JPH0948771A - Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 - Google Patents
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 インスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下
作用と脂質低下作用を有する新規なＮ−ベンジルジオキ
ソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法
を提供する。 【構成】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
ことを特徴とするＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベ
ンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
作用と脂質低下作用を有する新規なＮ−ベンジルジオキ
ソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法
を提供する。 【構成】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
ことを特徴とするＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベ
ンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、糖尿病及び高脂血症を
改善する新規なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベン
ズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
改善する新規なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベン
ズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より経口糖尿病治療薬としては、ビ
グアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸
アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化
合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副
作用が問題となっており、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン
−２，４−ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中
脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of
Medicinal Chemistry, 第35巻.P.1853 (1992), 特開平
1-272573号公報）、これらの化合物はいずれも、チアゾ
リジン−２，４−ジオン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼ
ン環の置換位置がパラ位であり、中間のベンゼン環に置
換基がなく、更に前者は芳香環がオキサゾール環であ
り、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合
物であるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミ
ド誘導体とは構造的に異なるものである。
グアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸
アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化
合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副
作用が問題となっており、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン
−２，４−ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中
脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of
Medicinal Chemistry, 第35巻.P.1853 (1992), 特開平
1-272573号公報）、これらの化合物はいずれも、チアゾ
リジン−２，４−ジオン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼ
ン環の置換位置がパラ位であり、中間のベンゼン環に置
換基がなく、更に前者は芳香環がオキサゾール環であ
り、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合
物であるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミ
ド誘導体とは構造的に異なるものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】糖尿病患者の大多数を
占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）におい
てはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血
糖低下薬が強く望まれる。
占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）におい
てはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血
糖低下薬が強く望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、インスリ
ン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性
の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（１）で表される新規Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジ
ルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下
作用を有することを見出し本発明を完成した。
ン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性
の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（１）で表される新規Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジ
ルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下
作用を有することを見出し本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩である。
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩である。
【０００６】本発明における一般式（１）で表される化
合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が
挙げられる。
合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が
挙げられる。
【０００７】また、本発明における一般式（１）には、
二重結合に基づく立体異性体及びチアゾリジン部分に基
づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異
性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包
含されるものとする。
二重結合に基づく立体異性体及びチアゾリジン部分に基
づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異
性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包
含されるものとする。
【０００８】本発明の一般式（１）において、「低級ア
ルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げら
れる。
ルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げら
れる。
【０００９】「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１
〜３のものが挙げられる。
トキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１
〜３のものが挙げられる。
【００１０】「低級ハロアルキル基」とは、トリフルオ
ロメチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のもの
が挙げられる。
ロメチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のもの
が挙げられる。
【００１１】「低級ハロアルコキシ基」とは、トリフル
オロメトキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３の
ものが挙げられる。
オロメトキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３の
ものが挙げられる。
【００１２】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】「低級アルキル基で置換されても良いアミ
ノ基」とは、アミノ基又は、メチル、エチル、プロピル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３の低級アルキル
基で１又は２置換されたメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ
る。
ノ基」とは、アミノ基又は、メチル、エチル、プロピル
等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３の低級アルキル
基で１又は２置換されたメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ
る。
【００１４】本発明によれば上記一般式（１）である化
合物は以下の方法により製造することができる。
合物は以下の方法により製造することができる。
【００１５】一般式（１）である化合物は一般式（７）
の化合物に一般式（11）の化合物を作用させることによ
り製造することができる。 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］ ［式中、Ｒ3 、点線は前述の通り］ ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は前述の通り］
の化合物に一般式（11）の化合物を作用させることによ
り製造することができる。 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］ ［式中、Ｒ3 、点線は前述の通り］ ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は前述の通り］
【００１６】反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、
例えば１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理す
ることにより行うことができる。また必要ならば有機塩
基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応
温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、
例えば１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理す
ることにより行うことができる。また必要ならば有機塩
基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応
温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【００１７】一般式（1b）である化合物は、一般式（1
a）の化合物を還元することにより製造することができ
る。 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前述の通り］ ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前述の通り］
a）の化合物を還元することにより製造することができ
る。 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前述の通り］ ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前述の通り］
【００１８】反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、あるいは
それらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭
素等の触媒存在下に常圧〜４kg／cm2 で水素添加するこ
とにより行うことができる。あるいは有機溶媒、例えば
エタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中
で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処理するこ
とにより行うことができる。
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、あるいは
それらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭
素等の触媒存在下に常圧〜４kg／cm2 で水素添加するこ
とにより行うことができる。あるいは有機溶媒、例えば
エタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中
で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処理するこ
とにより行うことができる。
【００１９】下記一般式（1d）である化合物は一般式
（1c）にルイス酸を作用させることにより製造すること
ができる。 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、点線は前述の通り］ ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、点線は前述の通り］
（1c）にルイス酸を作用させることにより製造すること
ができる。 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、点線は前述の通り］ ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、点線は前述の通り］
【００２０】反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン、
クロロホルム等中、−78℃〜室温下でルイス酸、例えば
三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等で処理することにより行
うことができる。
クロロホルム等中、−78℃〜室温下でルイス酸、例えば
三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等で処理することにより行
うことができる。
【００２１】一般式（７）である化合物は下記一般式
（６）の化合物を加水分解することにより製造できる。 ［式中、Ｒ3 、点線は前述の通りであり、Ｒ5 は炭素数
１〜３の低級アルキル基を示す］
（６）の化合物を加水分解することにより製造できる。 ［式中、Ｒ3 、点線は前述の通りであり、Ｒ5 は炭素数
１〜３の低級アルキル基を示す］
【００２２】反応は酸性、又はアルカリ性条件下で、反
応温度としては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例
えば、酢酸と濃塩酸の混合溶媒中で加熱還流することが
好ましい。
応温度としては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例
えば、酢酸と濃塩酸の混合溶媒中で加熱還流することが
好ましい。
【００２３】一般式（４）である化合物は下記一般式
（２）の化合物に式（３）の化合物を作用させることに
より製造できる。 ［式中、Ｒ3 は前述の通りであり、Ｒ4 は水素、炭素数
１〜３の低級アルキル基を示す］ ［式中、Ｒ3 及びＲ4 は前述の通り］
（２）の化合物に式（３）の化合物を作用させることに
より製造できる。 ［式中、Ｒ3 は前述の通りであり、Ｒ4 は水素、炭素数
１〜３の低級アルキル基を示す］ ［式中、Ｒ3 及びＲ4 は前述の通り］
【００２４】反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流
温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。
また触媒として、二級アミン（ピペリジン等）あるいは
酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸の添加も好適で
ある。また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン
等）と共に加熱することによっても行うことができる。
ン、キシレン等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流
温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。
また触媒として、二級アミン（ピペリジン等）あるいは
酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸の添加も好適で
ある。また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン
等）と共に加熱することによっても行うことができる。
【００２５】一般式（５）である化合物は、一般式
（４）の化合物を還元することにより製造することがで
きる。 ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 は前述の通り］
（４）の化合物を還元することにより製造することがで
きる。 ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 は前述の通り］
【００２６】反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、あるいは
それらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭
素等の触媒存在下に常圧〜４kg／cm2 で水素添加するこ
とにより行うことができる。あるいは有機溶媒、例えば
エタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中
で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処理するこ
とにより行うことができる。
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、あるいは
それらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭
素等の触媒存在下に常圧〜４kg／cm2 で水素添加するこ
とにより行うことができる。あるいは有機溶媒、例えば
エタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中
で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処理するこ
とにより行うことができる。
【００２７】一般式（7a）である化合物は下記一般式
（10）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解す
ることによっても製造できる。 ［式中、Ｒ3 は前述の通り］ ［式中、Ｒ3 、Ｒ5 は前述の通りであり、Ｒ6 は炭素数
１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
（10）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解す
ることによっても製造できる。 ［式中、Ｒ3 は前述の通り］ ［式中、Ｒ3 、Ｒ5 は前述の通りであり、Ｒ6 は炭素数
１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
【００２８】一般式（10）の化合物とチオ尿素との反応
は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温
〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が
好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加
しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下で行うこと
ができ、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホ
ラン等）の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温
〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が
好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加
しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下で行うこと
ができ、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホ
ラン等）の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
【００２９】一般式（10）である化合物は一般式（８）
の化合物をジアゾニウム塩とした後に一般式（９）の化
合物とメイルバイン アリレイション（Meerwein Aryla
tion）を行うことにより製造できる。 ［式中、Ｒ3 ，Ｒ5 は前述の通り］ ［式中、Ｒ6 は前述の通り］
の化合物をジアゾニウム塩とした後に一般式（９）の化
合物とメイルバイン アリレイション（Meerwein Aryla
tion）を行うことにより製造できる。 ［式中、Ｒ3 ，Ｒ5 は前述の通り］ ［式中、Ｒ6 は前述の通り］
【００３０】反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、水及びこれらの混合溶媒中、塩酸、臭
化水素酸等のハロゲン化水素存在下、一般式（８）であ
る化合物を亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩類によりジア
ゾ化した後、一般式（９）である化合物の存在下に触媒
量の酸化第一銅、塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させ
ることにより行うことができる。
ノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、水及びこれらの混合溶媒中、塩酸、臭
化水素酸等のハロゲン化水素存在下、一般式（８）であ
る化合物を亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩類によりジア
ゾ化した後、一般式（９）である化合物の存在下に触媒
量の酸化第一銅、塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させ
ることにより行うことができる。
【００３１】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するがこれ
らの例によって本発明が限定されるものではない。実施
例で使用する略号は以下の意味を表す。1 Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 質量スペクトル ＣＤＣｌ3 重水素化クロロホルム ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｄ6 −ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
らの例によって本発明が限定されるものではない。実施
例で使用する略号は以下の意味を表す。1 Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 質量スペクトル ＣＤＣｌ3 重水素化クロロホルム ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｄ6 −ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド
【００３２】実施例１ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル
メチル−２−メトキシ安息香酸メチル
【００３３】５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチ
ル（490mg)、チアゾリジン−２，４−ジオン（358mg)、
酢酸アンモニウム（401mg)、酢酸（0.8ml)、ベンゼン
（10ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して
４時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベ
ンゼン、20％アセトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目
的化合物を結晶として 634mg（86％）得た。
ル（490mg)、チアゾリジン−２，４−ジオン（358mg)、
酢酸アンモニウム（401mg)、酢酸（0.8ml)、ベンゼン
（10ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して
４時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベ
ンゼン、20％アセトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目
的化合物を結晶として 634mg（86％）得た。
【００３４】1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6 −ＤＭＳＯ）、δ：
3.83（３Ｈ，ｓ），3.90（３Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.79（１Ｈ，ｓ），7.76−7.83（１
Ｈ，ｍ），7.87−7.92（１Ｈ，ｍ）， 12.59（１Ｈ，
ｓ）
3.83（３Ｈ，ｓ），3.90（３Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.79（１Ｈ，ｓ），7.76−7.83（１
Ｈ，ｍ），7.87−7.92（１Ｈ，ｍ）， 12.59（１Ｈ，
ｓ）
【００３５】実施例２〜３ 実施例１と同様にして表１の化合物を得た。
【００３６】
【表１】
【００３７】実施例４ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−メトキシ安息香酸メチル
ル−２−メトキシ安息香酸メチル
【００３８】５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（9.
52ｇ）をＤＭＦ（250ml)に懸濁し、室温、 3.5kg／cm2
に水素加圧下10％パラジウム／炭素（10.0ｇ）で水素化
した。反応後、溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：アセトン＝50：１）で精製し、目的化
合物をアモルファスとして5.88ｇ（61％）得た。ＭＳ
（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（9.
52ｇ）をＤＭＦ（250ml)に懸濁し、室温、 3.5kg／cm2
に水素加圧下10％パラジウム／炭素（10.0ｇ）で水素化
した。反応後、溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：アセトン＝50：１）で精製し、目的化
合物をアモルファスとして5.88ｇ（61％）得た。ＭＳ
（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
【００３９】実施例５ ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）
メチル−２−メトキシ安息香酸
メチル−２−メトキシ安息香酸
【００４０】５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（62
9mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，18.0ml）懸濁液を６時間
加熱還流した。冷後、水（36ml）を加え、結晶を濾取
し、水洗後、乾燥し、目的化合物を結晶として 599mg(1
00％）得た。
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（62
9mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，18.0ml）懸濁液を６時間
加熱還流した。冷後、水（36ml）を加え、結晶を濾取
し、水洗後、乾燥し、目的化合物を結晶として 599mg(1
00％）得た。
【００４１】1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6 −ＤＭＳＯ）、δ：
3.89（３Ｈ，ｓ），7.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.
76（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.4, 8.8Hz），7.79（１Ｈ，
ｓ），7.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.4Hz)， 12.58（１Ｈ，
ｓ）， 12.91（１Ｈ，ｂｒ）
3.89（３Ｈ，ｓ），7.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.
76（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.4, 8.8Hz），7.79（１Ｈ，
ｓ），7.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.4Hz)， 12.58（１Ｈ，
ｓ）， 12.91（１Ｈ，ｂｒ）
【００４２】実施例６〜７ 実施例５と同様にして表２の化合物を得た。
【００４３】
【表２】
【００４４】実施例８ ２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フル
オロフェニル）プロピオン酸メチル
オロフェニル）プロピオン酸メチル
【００４５】５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル
（4.12ｇ）の47％臭化水素酸（11.4ml）、メタノール
（20ml）、アセトン（50ml）溶液に塩−氷冷却攪拌下、
亜硝酸ナトリウム（1.88ｇ）を水（３ml）に溶解して、
内温−５℃以下を保つようにゆっくり滴下した。そのま
ま30分間攪拌した後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル
（13.3ml）を加え、激しく攪拌しながら酸化第一銅（22
5mg)を少量ずつ加えた。窒素が発生しなくなった後、反
応液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的化合物
を油状物として3.48ｇ（45％）得た。
（4.12ｇ）の47％臭化水素酸（11.4ml）、メタノール
（20ml）、アセトン（50ml）溶液に塩−氷冷却攪拌下、
亜硝酸ナトリウム（1.88ｇ）を水（３ml）に溶解して、
内温−５℃以下を保つようにゆっくり滴下した。そのま
ま30分間攪拌した後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル
（13.3ml）を加え、激しく攪拌しながら酸化第一銅（22
5mg)を少量ずつ加えた。窒素が発生しなくなった後、反
応液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的化合物
を油状物として3.48ｇ（45％）得た。
【００４６】1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）、δ：3.25
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.3, 14.6Hz)，3.46（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝7.8, 14.2Hz)，3.75（３Ｈ，ｓ），3.93（３Ｈ，
ｓ），4.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，7.09（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.8, 10.8Hz)，7.38（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝2.4,
4.4, 8.8Hz)，7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.4, 6.3Hz） ＭＳ（ｍ／ｚ）：318, 320（Ｍ+ ）
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.3, 14.6Hz)，3.46（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝7.8, 14.2Hz)，3.75（３Ｈ，ｓ），3.93（３Ｈ，
ｓ），4.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，7.09（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝8.8, 10.8Hz)，7.38（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝2.4,
4.4, 8.8Hz)，7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.4, 6.3Hz） ＭＳ（ｍ／ｚ）：318, 320（Ｍ+ ）
【００４７】実施例９〜10 実施例８と同様にして表３の化合物を得た。
【００４８】
【表３】
【００４９】実施例11 ５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル−２−フルオロ安息香酸
ル−２−フルオロ安息香酸
【００５０】２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニ
ル−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（1.22
ｇ）のエタノール（40ml）溶液にチオ尿素（356mg)を加
え、11時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物
に水（50ml）を加え、攪拌下飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ８程度とした後、エーテル（20ml）、ｎ−ヘ
キサン（40ml）を加えてそのまま10分間攪拌した。結晶
を濾取し、水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン
（10ml）に溶解し、６Ｎ塩酸（20ml）を加えて８時間加
熱還流した。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水
洗後乾燥し、目的化合物を結晶として 403mg（39％）を
得た。
ル−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（1.22
ｇ）のエタノール（40ml）溶液にチオ尿素（356mg)を加
え、11時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物
に水（50ml）を加え、攪拌下飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ８程度とした後、エーテル（20ml）、ｎ−ヘ
キサン（40ml）を加えてそのまま10分間攪拌した。結晶
を濾取し、水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン
（10ml）に溶解し、６Ｎ塩酸（20ml）を加えて８時間加
熱還流した。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水
洗後乾燥し、目的化合物を結晶として 403mg（39％）を
得た。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6 −ＤＭＳＯ）、δ：
3.22（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3, 14.2Hz)，3.51（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝4.4, 14.2Hz)，4.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4,
8.3Hz），7.27（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3, 10.8Hz)，7.51
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝2.5, 4.9,8.3Hz)，7.74（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝2.5, 6.8Hz）， 12.05（１Ｈ，ｓ）， 13.28
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 269（Ｍ+ ）
3.22（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3, 14.2Hz)，3.51（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝4.4, 14.2Hz)，4.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4,
8.3Hz），7.27（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3, 10.8Hz)，7.51
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝2.5, 4.9,8.3Hz)，7.74（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝2.5, 6.8Hz）， 12.05（１Ｈ，ｓ）， 13.28
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： 269（Ｍ+ ）
【００５２】実施例12〜13 実施例11と同様にして表４の化合物を得た。
【００５３】
【表４】
【００５４】実施例14 Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル−２
−メトキシベンズアミド
４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル−２
−メトキシベンズアミド
【００５５】５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸（1.00
ｇ）、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（627mg)
のＤＭＦ（10ml）溶液にアルゴン雰囲気、室温攪拌下シ
アノリン酸ジエチル（615mg)、トリエチルアミン（370m
g)を加え、そのまま５時間攪拌した。反応液を氷水に注
ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後乾燥し目的化合物を結
晶として1.31ｇ（84％）得た。更にこのものをエタノー
ルから再結晶し、黄色プリズム晶として精製した目的化
合物を得た。融点 210.0〜211.5 ℃
−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸（1.00
ｇ）、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（627mg)
のＤＭＦ（10ml）溶液にアルゴン雰囲気、室温攪拌下シ
アノリン酸ジエチル（615mg)、トリエチルアミン（370m
g)を加え、そのまま５時間攪拌した。反応液を氷水に注
ぎ、析出する結晶を濾取、水洗後乾燥し目的化合物を結
晶として1.31ｇ（84％）得た。更にこのものをエタノー
ルから再結晶し、黄色プリズム晶として精製した目的化
合物を得た。融点 210.0〜211.5 ℃
【００５６】
【００５７】実施例15〜38 実施例14と同様にして表５及び表６の化合物を得た。
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】 ＊ 1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6 −ＤＭＳＯ）、δ：2.86（６
Ｈ，ｓ），3.94（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.
9Hz)，6.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.18（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.8Hz)，7.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz)，7.74（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.2,7.9Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），7.95
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.2Hz)，8.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9H
z)， 12.30（１Ｈ，ｂｒ）
Ｈ，ｓ），3.94（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.
9Hz)，6.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.18（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.8Hz)，7.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.9Hz)，7.74（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.2,7.9Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），7.95
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.2Hz)，8.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9H
z)， 12.30（１Ｈ，ｂｒ）
【００６０】実施例39 Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メ
トキシベンズアミド
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メ
トキシベンズアミド
【００６１】Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）
−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデ
ン）メチル−２−メトキシベンズアミド（500mg)をエタ
ノール（70ml）に懸濁し、室温、 3.0kg／cm2 に水素加
圧下10％パラジウム／炭素(500mg）で水素化した。反応
液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：
１）で精製し、目的化合物を結晶として 403mg（80％）
得た。更にこのものを酢酸エチルから再結晶し、無色粉
末晶として精製した目的化合物を得た。融点 176.0〜17
7.5 ℃
−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデ
ン）メチル−２−メトキシベンズアミド（500mg)をエタ
ノール（70ml）に懸濁し、室温、 3.0kg／cm2 に水素加
圧下10％パラジウム／炭素(500mg）で水素化した。反応
液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝50：
１）で精製し、目的化合物を結晶として 403mg（80％）
得た。更にこのものを酢酸エチルから再結晶し、無色粉
末晶として精製した目的化合物を得た。融点 176.0〜17
7.5 ℃
【００６２】
【００６３】実施例40〜48 実施例39と同様にして表７の化合物を得た。
【００６４】
【表７】
【００６５】実施例49 Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒ
ドロキシベンズアミド
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒ
ドロキシベンズアミド
【００６６】Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）
−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル−２−メトキシベンズアミド（800mg)の無水塩化メ
チレン（30ml）懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス
−アセトン冷却攪拌下、 1.0Ｎ三臭化ホウ素−塩化メチ
レン溶液（2.20ml）をゆっくり滴下した。室温で６時間
攪拌した後、３日間放置した。水を加え、30分間攪拌し
た後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：メタノール＝40：１）で精製し、目的化
合物を結晶として 618mg（80％）得た。このものをエタ
ノール−水から再結晶し、淡褐色粉末晶として精製した
目的化合物を得た。融点 146.0〜148.0 ℃
−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル−２−メトキシベンズアミド（800mg)の無水塩化メ
チレン（30ml）懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス
−アセトン冷却攪拌下、 1.0Ｎ三臭化ホウ素−塩化メチ
レン溶液（2.20ml）をゆっくり滴下した。室温で６時間
攪拌した後、３日間放置した。水を加え、30分間攪拌し
た後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
塩化メチレン：メタノール＝40：１）で精製し、目的化
合物を結晶として 618mg（80％）得た。このものをエタ
ノール−水から再結晶し、淡褐色粉末晶として精製した
目的化合物を得た。融点 146.0〜148.0 ℃
【００６７】
【００６８】実施例50 （−）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５
−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−メトキシベンズアミド
−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−メトキシベンズアミド
【００６９】実施例39で得られた（±）−Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズ
アミド1.00ｇを酢酸エチル20mlに加熱溶解した。冷却
後、Ｌ（−）−フェネチルアミン 0.276ｇを加え、一週
間室温放置した。析出した結晶を濾過、酢酸エチルで洗
浄後乾燥し、 0.753ｇのＬ（−）−フェネチルアミン塩
を白色鱗片状晶として得た。更に酢酸エチルで再結晶を
行い、二番晶 0.142ｇおよび三番晶0.0908ｇを得た。融
点 191〜193 ℃、旋光度［α］D ＝−87°（Ｃ＝0.24，
ＴＨＦ）
リフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズ
アミド1.00ｇを酢酸エチル20mlに加熱溶解した。冷却
後、Ｌ（−）−フェネチルアミン 0.276ｇを加え、一週
間室温放置した。析出した結晶を濾過、酢酸エチルで洗
浄後乾燥し、 0.753ｇのＬ（−）−フェネチルアミン塩
を白色鱗片状晶として得た。更に酢酸エチルで再結晶を
行い、二番晶 0.142ｇおよび三番晶0.0908ｇを得た。融
点 191〜193 ℃、旋光度［α］D ＝−87°（Ｃ＝0.24，
ＴＨＦ）
【００７０】
【００７１】一番晶として得られた 0.753ｇを氷冷下、
１Ｎ塩酸20mlに加え、５分間攪拌後濾過、結晶を水洗、
加熱乾燥した。得られた結晶をエタノールで再結晶し、
白色粉末晶として目的物 0.532ｇを得た。融点 194〜19
5 ℃、 旋光度［α］D ＝−100 °（Ｃ＝0.24，ＴＨ
Ｆ）
１Ｎ塩酸20mlに加え、５分間攪拌後濾過、結晶を水洗、
加熱乾燥した。得られた結晶をエタノールで再結晶し、
白色粉末晶として目的物 0.532ｇを得た。融点 194〜19
5 ℃、 旋光度［α］D ＝−100 °（Ｃ＝0.24，ＴＨ
Ｆ）
【００７２】
【００７３】光学純度測定のため得られた結晶の一部
（約１mg）を採取、メタノール３mlに溶解、氷冷下、ジ
アゾメタン−エーテル溶液 0.2mlを加え、５分間室温攪
拌後、溶媒を減圧留去した。更に減圧蒸留用ポンプで１
時間残留溶媒を留去した後、残渣をメタノールに溶解、
液体クロマトグラフィー（カラム；キラルセルＡＤ（ダ
イセル）、溶出溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝7
0：30、流速； 1.0ml/min，測定波長；λ＝ 230nm、保
持時間；22.31min）にて光学純度を測定99.2％eeであっ
た。
（約１mg）を採取、メタノール３mlに溶解、氷冷下、ジ
アゾメタン−エーテル溶液 0.2mlを加え、５分間室温攪
拌後、溶媒を減圧留去した。更に減圧蒸留用ポンプで１
時間残留溶媒を留去した後、残渣をメタノールに溶解、
液体クロマトグラフィー（カラム；キラルセルＡＤ（ダ
イセル）、溶出溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝7
0：30、流速； 1.0ml/min，測定波長；λ＝ 230nm、保
持時間；22.31min）にて光学純度を測定99.2％eeであっ
た。
【００７４】実施例51 （＋）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５
−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−メトキシベンズアミド
−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル
−２−メトキシベンズアミド
【００７５】実施例39で得られた（±）−Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズ
アミド1.00ｇをＤ（＋）−フェネチルアミンにて実施例
50と同様光学分割を行い、Ｄ（＋）−フェネチルアミン
塩として一番晶 0.742ｇ、二番晶 0.143ｇ、三番晶0.05
87ｇを白色鱗片状晶として得た。融点 191〜 193℃、旋
光度［α］D ＝87°（Ｃ＝0.24，ＴＨＦ）
リフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズ
アミド1.00ｇをＤ（＋）−フェネチルアミンにて実施例
50と同様光学分割を行い、Ｄ（＋）−フェネチルアミン
塩として一番晶 0.742ｇ、二番晶 0.143ｇ、三番晶0.05
87ｇを白色鱗片状晶として得た。融点 191〜 193℃、旋
光度［α］D ＝87°（Ｃ＝0.24，ＴＨＦ）
【００７６】
【００７７】実施例50と同様一番晶 0.742ｇを１Ｎ塩酸
で処理、エタノールで再結晶、白色粉末晶として目的物
0.510ｇを得た。融点 194〜 195℃、旋光度［α］D ＝
100°（Ｃ＝0.24，ＴＨＦ）
で処理、エタノールで再結晶、白色粉末晶として目的物
0.510ｇを得た。融点 194〜 195℃、旋光度［α］D ＝
100°（Ｃ＝0.24，ＴＨＦ）
【００７８】
【００７９】光学純度測定のため、実施例50と同様にジ
アゾメタンでＮ−メチル化後、液体クロマトグラフィー
（カラム；キラルセルＡＤ（ダイセル）、溶出溶媒；ヘ
キサン：イソプロパノール＝70：30、流速； 1.0ml/mi
n、測定波長；λ＝ 230nm、保持時間；30.64min）にて
光学純度を測定99.2％eeであった。
アゾメタンでＮ−メチル化後、液体クロマトグラフィー
（カラム；キラルセルＡＤ（ダイセル）、溶出溶媒；ヘ
キサン：イソプロパノール＝70：30、流速； 1.0ml/mi
n、測定波長；λ＝ 230nm、保持時間；30.64min）にて
光学純度を測定99.2％eeであった。
【００８０】試験例１ 遺伝性肥満マウス（Ｃ５７ＢＬ ｏｂ／ｏｂ）を用い、
試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値
に差がないように群分けし、実施例36、39、46及び48の
化合物を10mg／kgの用量で５日間経口投与した。耐糖能
試験は一晩絶食した後、グルコースの２ｇ／kgを経口投
与し、０分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低
下率は下記式より求めた。
試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値
に差がないように群分けし、実施例36、39、46及び48の
化合物を10mg／kgの用量で５日間経口投与した。耐糖能
試験は一晩絶食した後、グルコースの２ｇ／kgを経口投
与し、０分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低
下率は下記式より求めた。
【００８１】
【００８２】結果を表８に示す。これらの結果より、本
発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示され
た。
発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示され
た。
【００８３】
【表８】
【００８４】試験例２ 遺伝性肥満マウス（Ｃ５７ＢＬ ｏｂ／ｏｂ）を用い、
試験前に尾静脈より採血して血中トリグリセリド値およ
び血中遊離脂肪酸値を測定し、群分けした。実施例39の
化合物を下記の用量で２週間経口投与した後、血中トリ
グリセリド値及び血中遊離脂肪酸値を測定した。各パラ
メーターの低下率は下記式より求めた。
試験前に尾静脈より採血して血中トリグリセリド値およ
び血中遊離脂肪酸値を測定し、群分けした。実施例39の
化合物を下記の用量で２週間経口投与した後、血中トリ
グリセリド値及び血中遊離脂肪酸値を測定した。各パラ
メーターの低下率は下記式より求めた。
【００８５】
【００８６】結果を表９に示す。これらの結果より、本
発明化合物は強力な脂質低下作用を有することが示され
た。
発明化合物は強力な脂質低下作用を有することが示され
た。
【００８７】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/84 Ｃ０７Ｃ 69/84 69/92 69/92 Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１７ Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１７ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 277:34 317:48） (72)発明者 佐藤 浩也 栃木県下都賀郡野木町友沼4660−４ (72)発明者 村上 浩二 栃木県下都賀郡野木町丸林386−２ プレ シーン野木ハイランズ704 (72)発明者 角田 雅樹 栃木県下都賀郡野木町友沼5932
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 化合物がＮ−（４−トリフルオロメチル
ベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル−２−メトキシベンズアミドである、請
求項１記載のＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズ
アミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 化合物がＮ−（４−トリフルオロメチル
ベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル−２−イソプロポキシベンズアミドであ
る、請求項１記載のＮ−ベンジルジオキソチアゾリジル
ベンズアミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 化合物がＮ−（４−トリフルオロメチル
ベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル−２−エトキシベンズアミドである、請
求項１記載のＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズ
アミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項５】 化合物がＮ−（４−トリフルオロメチル
ベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル−２−フルオロベンズアミドである、請
求項１記載のＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズ
アミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項６】 一般式（２） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ4 は水素、炭素数１〜３の低級
アルキル基を示す］で表される化合物に式（３） で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式
（４） ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 は前述の通り］で表される化合物の
製造法。 - 【請求項７】 一般式（４） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ4 は水素、炭素数１〜３の低級
アルキル基を示す］で表される化合物を還元することを
特徴とする一般式（５） ［式中、Ｒ3 ，Ｒ4 は前述の通り］で表される化合物の
製造法。 - 【請求項８】 一般式（６） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を示し、Ｒ5 は炭素数１〜３の低級ア
ルキル基を、点線は実線との組み合せで二重結合又は単
結合を示す］で表される化合物を加水分解することを特
徴とする一般式（７） ［式中、Ｒ3 、点線は前述の通り］で表される化合物の
製造法。 - 【請求項９】 一般式（８） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ5 は炭素数１〜３の低級アルキ
ル基を示す］で表される化合物をハロゲン化水素の存在
下にジアゾニウム塩とした後に一般式（９） ［式中、Ｒ6 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］
で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式
（10） ［式中、Ｒ3 ，Ｒ5 ，Ｒ6 は前述の通りであり、Ｘはハ
ロゲン原子を示す］で表される化合物の製造法。 - 【請求項１０】 一般式（10） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、Ｒ5 は炭素数１〜３の低級アルキ
ル基を、Ｒ6 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示し、
Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物にチオ尿素
を作用させた後、加水分解することを特徴とする一般式
（7a） ［式中、Ｒ3 は前述の通り］で表される化合物の製造
法。 - 【請求項１１】 一般式（７） ［式中、Ｒ3 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸
基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合せで二重結
合又は単結合を示す］で表される化合物に一般式（11） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を示す］で表される化合物を
作用させることを特徴とする一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 、点線は前述の通り］で表さ
れるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘
導体の製造法。 - 【請求項１２】 一般式（1a） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を示す］を還元
することを特徴とする一般式（1b） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は前述通り］で表されるＮ−
ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製
造法。 - 【請求項１３】 一般式（1c） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、点線は実線との組み合せ
で二重結合又は単結合を示す］で表される化合物にルイ
ス酸を作用させることを特徴とする一般式（1d） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 、点線は前述の通り］で表されるＮ
−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の
製造法。 - 【請求項１４】 一般式（１） ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 は同一又は異なって、水素、炭素数
１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜
３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニ
トロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されても
良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ1 とＲ2 が
結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は炭素数１〜３の低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線
との組み合せで二重結合又は単結合を示す］で表される
Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩の少なくとも１種類以
上を有効成分とする血糖降下薬。
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| PT96920002T PT846693E (pt) | 1995-06-02 | 1996-05-30 | Derivados da n-benzildioxotiazolidilbenzamida e processo para a producao dos mesmos |
| DK96920002T DK0846693T3 (da) | 1995-06-02 | 1996-05-30 | N-benzyldioxothiazolidylbenzamidderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| AU58446/96A AU698896B2 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-30 | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
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| DE69618792T DE69618792T2 (de) | 1995-06-02 | 1996-05-30 | N-benzyldioxothiazolidylbenzamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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| EP96920002A EP0846693B1 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-30 | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| CN96194390A CN1069901C (zh) | 1995-06-02 | 1996-05-30 | N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 |
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| US09/292,955 US6001862A (en) | 1995-06-02 | 1999-04-16 | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| US09/482,268 US6147101A (en) | 1995-06-02 | 2000-01-13 | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
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| WO2001014351A1 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives |
| WO2001014352A1 (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives |
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