JPS6033828B2 - １０，１１‐ジヒドロ‐３‐カルボキシプロヘプタジンおよびそのｎ‐オキサイド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１０，１１ージヒドロ−３ーカルボキシプロヘ
プタジン（１ーメチルー４一（３ーカルボキシ−１０，
１１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕ーシクロヘ
プテンー５−イリデン）ピベリジン）及び食欲増進剤お
よび抗ヒスタミン剤としての該化合物に関するものであ
る。

また、本発明の形態内に企図するものは、これらの塩、
ェステル、Ｎ−オキサィド譲誘導体および非毒性で薬剤
的に有効なこれらの化合物である。本発明の１０，１１
ーシヒドロー３−力ルボキシシクロヘプタジンの遊離酸
の形としては次の構造式‘１｝を有する。予期しないこ
とには、本発明の１０，１１−シヒドロー３ーカルボキ
シシクロヘプタジンは食欲増進剤および抗ヒスタミン剤
であり、抗コリン作動活性の如き他の薬理学的効果に実
質上欠けていることが判明した。この後者の活性はシプ
ロヘプタジンおよびそのジヒドロ議導体に構造的に関連
した化合物の持つ特性である。したがって、本発明の目
的は１０，１１−シヒドロー３−カルボキシシクロヘプ
タジンおよび食欲増進剤および抗ヒスタミン剤としての
該化合物およびその塩、ェステルおよびＮーオキサィド
誘導体および非毒性で薬剤的に有効なこれらの化合物を
提供するこてである。本発明の１０，１１ーシヒドロー
３ーカルボキシシクロヘプタジンは１ーメチル−４ーピ
ベリジルマグネシウムハライドを３ーフロモー１０，１
１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５ーオンとテトラヒドロフランの如き適当な溶媒中
で０℃から室温で反応せしめ、１−メチル−４−（３ー
フロモー１０，１１−ジヒドロー５ーヒドロキシー９日
ージベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクｏヘプテンー５ーィル）ピ
ベリジンを製し、これを滋散、カルボキシル酸、酸クロ
ラィド、酸無水物等速当な脱水剤と、それのみまたはク
ロロホルムあるいは氷酢酸の如き溶媒中で反応せしめて
脱水反応を行ない、１−メチル−４−（３−フロモ−１
０，１１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕−シク
ロヘプテンー５−ィリデン）ピベリジンを製し、これを
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホラミドの
如き溶媒中でシアン化第１銅と５０〜２００ｑｏで２〜
１幼時間反応せしめて３ーシアノ体に変え、次に滋酸と
遠流温度で１〜２岬時間加水分解し、目的とする本発明
の１ーメチルー４−（３‐力ルボキシ‐１０，１１‐ジ
ヒドロ‐胡−ジベンゾ、〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンー５
−イリデン）ピベリジン（１０，１１−ジヒドロ−３−
力ルボキシシプロヘプタジン）を得ることによって都合
よく製することができる（例えば米国特許第３３０６９
３４号および第３０１４９１１号参照。）。あるいはケ
トンとシアン化第一銅との反応に続き、グリニャール（
ＧｒｉｇＭｒｄ）反応を行ない、次に鉱酸と反応せしめ
、脱水反応を行なうと同時に３ーシアノ基を３ーカルポ
キシル体に変える。生成した１０，１１−シヒドロー３
−カルボキシシクロヘプタジンを次に本発明のＮーオキ
サィド‘こ酸化することができる。

しかしながら、酸化は従釆の方法で製する中間体遊離酸
の適当な低級アルキルヱステルで行なうのが良い。例え
ば、遊離酸をエタノール中、ＢＦ３（Ｃ比ＣＨ２）２０
の存在下反応せしめてエチルェステルを容易に袋するこ
とができる。過酸化水素は適当な酸化剤であり、水性メ
タノール、水性エタノールの如き多くの適当な不活性プ
ロトン性溶媒中で０℃から還流温度で１〜７幼時間反応
せしめる。化合物（１）はまた、３ーカルボキシシクロ
ヘプタジン、化合物（×）を０．１規定塩酸の如き希鉱
酸溶媒中パラジウム特に５パーセントパラジウム−炭素
の如き貴金属触媒の存在下室温で１．５〜７ｋ９／仇に
て水素ガスと還元せしめて都合よく製することができる
。さらに、他の化合物（１）の製法としては、マグネシ
ウムおよび３−ブロモ−１０，１１ージヒドロシプロヘ
プタジンをエーテル、テトラヒドロフラン等の、普通に
グリニャール反応に用いる溶媒中−５−２０℃でグリニ
ャール試薬を製し、次に乾燥二酸化炭素ガスと反応が完
了するまで同じ温度で反応せしめて製する。

化合物（１）またはそのヱステルの他の製法としては、
化合物（Ｖ）または（肌）を低級アルカノール、特にメ
タノール中で硫酸とアルコリーシスを行なうものである
。

もし必要なら、できたェステルは基本法で酸またはアル
カリで脱ェステル化できる。次の図は本方法を例示して
いる。図１函ロ 本発明の１０，１１ーシヒドロ−３−カルボキシシクロ
ヘプタジンおよびＮーオキサィドの適当な薬剤的な塩、
ェステルおよびアミドフオームは従来の方法で製する。

塩フオームは最も良好なものであり、次にものを含む（
ピベリジル残基の窒素原子に関連している）：塩酸塩、
競王白酸塩等であり、カルボキシ基に基〈ものではナト
リウム、カリウム等のアルカリおよびアルカＩＪ士類金
属から製した塩が良好である。これらの塩は、用いた化
学量論的な量を考慮に入れて遊離の酸とその効力におい
ては等価である。本発明の化合物を用いる治療法および
薬剤組成物において、正確な単位投与形および投与量は
治療を受ける個体の病歴に依存する。

それゆえ医師の裁量にまかせられる。しかし一般には、
本発明の化合物は体重１キログラムにつき１日に０，０
１〜１０．０ミリグラム与えると、良好な食欲増進効果
が得られる。家畜の食欲増進のための本化合物の良好な
投与の形としては飲料中水での溶液の形で、または前も
って剤形化してある（ｐｒｅｆｏ肌ｄａｔｅｄ）飼料の
形である。

人間および動物投与のために多くの経口剤形、例えば錠
剤、ェリキシル剤、水性懸濁液で体重１キログラムにつ
き１日に本発明の化合物を０．０１〜１０．０ミリグラ
ムを含有せしめて用いることができる。例えば、本発明
の化合物を０．５〜５０ミリグラムを含んだ１日に２〜
４回投与される錠剤は人間の治療に良い。１日に２〜４
回投与される本発明の化合物０．１〜１０．０ミリグラ
ムを含む。

注射用無菌溶液（典型的に人間の治療に与えられる。）
も適当な投与の手段である。抗ヒスタミン作用を必要と
する場合、上に述べた投与形、投与量を適合させる。次
の実施例は典型的に例示したものであり、本発明の生成
物、組成物を限定するものではない。

実施例 １１ーメチルー４一（３ーカルボキシ−１０，
１１ージヒドロ−ＱＨ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テンー５−イリデン）ピベリジンの製造工程Ａ： １ーメチルー４一（３ーブロモ−１０，１１−ジヒドロ
ー９Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ーイリ
デン）ーピベリジン１５０ミリリットルの乾燥テトラヒ
ド。

フラン中の１５．０グラム（０．０５２３モル）の３ー
ブロモー１０，１１ージヒドロ−ＳＨ−ジベンゾ〔ａ．
ｄ〕シクロヘプテンー５ーオンの氷冷溶液に、テトラヒ
ドロフラン中の０．５３Ｍ、１−メチル−４−ピベリジ
ルマグネシゥムクロラィドの溶液１００ミリリットルを
３０分間以上かけて滴加する。溶液を１時間燈拝し、次
にテトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除
去する。残った赤色油状残溝をベンゼンに溶かし、透明
のベンゼン上燈とゼラチン状の水相が得られるまで水を
滴加する。ベンゼンをデカントして分け、ゼラチン状水
相を２００ミリリットルの熱ベンゼン１００ミリリット
ルで２回抽出する。合併たベンゼン相を２００ミリリッ
トルの水で６回洗浄し、次にベンゼン相をロータリーェ
バポレーターで除去する。残った残澄をアセトニトリル
で粉砕し、結晶生成物を炉遇し、さらにアセトニトリル
で洗浄して取り、６０℃で乾燥する。生成物１−メチル
−４−（３−フロモー１０，１１−ジヒドロー５ーヒド
ロキシー９日ージベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘブテンー
５−イル）ピベリジン９．６６グラム（６５ゞーセント
）、融点２０３〜２０７ｑ０。９．６６グラムの１ーメ
チルー４−（３ーブロモー１０，１１ージヒド０一５ー
ヒドロキシ−ＱＨージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
ー５−イル）ピベリジンおよび１３０ミリリットルの６
規定塩酸の混合物を燭拝し、０．即時間還流する。

大半の塩酸をロータリーェバポレーターで除去し、残澄
を５パーセント水酸化ナトリウムとエーテル間に分配す
る。エーテル相を取り、水洗して硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを炉遇し、エーテルを除去すると、９．１
７グラムの１ーメチルー４一（３ーフロモー１０，１１
−ジヒドローＱＨ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
ー５−イリデン）ピベリジソを与える。工程Ｂ： １−メチル一４−（３ーシア／一１０，１１ージヒドロ
ー９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンー５ーイリ
デン）ピベリジン９．１７グラム（０．０２４９モル）
の１ーメチル−４−（３‐ブロモ‐１０，１１‐ジヒド
ロー粥‐ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクｏヘプテンー５ーイリ
デン）ピベリジン、４．斑グラム（０．０４９８モル）
のシアン化第一銅、３０ミリリットルの乾燥ジメチルホ
ルムァミドの混合物を燭拝し、６．虫篭間加熱還流する
。

この冷却溶液（２５℃）に弘ミリリツトルの水、２７ミ
リリットルのシアン化ナトリウムの飽和水溶液、７５ミ
リリットルのベンゼンを加える。混合物を二相系になる
まで礎拝する。ベンゼン相を取り、水相を７５ミリリッ
トルのベンゼンで２回抽出する。合併したベンゼン相を
０．１モルシアン化ナトリウム水溶液１００ミリリット
ルで洗浄し、水１００ミリリットルずつで３回洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥する。炉過後、ペンゼン留去し
、７．４０グラムの結晶残澄を与える。この物質を極少
量のクロロホルムに溶かし、クロロホルム中にて詰めた
アルミナカラム（ｌ５″×１″）を通過させる。カラム
はクロロホルムで溶出せしめる。クロロホルムを蟹去し
て結晶生成物を得る。これをインプロピルアルコールで
再結晶して純品の１ーメチルー４−（３ーシアノ−１０
，１１−ジヒドロー９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテンー５ーイリデン）ピベリジンを与える。融点１５
２〜１５４午○。元素分析：Ｃ２２日２２Ｎ２として計
算値：Ｃ８４．０４，日７．０５ Ｎ８．９１実測値：
Ｃ８３．８７，日７．４１，Ｎ８．７３工程Ｃ：１ーメ
チル−４一（３ーカルボキシー１０，１１ージヒドｏ−
９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンー５ーィリデ
ン）ピべＩＪジン塩酸１．０グラム（０．００３１８モ
ル）の１ーメチルー４一（３‐シァノ‐１０，１１‐ジ
ヒドｏ‐班‐ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ー
イリデン）ピベリジンおよび２０ミリリットルの６規定
塩酸の混合物を燈拝し、１朝時間還流する。

冷却後混合物を炉適する。取った固形物を６規定塩酸で
洗浄し、次にエタノールで洗浄する。乾燥した重量１．
０３グラム（８７パーセント）。無水エタノールで再結
晶し純品の１ーメチルー４−（３−カルボキシー１０，
１１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テンー５ーィリデン）ピベリジン塩酸塩、融点３０４〜
３０７０。元素分析：Ｃ２２日２３Ｎ０２ＨＣＩとして
計算値：Ｃ７１．４３，日６．５４，Ｎ３．７９，ＣＩ
９．５９実測値：Ｃ７１．０１，日６．８７，Ｎ３．７
３ＣＩ９．４４実施例 ２１ーメチルー１−オキソー４
一（３−力ルボキシ−１０，１１ージヒドロ−９Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ーイリデン）ピベ
リジンの製造４０ミリリットルのテトラヒドロフラン中
４．１３グラム（０．０１７７モル）の３ーシアノー１
０，１１−ジヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテンー５ーオン（実施例１：工程Ｂの方法にしたが
い、３ーフロモーケトンをＣｕＣＮと反応物を適当にか
えて反応せしめて製する。

）の溶液を４２ミリリットルの０．４３モル１ーメチル
ーピベリジルマグネシウムクロラィドと反応せしめる。
溶液を１時間健梓し、次にテトラヒドロフランをロータ
リーェバポレーターで除去する。残った赤色油状残澄を
ベンゼンに溶かし、透明なべソゼン上燈液とゼラチン様
水相が得られるまで水を加える。ペンゼンをデカントし
て取り、ゼラチン様水相を１００ミリリットルずつ２回
熱ベンゼンで抽出する。合併したベンゼン相を２００ミ
リリットルずつ６回水洗する。ベンゼン相を。ータリ−
ェバポレーターで留去する。残澄をアセトニトリルで粉
砕する。結晶生成物を炉過して取り、さらにアセトニト
リルで洗浄して、６０ｑｏで乾燥して、２．斑グラム（
４９パーセント）の結晶皿図０、上の図）を与る。これ
を６規定塩酸６０ミリリットルと混合し、２独特間還流
して２．８０グラムの１（図１）、上）を与える。２．
８グラムの１およびホロントリフルオライド−エーテル
２ミリリットルの無水エタノール２００ミリリットル中
の混合物を８時間還流する。

溶流を蟹去し、残溝をェ−テルと炭酸ナトリウム水溶液
に分配せしめる。エーテル相を取り、硫酸マグネシウム
で乾燥、炉過してエーテルを留去する。２．７グラムの
エチルェステルＷ（図ロ、上）を得る。

これを１００ミリリットルのメタノール、１０ミリリッ
トルの水、１０ミリリットルの３０パーセント過酸化水
素水中に溶かす。室温で４８時間縄梓後、５パーセント
Ｐｔ／０を小さじ１杯加える。混合物をさらに２時間損
拝し、過剰の過酸化水素を分解する。混合物を炉過し、
溶媒を蟹去してクロマトグラフィー的に純品のエチルェ
ステル−Ｎーオキサイド×（図ロ、上）を与える。１グ
ラムのエチルェステルーＮ−オキサィド（Ｋ）を２規定
水酸化カリウム２ミリリットル含有のメタノール１０ミ
リリットルの溶かす。

この溶液を水浴上で２時間加熱する。メタノールを除去
し、残簿に１０ミリリットルの水を加える。檀梓下で沈
澱ができなくなるまで氷酢酸を滴加する。できた白色固
体を炉過して除き水で十分よく洗浄する。生成物を取り
乾燥して１一Ｎーオキサィドセスキ／・ィドレーハを与
える。融点２０８〜２０９℃（分解、泡立つ）、ｏｃ同
質。元素分析：Ｃ２２日２３Ｎ０３・１１／２日２０と
して計算値：Ｃ７０．１９日６．９６Ｎ３．７２実測値
：Ｃ７０．３０，日６．７７，Ｎ３．５１実施例 ３薬
剤組成物 １銭中に１ミリグラムの１−メチル−４−（３−力ルボ
キシー１０，１１−ジヒドロ−ＱＨ−ジベンゾ〔ａ，ｄ
〕シクｏヘプテン−５−イリデン）ピベリジンを含有す
る典型的錠剤は活性成分、煉酸カルシウム、乳糖、澱粉
を下表に示す量を混合せしめて製する。

これらの成分を完全に混合した後、相当する量のステア
リン酸マグネシウムを加え、乾燥した混合物をさらに３
分間混合する。この混合物を次に各々約１２４ミリグラ
ム重量の錠剤に打錠する。１−メチル−４−（３−カル
ボキシー１０，１１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテンー５−イリデン）ピベリジン塩酸塩
、または１ーメチルー１ーオキソー４一（３ーカルボキ
シー１０，１１−ジヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクｏヘプテンー５ーイリデン）ピベリジンを含有する
錠剤も同様に製する。

錠剤組成 成 分 １錠当りのミリグラム数 １−メチル一４一（３−力ルボ キシ−１０，１１ージヒドロ−ＯＨ ージベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ プテンー５ーイリデン）ピベリ ジン １ミリグラム 燐酸カルシウム ５２ミリグラム乳
糖 ６０ミリグラム澱 粉
１０ミリグラムステアリン酸マグネシ
ウム １ミリグラム本発明および関連する発明の技
術的態様は次のとおりである。

１【ａー式 の化合物の加水分解、必要なら次にＮーオキサイドへの
酸化；【ｂ｝式： の化合物の還元、必要なら次にＮ−オキサィドへの酸化
；‘ｃー式： の化合物をマグネシウムと反応せしめ、グリニャール試
薬を製し、次に二酸化炭素と反応せしめ、必要なら次に
Ｎーオキサィドへの酸化；または｛ｄ｝式： の化合物の脱ェステル化反応またはＮーオキサィド誘導
体の脱ェステル化反応（式中Ｒは低級アルキル）；を特
徴とする。

式：の化合物およびＮーオキサィド誘導体または薬剤的
に有効なそれらの塩の製法。

２ ３ーブロモ−１０，１１ージヒドロシプロヘプタ
ジンをシアン化第一銅と反応せしめ、できた３ーシアノ
ー１０，１１ージヒドロシプロヘプタジンを加水分解す
ることを特徴とする１０，１１−ジヒドロー３ーカルボ
キシシブロヘプタジンおよび非議性薬剤的に有効な塩の
製法。

３ ３ーシアノー１０，１１ージヒドロシプロヘプタジ
ンの加水分解を特徴とする１０，１１−ジヒドロ−３−
カルボキシシプｏヘブタジンの製法。

４ １０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシシブロヘプ
タジンを酸化剤と反応せしめることを特徴とする１０，
１１ージヒドロー３−カルボキシシプロヘプタジン−Ｎ
−オキサィドおよび非議性薬剤的に有効なその塩および
ェステルの製法。

５ 治療的に効果的な量の１０，１１ージヒドロー３ー
カルボキシシプロヘプタジンまたはそのＮ−オキサィド
または薬剤的に有効なその塩および薬剤担体を特徴とす
る薬剤組成物。

６ １０，１１ージヒドロー３ーカルボキシシプロヘプ
タジンおよび非毒性で薬剤的に有効なその塩、ェステル
および薬剤担体を単位投与形中で治療的に交果のある量
を含有することを特徴としている薬剤組成物。

７ １０，１１ージヒドロ−３ーカルボキシシブロヘプ
タジン−Ｎ−オキサィドおよび非毒性で薬剤的に有効な
その塩、ェステルおよび薬剤坦体を単位投与形中で治療
的に効果のある量を含有することを特徴とする薬剤組成
物。

８ １０，１１ージヒドロー３ーカルボキシシプｏヘブ
タジンおよび非毒性で薬剤的に有効なその塩、ェステル
の治療的に効果のある量を単位投与形で投与することを
特徴とする治療法。

９ １０，１１ージヒドロー３−カルボキシシプロヘプ
タジンーＮーオキサィド、および非毒性で薬剤的に有効
なその塩、ェステルの治療的に効果のある量を単位投与
形で投与することを特徴とする治療法。

１０ 上述の如き数種の形態における発明。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物およびそのＮ−オキサイドまたはその
   塩、およびそのエステル。