経口投与のため
には、ごま油または落花生油または水性プロピレングリ
コール中上記式１のペンゾピランー４−カルポン酸また
はその誘導体の溶液ならびに前述の相当する水溶性アル
カリ金属またはアルカリ士金属塩の滅菌水溶液を使用で
きるそのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化しなけ
ればならず、液体希釈剤は充分な生理塩水またはグルコ
ースでまず等張にしなければならない。

これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内注射の目的に特に適している。これに関連して、使
用された滅菌水性媒体はすべて当業者に周知の標準的技
術によって容易に得られる。さらに、式１の化合物を目
に点滴できる適当な点眼用溶液の使用によって外用とす
ることもできる。この発明の化合物の慢性糖尿病併発症
の抑制のための薬剤としての活性は多くの標準的生物学
的または薬理学的試験によって測定できる。

適当な試験は｛１’ 単離されたアルドース還元酵素の
酵素活性を阻害する能力を測定する；‘２１ 実際にス
トレブトゾトシン処理して糖尿病にしたラツトの坐骨神
経におけるソルビトール蓄積を低下あるいは阻止する能
力を測定する；‘３’慢性ストレプトゾトシン譲導糖尿
病ラットの生骨神経および水晶体におけるすでに高いソ
ルビトールレベルをもとにもどす能力を測定する：■
実際にガラクトース血症のラットの水晶体におけるガラ
クチトールの形成を予防しあるいは阻害する能力を測定
する：そして‘５｝ 慢性ガラクトース血症ラットの白
内障の形成を遅延させ、水晶体混濁度を低下せしめる能
力を測定する。この発明は下記例により説明される。

しかし、下記例に限定するものでない。例１ 磁気鷹洋器、２５０叫圧力平衡添加漏斗および窒素注入
口を備えた５００のとの単首反応フラスコに６ーフエニ
ルー８ークロル−３・４ージヒドローが‐１‐ペンゾピ
ラン−４‐オン（５，０２夕）および無水のョウ化亜鉛
（０．５０夕）を加えた。

上記添加漏斗にトリメチルシリルシアナイド（シラー（
Ｓｉｌａｒ）、１０奴）を入れ、反応装置を乾燥窒素で
充たした。はげしく燭拝しながら上記トリメチルシリル
シアナィドを１５分にわたって加え、中位の発熱を生ぜ
しめた。この反応混合物を窒素下に室温で４糊時間燈拝
した。この反応混合物をクロロホルム（５００の【）で
希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで３回洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。炉過し揮発成分を除去して
６ーフェニル−８ークロル−４−シアノ−４ートリメチ
ルシリルオキシー３・４ージヒドロ−２Ｈ−１ーベンゾ
ピラン（５．５９）を得た。シクロヘキサンから再結晶
して融点９９−１００００の生成物１．５夕を得た。元
素分析値：計算値：Ｃ、６３．７６：日、５．６３；Ｃ
Ｉ、９．９０；Ｎ、３．９１（％）実測値：Ｃ、６３．
８８：日、５．５６；ＣＩ、１０．１７；Ｎ、３．８４
（％）例２ 磁気蝿梓器、還流冷却器および窒素注入口を備えた５０
０のとの単首反応フラスコに６ーフェニルー８−クロル
−４ーシアノー４ートリメチルシリルオキシー３・４ー
ジヒドロー２Ｈ−１ーベンゾピラン（３．０夕）を加え
た。

塩化第一錫二水和物（１５夕）を１度に加え、続いて氷
酢酸（２０の【）と濃塩酸（２０叫）を加えた。この反
応フラスコをただちに窒素で充填し、あらかじめ１４０
ｑｏに加熱しておいた油浴に突入せしめた。激しく蝿拝
しつつ反応混合物を６即時間加熱還流し、室温に冷却し
、５００の‘のクロロホルムで希釈し、各層を分離し、
水性層を再びクロロホルムで飽和した。有機層をいつし
よにして１５０の【ずつのが水酸化カリウムで３回抽出
し、この塩基性水性層をいつしよにして１５０の‘のエ
ーテルで逆抽出した。塩基性水性層を氷裕冷却により酸
性化し、２５０必ずつのクロロホルムで３回抽出し、い
つしよにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発
成分を除去して６ーフエニルー８ークロルー３・４ージ
ヒドロー２日−１ーベンゾピランー４−カルボン酸を得
た。この酸のクロロホルム溶液を４００叫のシリカゲル
（ＥＭ 試薬、７０２３０メッシュ）を通して炉過し、
３リットルのクロロホルムで溶出して少量のＱ−ヒドロ
キシ硝不純物を除去した。シクロヘキサンから再結晶し
て融点１８７一１総℃の上記酸０．９３夕（斑％）を得
た。元素分析値： 計算値：Ｃ、６６．５６：日、４．５４；ＣＩ、１２．
２８（％）実測値：Ｃ、６６．２４；日、４．５５：Ｃ
Ｉ、１２．１４（％）ｍ／ｅ：２８８ 例３ 例１の方法に従い、６ークロル−８ーメチル−３・４ー
ジヒドロー２Ｈ−１ーベンゾピランー４ーオン（５．０
夕）、トリメチルーシリルシアニド（１０の‘）とョウ
化亜鉛（０．３５夕）を反応させて６ークロル−８−メ
チル一４−シアノー４−トリメチルシリルオキシー３・
４ージヒドロー２Ｈ−１−ペンゾピランを得た。

炉過し、２００泌のシリカゲルでクロマトグラフイーに
かけてクロロホルムとへキサン１：１の混合物で溶出し
て３．３夕の生成物を得た。例４ 例２の方法に従い、６−クロル−８−メチル−４ーシア
ノ−４ートリメチルシリルオキシー３・４ージヒドロー
２Ｈ−１ーベンゾピラン（３．１夕）および塩化第一錫
二水和物（１２．０夕）を氷酢酸（２５の【）および濃
塩酸（２５泌）中で反応させて６ークロルー８ーメチル
ー３・４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−カ
ルボン酸を得た。

へキサンからの再結晶により葛虫点９５〜９６ｏｏの生
成物１．６７夕を得た。元素分析値： 計算値：Ｃ、斑．２９；日、４．８９（％）実測値：Ｃ
、５７．９２：日、４．８１（％）ｍ／ｅ：２２６例５ 例１の方法に従い、６・８−ジクロル−３・４ージヒド
ロ−２Ｈ−１ーベンゾピランー４ーオン（６．２夕）、
トリメチルシリルシアニド（２０の【）およびョウ化亜
鉛（０．４１夕）をエーテル（２０の，【）中で反応さ
せて６・８−ジクロルー４−シアノー４ートリメチルシ
リルオキシー３・４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピラ
ンを得た。

ィソブロパノール水溶液から再結晶して融点８４一８６
０の生成物６．３夕を得た。元素分析値： 計算値：Ｃ、４９．３７；日、４．７８；Ｎ、４．４３
（％）実測値：Ｃ、４９．４８；日、４．６４：Ｎ、４
．５３（％）ｍ／ｅ：３１５３１７、３１９例６ 例２の方法に従い、６・８ージクロル−４ーシアノ−４
−トリメチルシリルオキシー３・４ージヒドｏ−が−１
‐ペンゾピラン（３．０夕）および塩化第一錫二水和物
（１５．０夕）を氷酢酸（２５の‘）および濃硫酸（２
５の‘）中で反応させて６・８−ジクロル−３・４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ペンゾピランー４−カルボン酸を生
成した。

シクロヘキサンより再結晶して融点１２４．５一１２６
００の生成物１．３３夕を得た。元素分析値： 計算値：Ｃ、４８．６１；日、３．２６（％）実測値：
Ｃ、４８．５２；日、３．２７（％）ｍ／ｅ：２４０２
４８２５０例７ 例１の方法に従い、６ーフルオル−３・４ージヒドｏ−
２Ｈ−１−ペンゾピラン−４ーオン（３．７４夕）；ト
リメチルシリルシアニド（１０舷）およびョウ化亜鉛（
０．４３夕）を反応させて６ーフルオル−４ーシアノー
４ートリメチルシリルオキシ−３・４ージヒドロー２Ｈ
−１−ペンゾピランを得た。

炉過し、シリカゲル（１５０の【）でクロマトグラフィ
ーして５．０夕の生成物を得た。例８例２の方法に従い
、６−フルオル−４−シアノ−４ートリメチルシリルオ
キシー３・４ージヒドロ−２Ｈ−１ーベンゾピラン（４
．７２夕）および塩化第一錫二水和物（２５夕）を氷酢
酸（２５の【）および濃塩酸（２５の‘）中で反応させ
て６ーフルオルー３・４−ジヒドロー２Ｈ−１ーベンゾ
ピラン−４ーカルボン酸を形成した。

酢酸エチルとシクｏヘキサンから再結晶して融点１１８
一１１ぴ０の生成物２．６０夕を得た。元素分析値： 計算値：Ｃ、６１．２２；日、４．６２（％）実測値：
Ｃ、６１．５０：日、４．５８（％）ｍ／ｅ：１９６例
９ 例１の方法に従い、６−クロルー３・４−ジヒドローが
‐１‐ペンゾピラン‐４‐オン（５．０の、トリメチル
シリルシアニド（８．０夕）およびョウ化亜鉛（０．５
０夕）を反応させて６ークロルー４ーシアノー４ートリ
メチルシリルオキシー３・４ージヒドロ−２Ｈ−１−ペ
ンゾピランを得た。

炉過し、シリカゲル（８０の【）でクロマトグラフィー
にかけ、クロロホルムとへキサン１：１の混合物で溶出
して７．２１夕の生成物（融点７２一７ｙｏ）を得た。
元素分析値： 計算値：Ｃ、５５．４０；日、５．７２：Ｎ、４．９７
（％）実測値：Ｃ、５５．７１；日、５．４１；Ｎ、５
０９（％）例１０例２の方法に従い、６ークロル−４−
シアノー４−トリメチルシリルオキシー３・４−ジヒド
ロ‐汎‐１‐ペンゾピラン（６．０のおよび塩化第一錫
二水和物（３０多）をプ蛸酢酸（２５私）および濃塩酸
（２５の【）中で反応させて６ークロル−３・４−ジヒ
ドロー２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−カルボン酸を形成
した。

炉過し、シリカゲル（３００の‘）でクロマトグラフイ
ーしてクロロホルムとへキサン１：１の混合物で溶出し
て融点９０‐９０．５℃（昇華）の生成物２．９１夕を
得た。元素分析値： 計算値：Ｃ、５６．４６：日、４．２７（％）実測値：
Ｃ、５６．３１；日、４．３５（％）ｍ／ｅ：２１２、
２１４例１１ 一 例１の方法に従い、６ークロルー４日−３・４−ジヒド
ロー２日ーナフト〔１・２一ｂ〕ピラン−４−オン（４
．１３夕）、トリメチルシリルシアニド（１５の‘）お
よびョウ化亜鉛（０．７６夕）をエーテル（１５の‘）
中で反応させて６ークロル−４ーシアノー４ートリメチ
ルシリルオキシ−３・４−ジヒドロ−２日ーナフト〔１
・２一ｂ〕ピランを得た。

炉過し、２５０の‘のシリカゲルでクロマトグラフイー
してクロロホルムとへキサン１：１の混合物で港出して
４．７夕の生成物を得た。例１２ 例２の方法に従い、６ークロルー４ーシアノー４−トリ
メチルシリルオキシー３・４ージヒドロー２日ーナフト
〔１・２一ｂ〕ピラン（０．５２夕）、塩化第一錫（１
．班夕）を氷酢酸（５の‘）と濃塩酸（５の【）中で反
応させせて６−クロル−３・４−ジヒドロー２日ーナフ
ト〔１・２一ｂ〕ピランー４ーカルボン酸を生成した。

酢酸エチルとへキサンの混合物から再結晶して融点１４
１−１４〆○の生成物０．２３夕を得た。元素分析値： 計算値：Ｃ、６４．０１；日、４．２２ 実測値：Ｃ、６４．０１：日、４．２２ ｍ／ｅ：２６２ 例 １３ 凝枠器を備えたフラスコを炎により乾燥させ、窒素下に
トリメチルホスホノアセテート（１０．９夕）を３００
の‘の新に乾燥させたテトラヒドロフラン中５０％水素
化ナトリウム（２．９夕）のスラリーに滴加し１時間室
温で櫨拝した。

１００私の新しく乾燥したテトラヒドロフラン中６−ク
ロルー３・４−ジヒドロ−２Ｈ−１ーベンゾピランー４
ーオン（１０夕）の溶液を滴加した。

この間３０ｑｏを保持し、礎群をつづけた。次いでこの
溶液を５時間加熱還流し、１観時間室温で燈拝した。こ
の溶液を氷水に注加し、ジェチルェーテルで抽出し、水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を活性
炭で処理し、真空蒸発して黄色油状物（６．３夕）を得
た。シリカゲル（９００の‘）でクロマトグラフィーし
、ヘキサンと酢酸エチル１：１の混合物で港出した融点
１１３一１１ｙ０の６−クロルー３・４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イリデン酢酸メチルェステ
ル（１．６夕、１２％）を得た。例 １４ ６−クロルー３・４ージヒドロー２Ｈ−１ーベンゾピラ
ン−４−イリデン−酢酸メチルェステル（２．０の を
酢酸エチル中２５ｏ○で４時間濃伴することにより１０
％炭担持パラジウム触媒（０．２０夕）の存在下水素に
よって還元した。

環元生成物、すなわち６−クロルー３・４ージヒドロー
２Ｈ−１ーベンゾピランー４−酢酸メチルェステル（１
．０夕）を還流温度で２５羽の水中水酸化カリウム（２
．４夕）とともに３日間加熱した。この溶液を酸性化し
、クロロホルムで抽出した。シクロヘキサンから再結晶
して融点１１５−１１７３０の６−クロルー３・４ージ
ヒドロー２Ｈ−１−ペンゾピラン−４一酢酸（６５０の
９、６０ｑｏ）を得た。元素分析値： （１／約６日，２・１／母ＬＯ） 計算値：Ｃ、脇９３；日、５．３６：ＣＩ、１４．８０
（％）実測値：Ｃ、斑．５６；日、５．１７：ＣＩ、１
４．職（％）例 １５ 例２、４、６、８、ＩＱ１２および１４の生成物をその
アルドース還元酵素活性低下又は阻害能力について試験
した。

試験方法は米国特許第３８２１３８３号およびＨａｍｍ
ａｎｅｌ．ａｌ．、ＪｏｕｍａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４い ８７７（１９６５）
にもとづく。使用された酵素は子牛の水晶体から得られ
た部分的に精製されたアルドース還元酵素であった。１
０‐４Ｍの濃度の各化合物について得られた結果を酵素
活性阻害％として表わした。

化合物（例番号） １０‐４Ｍにおける阻害％２
７４／６７４
８７／８９６
８２／８９８ ７１ １０ ８５／８１１２
８８／９０１４
６９〔／は二重に試験した結果を示す。

）例 １６ 例８、１０および１２の化合物のスレトプトゾトシン処
理した（すなわち糖尿病の）ラットの坐骨神経における
ソルビトール蓄積を低下または阻害する能力を、米国特
許第斑２１３８３号に述べられた方法によって試験した
。

この研究においては坐骨神経のソルビトール蓄積量は糖
尿病誘発２７時間後に測定した。これらの化合物をスト
レプトゾトシン投与の４、８および２独特間後に２５の
９／ｋ９投与レベルで経口投与した。この方法で得られ
た結果を何ら化合物を与えなかった場合に比較して被険
化合物によって得られる阻害％として表わした。（すな
わち、未処理動物においては、２拍時間の間にソルビト
ールが正常値の約５０〜１００ｍＭ／夕（組織）から４
００ｍＭ′夕（組織）まで上昇する。）化合物（例番号
）２５の９／ｋ９経口投与における阻害％ ８ １１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎはゼロまたは１であり；Ｒは水素および炭素数
   １〜４のアルキルからなる群より選択され；Ｒ＿１はク
   ロル、フルオルおよびフエニルよりなる群から選択され
   ；Ｒ＿２は独立して水素であり；Ｒ＿３は独立して水素
   、クロルまたは炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ＿２
   とＲ＿３はいつしよになつた場合、それらが結合してい
   る炭素原子とともに縮合ベンゼン環を形成し；ただし、
   Ｒ＿１およびＲ＿３のうち少なくとも１つはクロルまた
   はフルオルである。 〕の化合物およびその医薬として適当な塩。 ２ ｎがゼロである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３ Ｒ＿１がクロルである特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ４ Ｒが水素である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５ Ｒ＿３がメチルである特許請求の範囲第４項記載の
   化合物。 ６ Ｒ＿３がクロルである特許請求の範囲第４項記載の
   化合物。 ７ Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ８ Ｒ＿２、Ｒ＿３およびそれらが結合している炭素原
   子が縮合ベンゼン環を形成する特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 ９ Ｒ＿１がフエニルである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 １０ Ｒが水素である特許請求の範囲第９項記載の化合
   物。 １１ Ｒ＿３がクロルである特許請求の範囲第１０項記
   載の化合物。 １２ Ｒ＿１がフルオルである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 １３ ＲおよびＲ＿３が各々水素である特許請求の範囲
   第１２項記載の化合物。 １４ ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １５ Ｒ＿１がクロルである特許請求の範囲第１４項記
   載の化合物。 １６ ＲおよびＲ＿３が各々水素である特許請求の範囲
   第１５項記載の化合物。