JPS6126782B2 - - Google Patents

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JPS6126782B2
JPS6126782B2 JP52137736A JP13773677A JPS6126782B2 JP S6126782 B2 JPS6126782 B2 JP S6126782B2 JP 52137736 A JP52137736 A JP 52137736A JP 13773677 A JP13773677 A JP 13773677A JP S6126782 B2 JPS6126782 B2 JP S6126782B2
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JP
Japan
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group
general formula
hydrogen atom
amino
methoxy
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JP52137736A
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English (en)
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JPS5387365A (en
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Bega Noberora Arumando
Boitsukusu Igureshiasu Hose
Purieto Soto Hose
Morakesu Mauri Yashinto
Jofurei Uiriamu Supiketsuto Roberuto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuoodonaru SA
Original Assignee
Fuoodonaru SA
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Publication date
Application filed by Fuoodonaru SA filed Critical Fuoodonaru SA
Publication of JPS5387365A publication Critical patent/JPS5387365A/ja
Publication of JPS6126782B2 publication Critical patent/JPS6126782B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な治療に有用なピペリジン誘導体
及びそれらの製法に関する。
本発明の新しいピペリジン誘導体は次の一般式
の化合物並びにそれらの薬理上許容される酸付加
塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び第
四アンモニウム塩又はそれらのＮ−オキシド誘導
体である。
式中Ｒはハロゲン原子あるいはヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低
級アルキニルオキシ基又はアラルキルオキシ基
〔好ましくはフエニル（低級）アルキルオキシ
基、例えばベンジルオキシ基〕、又はアシル部分
がカルボン酸から誘導される低級アシルオキシ基
（好ましくは低級アルカノイルオキシ基、例えば
アセトキシ基）を表わし；R1は水素原子あるい
はアミノ基又はアシル部分がカルボン酸から誘導
される低級アシルアミノ基（好ましくは低級アル
カノイルアミノ基）を表わし；R2はニトロ基又
は低級アルキルチオ基若しくは低級アルキルスル
フイニル基を表わし、あるいはR1とR2とは一緒
にトリアゾ基（すなわち−HN−Ｎ＝Ｎ−）を形
成し；R3は水素原子、低級アルキル基又はフエ
ニル基を表わし；R4は環中に３〜７個の炭素原
子があるシクロアルキル基、又はアロイル基（例
えばベンゾイル基）、アリール基（例えばフエニ
ル基若しくはナフチル基）若しくはヘテロシクリ
ル基（例えばチエニル基、ピリジル基又はピリミ
ジニル基）を表わし；R5、R6及びR7はそれぞれ
が水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｗは単
結合又は低級アルキレン基（例えば−CH2−若し
くは−CH2・CH2−）若しくは低級アルケニレン
基（例えば−CH＝CH−若しくは−CH2−CH＝
CH−）を表わす。
R4によつて表わされるアリール基は一般式 （式中R8、R9及びR10はそれぞれが水素原子若し
くはハロゲン原子、又は低級アルコキシ基、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、低級ジアルキルアミノ基、トリフルオロ
メチル基若しくは低級アルキル基を表わし、ある
いはR8、R9とが一緒にメチレンジオキシ基を形
成しても良く、その場合にはR10は水素原子を表
わす） のフエニル基であつても良い。
ここにアルコキシ基、アルケニルオキシ基、ア
ルキニルオキシ基、アルキル基、アルケニル基、
アルキレン基、アルケニレン基、アルキルチオ
基、アルキルスルフイニル基、アシル基、アシル
オキシ基及びアルカノイル基に用いた「低級」と
いう言葉はそれらの基に最大６個の炭素原子が含
まれることとする。
一般式の好ましい化合物はより特定の式 〔式中R′はハロゲン原子（好ましくは塩素原子）
又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基（好ましく
はメトキシ基若しくはエトキシ基）、アリルオキ
シ基、プロパルギルオキシ基、アセトキシ基若し
くはベンジルオキシ基を表わし；R1は水素原子
あるいはアミノ基、又はアシル部分がカルボン酸
から誘導される低級アシルアミノ基（好ましくは
アセトアミド基）を表わし、R2′はニトロ基、メ
チルスルフイニル基若しくはメチルチオ基を表わ
し、あるいはR1′とR2′とは一緒にトリアゾ基を形
成する；R3′は水素原子、低級アルキル基（好ま
しくはメチル基）又はフエニル基を表わし；
R4′はシクロヘキシル基、あるいは１個又は２個
のハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級ア
ルコキシ基により、又はメチレンジオキシ基若し
くはトリフルオロメチル基により、又は３個のメ
トキシ基で適宜に置換されていても良いフエニル
基を表わし、あるいはR4′はチエニル基若しくは
ナフチル基（好ましくはβ−ナフチル基）、又は
ハロゲン原子で適宜置換されていても良いベンゾ
イル基（好ましくはｐ−フルオロベンゾイル基）
を表わし；R5、R6′及びR7′はそれぞれが水素原子
又は低級アルキル基（好ましくはメチル基若しく
はエチル基）を表わし、W′は単結合又はメチレ
ン基、エチレン基若しくはビニレン基を表わす〕 で示されるもの及びそれらの薬理上許容できる酸
付加塩である。
動に重要なものはR′が低級アルコキシ基（メ
トキシ基若しくはエトキシ基）、アリルオキシ基
又はプロパルギルオキシ基を表わし、R1′がアミ
ノ基を表わし、R2′がニトロ基を表わし、R3′が水
素原子を表わし、R4′がハロゲン原子又はメチル
基若しくはメトキシ基で（好ましくはｐ−位置
に）適宜置換されていても良いフエニル基を表わ
し、R5′、R6′及びR7′がそれぞれ水素原子を表わ
し、またW′がメチレン基又は、好ましくは単結
合を表わす一般式で示される化合物である。
本発明の殊に好ましい化合物はＮ−（１−ベン
ジルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−（１−ｐ
−メチルベンジルピペリド−４−イル）−２−メ
トキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（１−ｐ−クロロベンジルピペリド−４−イ
ル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベ
ンズアミド、Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−
イル）−２−エトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
ベンズアミド及びＮ−（１−フエネチルピペリド
−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
ニトロベンズアミド、及びそれらの薬理上許容さ
れる酸付加塩である。
本発明によれば、一般式の化合物は一般式 （式中Ｒ、R1及びR2は前に示した如くである）の
安息香酸の反応性誘導体を一般式 （式中種々の記号は前に示した如くである） のピペリジン誘導体と反応させる方法によつて製
造される。前記安息香酸の反応性誘導体はハロゲ
ン化物（好ましくは塩化物）、アルキルエステル
（好ましくはメチルエステル）、無水物又は混合酸
無水物であつても良い。
反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばベン
ゼン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキ
サン、の存在下に−５〜120℃の温度で行なわれ
る。
一般式の安息香酸のハロゲン化物は酸と塩化
チオニル又はハロゲン化リンとをベンゼン、トル
エン又はハロゲン化炭化水素のような不活性有機
溶媒の存在下に反応させることにより製造でき
る。一般式の安息香酸の混合酸無水物は酸と、
例えばクロロギ酸アルキルとを有機窒素含有塩
基、例えばトリエチルアミン、の存在下に不活性
有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中で、−
20〜＋25℃の温度で反応させることにより製造で
きる。前記方法において出発物質として用いても
良い式の安息香酸のエステル及び無水物はそれ
自体公知の方法により安息香酸から製造できる。
R7が水素原子である一般式のピペリジン誘
導体は相当する４−ピペリドンオキシムを水素化
アルミニウムリチウムでジエチルエーテル又はテ
トラヒドロフランの存在下に還元することによ
り、あるいは有機溶媒、例えば１〜４個の炭素原
子が含まれるアルコール中に溶解した相当する４
−ピペリドンを、触媒として白金又はラニ−ニツ
ケルの存在下に還元的アミノ化することにより製
造できる。R7が低級アルキル基である一般式
のピペリジン誘導体は相当するＮ−アシル置換化
合物からその中のカルボニル基を水素化アルミニ
ウムリチウムを用いてメチレンに還元することに
より製造できる。
一般式の他のピペリジン誘導体はそれ自体公
知の方法により製造できる。
一般式のピペリジン誘導体はまた本発明の他
の方法により一般式の安息香酸と一般式のピ
ペリジン誘導体とを適当な脱水剤の存在下に直接
反応させることにより製造される。そのような薬
剤は四塩化ケイ素、モノアルキルシリルクロリ
ド、ジアルキルシリルクロリド若しくはトリアル
キルシリルクロリド、四塩化チタン、Ｎ・N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニ
ル、ジメチルスルホキシド中の三酸化硫黄、トル
エン−ｐ−スルホニルクロリド、アセトンジメチ
ルアセタール又は重合体脱水剤である。反応は不
活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、アセトン、
ピリジン、酢酸エチル又はジオキサン中、20〜
110℃の温度で行なわれる。
Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペリジ
ン誘導体（下式）は本発明の他の方法により一
般式の相当するＯ−メチル化誘導体（すなわち
Ｒがメトキシ基を表わす）（下式）からそのよ
うな化合物と三臭化ホウ素又は三塩化アルミニウ
ムとを塩化メチレン又はベンゼンを溶媒として用
い20〜80℃の温度で反応させる方法により製造さ
れる。この方法に出発物質として用いるＯ−メチ
ル化化合物はＲがメトキシ基を表わす出発物質
（下式）を用いる前記方法によつて製造しても
良い。
（式中R1〜R7およびＷは前に示した通りである） Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペリジ
ン誘導体（上式）はまた本発明のなお他の方法
により一般式の相当するＯ−アシル化誘導体、
すなわちＲがアシルオキシ基を表わす誘導体（下
式；ただしこの式においてＲはＡとして表わし
ている）から製造される。この場合にＯ−アシル
化誘導体は希塩酸、又はアルコール水溶液中の水
酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムで20〜90
℃の温度で加水分解される。
この方法に出発物質として用いるＯ−アシル化
化合物はＲがアシルオキシ基を表わす出発物質
（下式；ただしこの式においてＲはＡとして表
わしている）を用いる前記方法によつて製造して
もよい。
（式中Ａはアシル部分がカルボン酸から誘導され
る低級アシルオキシ基を表わし、R1〜R7および
Ｗは前に示した通りである） 記号R1がアミノ基を表わす一般式の化合物
（下式XII）の製造において、時には出発物質とし
てアミノ基がアシル基で保護された相当する化合
物（下式XI）を用いることが推奨され、アシル保
護基は好ましくはアセチル基、クロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基又はフタロイル基で
ある。反応後にＮ−アシル化中間体生成物を酸加
水分解又はアルカリ加水分解するとR1がアミノ
基を表わす一般式の相当する化合物（下式XII）
が生ずる。Ｎ−アシル化化合物の酸加水分解は希
塩酸とともに加熱することにより、好ましくは反
応混合物の沸点で行なつても良く、一方アルカリ
加水分解は好ましくは20〜90℃の温度でアルコー
ル水溶液中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムで行なわれる。
（式中ＲおよびR2〜R7およびＷは前に示した通り
である） 一般式のピペリジン誘導体はそれらの主な薬
理特性として内因性又は外因性起始のドパミン又
はドパミン作働薬の効果に拮抗し、またセロトニ
ン作動機構の刺激を起こす能力を有する。恒常性
調節がドパミン作働とセロトニン作働機構との間
のバランスである状態ではこれら２作用は協力的
であり、最終生物応答へのそれぞれの正確な寄与
は測定が困難である。概してそれらはヒトを含め
哺乳動物の種々の脳機能障害並びに肥満症及び胃
腸障害の治療に有益であると考えても良い活性を
示した。実験動物におけるそれらの特性的性質
は、アポモルフインのようなドパミン作働薬作用
の拮抗作用、カタレプシー（強直症）の誘発、局
部感覚消失の発生、消化管部の刺激、初期安静精
神状態に応じて平滑筋の痙攣ならびに鎮痙双方の
作用の誘発である。
それにも拘らず概して抗ドパミン作働、、セロ
トニン作働及び局部感覚消失能力は必然的には並
行して働かず、種々の誘導体の臨床的適用はかな
り異なるかもしれない。概してそれらは急性及び
慢性の精神疾患、うつ病、精神分裂病、重症の行
動障害及び非メランコリ抑うつ性状態並びに片頭
痛のような中枢神経系に影響する種々の状態の治
療に有用であろうし、また胃腸障害、うつ血性心
不全、術後状態などから生ずるような種々の起始
の悪心嘔吐の治療に、並びに消化不良、鼓腸、胆
汁逆流、裂孔ヘルニア、消化性潰瘍、逆流性食道
炎、胃炎、十二指腸炎及び胆石病のような他の胃
腸障害の治療に有効であろう。それらはまた食欲
抑制剤の適用が許される場合の肥満病及び類似状
態の治療に有用であろう。
治療目的には一般式の化合物は硫酸塩、ハロ
ゲン化水素酸塩（例えば塩酸塩）、リン酸塩、低
級アルカンスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩
及び、１個又はより多くの二重結合あるいはヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はケト
基のような他の官能基が含まれていても良い１〜
20個の炭素原子が含まれる脂肪族酸又は芳香族酸
の塩（例えばフマル酸塩）のような生物的に及び
薬理的に許容される無機酸及び有機酸の付加塩の
形で使用しても良い。
Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペリジ
ン誘導体はまたアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の薬理上許容される塩の形態であつても良く、
それらの塩はＲがヒドロキシ基である式の誘導
体とアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩
又は水酸化物とを水、メタノール又はエタノール
を溶媒として用い40〜100℃の温度で反応させる
ことにより形成される。
それらはまた一般式の化合物と低級アルキル
のハロゲン化物又は硫酸エステルとの反応により
形成された塩のような薬理上許容される第四アン
モニウム塩の形で、又は酸素がピペリジン核の窒
素原子に結合した酸素化誘導体、すなわちＮ−オ
キシドの形で治療目的に使用しても良い。
一般式の化合物の薬理上許容される酸付加
塩、第四アンモニウム塩及びＮ−オキシドはそれ
自体公知の方法により製造しても良い。
本発明はまた活性成分として一般式の少くと
も１種の化合物、あるいはそれらの薬理上許容さ
れる酸付加塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類
金属塩又は第四アンモニウム塩又はそれらのＮ−
オキシドが薬事上許容される担体又は希釈剤とと
もに含まれる薬剤組成物に関する。好ましくはそ
の組成物は経口、局所、経皮又は非経口的投与に
適する形に製造される。
本発明に係る組成物を形成するために活性化合
物あるいはそのような化合物の塩又はＮ−オキシ
ドと混合される薬事上許容される担体又は希釈剤
はそれ自体良く知られ、実際の賦形薬は中でも組
成物投与の指定方法に左右される。本発明に係る
組成物は好ましくは経口適用に用いられる。この
場合に経口適用用の組成物はすべて本発明の１種
又は２種以上の化合物を含む錠剤、カプセル剤、
トローチ剤又は沸騰顆粒剤あるいは液状製剤、例
えば液剤、エリキシル剤、シロツプ剤または懸濁
剤の形であつても良く、そのような薬剤は当業者
に良く知られた方法により製造しても良い。
組成物の製造に使用しても良い希釈剤には活性
成分並びに望むならば着色剤又は芳香薬と融和性
がある液体又は固体希釈剤が含まれる。錠剤又は
カプセル剤には0.1〜20mg、好ましくは0.1〜５mg
の活性成分あるいは当量のそれらの酸付加塩、ア
ルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩又は第
四アンモニウム塩あるいはそれらのＮ−オキシド
が含まれるのが便利であろう。
経口用に用いる液体組成物は水剤又は懸濁剤の
形であつても良い。水剤は活性成分の可溶性塩又
は他の誘導体の、例えばシロツプ剤を形成するた
めスクロースを加えた水溶液であつても良い。懸
濁剤には本発明の不溶性活性化合物、あるいはそ
れらの酸付加塩、アルカリ金属塩若しくはアルカ
リ土類金属塩又は第四アンモニウム塩が水に加え
られ沈澱防止剤又は芳香薬とともに含まれる。
非経口注射用組成物は可溶性塩から製造しても
良く、それは凍結乾燥しても良くまたしなくても
良く、さらに、又は適当な非経口注射流体に溶解
しても良い。
本発明はまた化合物を経口用又は適当な場合に
は非経口用に他の活性は制酸剤及び抗潰瘍剤（抗
コリン作働薬を除く）と混合しても良い。
より関心のある化合物の鎮静用、制吐用に有効
な用量は日量0.5〜50mgにあるように思われる。
胃腸管適用用に有効な用量もまた同範囲にある。
以下の例に本発明のピペリジン化合物の製造が
例証される。
例 １ Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（175ml）中の
２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ安息香酸
（6.4ｇ、0.03モル）の溶液にＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ml）中のトリエチルアミン（３
ｇ、0.03モル）の溶液を加えた。混合物を−５〜
−10℃に冷却し、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）中のクロロギ酸エチル（3.3ｇ、0.03モ
ル）の溶液を加えた。反応混合物を同温度で0.5
時間撹拌し、次いでＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中の１−ベンジル−４−アミノピペリ
ジン（5.7ｇ、0.03モル）の溶液を加えた。−５〜
−10℃で１時間撹拌した後温度を一夜中に室温に
達せしめた。溶媒を真空で除き、残留物を重炭酸
ナトリウム水溶液に注いだ。生じた固体を塩化メ
チレンで徹底的に抽出し、有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥し
（Na2SO4）、溶媒を真空で除いた。Ｎ−（１−ベン
ジルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド（9.3ｇ）が得
られ、エタノールの塩化水素の飽和溶液で処理す
ることによりその塩酸塩に転化した。塩酸塩は
218〜220℃（分解）で融解した。
以下の化合物を同様の方法で製造した： Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド、その塩酸塩は215〜217℃（分
解）で融解する； Ｎ−〔１−（１−フエニルエチル）ピペリド−４
−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド、その塩酸塩は235〜236℃で融解
する； Ｎ−（１−ｍ−メチルベンジルピペリド−４−
イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
ベンズアミド、その塩酸塩−水和物は178〜180℃
で融解する； Ｎ−（１−ｐ−メチルベンジルピペリド−４−
イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
ベンズアミド、その塩酸塩は202〜204℃で融解す
る； Ｎ−（１−ｐ−クロロベンジルピペリド−４−
イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
ベンズアミド、その塩酸塩は238〜241℃（分解）
で融解する； Ｎ−〔１−（２−メトキシ−５−クロロベンジ
ル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド、そのフマル酸
塩は219〜221℃（分解）で融解する； Ｎ−〔１−（３・４・５−トリメトキシベンジ
ル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド、その塩酸塩は
181〜183℃（分解）で融解する； Ｎ−（１−フエネチルピペリド−４−イル）−２
−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド、その塩酸塩は240〜242℃（分解）で融解す
る； Ｎ−（１−シンナミルピペリド−４−イル）−２
−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド、そのフマル酸塩は236〜238℃（分解）で融解
する； Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ジフエニルメチルピペ
リド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−ニトロベンズアミド、その塩酸塩は267〜269
℃（分解）で融解する； Ｎ−〔１−（２−チエニルメチル）ピペリド−４
−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド、その塩酸塩は208〜210℃（分
解）で融解する； Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド、そのフマル酸塩は141〜143℃で
融解する； Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド、そのフマル酸塩は210〜212℃で
融解する； Ｎ−（１−ｍ−トリフルオロメチルベンジルピ
ペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−ニトロベンズアミド、その塩酸塩−水和物
は177〜179℃（分解）で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベンズ
アミド、そのフマル酸塩は204〜206℃で融解す
る； Ｎ−（１−ｐ−メチルベンジルピペリド−４−
イル）−２−メトキシ−４−アセトアミド−５−
ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は199〜200
℃（分解）で融解する； Ｎ−（１−ｐ−クロロベンジルピペリド−４−
イル）−２−メトキシ−４−アセトアミド−５−
ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は186〜188
℃（分解）で融解する； Ｎ−１−（２−メトキシ−５−クロロベンジ
ル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−
アセトアミド−５−ニトロベンズアミド、そのフ
マル酸塩は191〜193℃で融解する； Ｎ−〔１−（３・４・５−トリメトキシベンジ
ル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−
アセトアミド−５−ニトロベンズアミド、そのフ
マル酸塩は220〜222℃（分解）で融解する； Ｎ−〔１−（１−フエニルエチル）ピペリド−４
−イル〕−２−メトキシ−４−アセトアミド−５
−ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は213〜
214℃で融解する； ビス〔Ｎ−（１−フエネチルピペリド−４−イ
ル）−２−メトキシ−４−アセトアミド−５−ニ
トロベンズアミド〕フマル酸塩、融点209〜211℃
（分解）； Ｎ−（１−シンナミルピペリド−４−イル）−２
−メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ズアミド、そのフマル酸塩は201〜203℃で融解す
る； Ｎ−〔１−（２−チエニルメチル）ピペリド−４
−イル〕−２−メトキシ−４−アセトアミド−５
−ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は203〜
205℃で融解する； Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アセトアミド−５
−ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は142〜
144℃で融解する； Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アセトアミド−５
−ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は217〜
219℃で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４・５−アジミドベンズアミド、その
塩酸塩は244〜246℃（分解）で融解する； ビス〔Ｎ−（１−ｐ−メチルベンジルピペリド
−４−イル）−２−メトキシ−４・５−アジミド
ベンズアミド〕フマル酸塩、融点243〜245℃（分
解）； ビス〔Ｎ−（１−ｐ−クロロベンジルピペリド
−４−イル）−２−メトキシ−４・５−アジミド
ベンズアミド〕フマル酸塩、融点214〜216℃（分
解）； Ｎ−〔１−（１−フエニルエチル）ピペリド−４
−イル〕−２−メトキシ−４・５−アジミドベン
ズアミド、そのフマル酸塩は203〜205℃で融解す
る； Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４・５−アジミドベン
ズアミド、その塩酸塩−水和物は239〜241℃で融
解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−５−ニトロベンズアミド、そのフマル
酸塩は145〜147℃で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
アリルオキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズア
ミド、そのフマル酸塩は191〜193℃で融解する； Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリド−４
−イル）−２−アリルオキシ−４−アミノ−５−
ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は203〜205
℃（分解）で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
プロパルギルオキシ−４−アミノ−５−ニトロベ
ンズアミド、そのフマル酸塩は213〜215℃（分
解）で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
クロロ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド、
そのフマル酸塩は226〜228℃（分解）で融解す
る； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
アセトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ズアミド、融点191〜193℃； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
ヒドロキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ズアミド、融点220〜222℃； Ｎ−〔１−（３−フエニルプロピル）ピペリド−
４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニ
トロベンズアミド、その塩酸塩は174〜176℃（分
解）で融解する； Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−メチル
ピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は
178〜180℃で融解する； Ｎ−（１−β−ナフチルメチルピペリド−４−
イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ
ベンズアミド、その塩酸塩−水和物は185〜187℃
で融解する； Ｎ−〔１−（３−フエニルプロピル）ピペリド−
４−イル〕−２−メトキシ−４−アセトアミド−
５−ニトロベンズアミド、そのフマル酸塩は202
〜204℃（分解）で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
プロパルギルオキシ−５−メチルチオベンズアミ
ド、そのフマル酸塩は175〜177℃で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
ヒドロキシ−５−メチルチオベンズアミド、その
塩酸塩は246〜248℃で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
ベンジルオキシ−５−メチルチオベンズアミド、
その塩酸塩は193〜195℃で融解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
ベンジルオキシ−５−メチルスルフイニルベンズ
アミド、その塩酸塩は166〜168℃で融解する； Ｎ−（１−ｐ−メトキシベンジルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド、その塩酸塩は220〜222℃（分
解）で融解する； Ｎ−（１−フエネチルピペリド−４−イル）−２
−プロパルギルオキシ−５−メチルチオベンズア
ミド、そのフマル酸塩は196〜198℃（分解）で融
解する； Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
エトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド、そのフマル酸塩は228〜230℃（分解）で融解
する； Ｎ−〔１−（３−ｐ−フルオロベンゾイルプロピ
ル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド、その塩酸塩−
水和物は222〜224℃（分解）で融解する； Ｎ−〔１−（３・４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−
アミノ−５−ニトロベンズアミド、そのフマル酸
塩は231〜233℃（分解）で融解する； 及び Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミ
ド、その塩酸塩は210〜212℃（分解）で融解す
る。
上記のフマル酸塩はフマル酸を化学量論量ピペ
リジン塩基の熱エタノール溶液に加えることによ
り得られた。生じた熱溶液を冷却するとフマル酸
塩が晶出した。
例 ２ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
アセトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ズアミド（1.4ｇ、0.0031モル）〔例１記載の手順
により製造した〕、水酸化ナトリウム（0.3ｇ、
0.0062モル）、水（25ml）及びエタノール（12.5
ml）の混合物を還流下に３時間煮沸した。次いで
混合物を水で希釈し、希塩酸で中和して固体を
過し、水とジエチルエーテルで洗浄するとＮ−
（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−ヒドロ
キシ−４−アセトアミド−５−ニトロベンズアミ
ド、融点220〜222℃、1.1ｇが得られた。
例 ３ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
ヒドロキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ズアミド（１ｇ、0.0024モル）〔例２記載のよう
に製造した〕、水酸化ナトリウム（0.2ｇ、0.0048
モル）、水（25ml）及びエタノール（12.5ml）の
混合物を還流下に３時間煮沸した。次いで混合物
を水で希釈し、希塩酸で中和し、沈殿を過によ
り捕集した。この沈殿を水で洗浄し次いでジエチ
ルエーテルで洗浄するとＮ−（１−ベンジルピペ
リド−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ
−５−ニトロベンズアミド0.9ｇが得られた。こ
の化合物をメタノール中の塩化水素の飽和溶液で
処理すると塩酸塩が得られそれをエタノールから
再結晶した。Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−
イル）−２−ヒドロキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド塩酸塩が得られた。融点248〜250
℃（分解）。
例 ４ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベンズ
アミド（4.26ｇ、0.01モル）〔例１記載の手順に
より製造した〕、濃塩酸（５ml）、メタノール（40
ml）及び水（40ml）の混合物を還流下に２時間煮
沸した。溶媒を真空で除き、固体をエタノールか
ら再結晶するとＮ−（１−ベンジルピペリド−４
−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニト
ロベンズアミド塩酸塩、融点218〜220℃（分
解）、3.4ｇが得られた。
例 ５ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
アセトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ズアミド（4.5ｇ、0.01モル）〔例１記載の手順に
より製造した〕のエタノール（25ml）、濃塩酸
（4.5ml）及び水（50ml）中の懸濁液を還流下に２
時間煮沸した。混合物を水で希釈し、重炭酸ナト
リウムでアルカリ性にしてクロロホルムで抽出し
た。有機溶液を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空で
除き、残留物をジエチルエーテルで処理すると固
体が得られ、それをエタノール中の塩化水素の飽
和溶液で処理した。エタノールから晶出した後Ｎ
−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−ヒド
ロキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩
酸塩、融点248〜250℃（分解）、３ｇが得られ
た。
例 ６ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド
（3.8ｇ、0.01モル）〔例１記載のように製造し
た〕の塩化メチレン（70ml）中の溶液を他の塩化
メチレン（20ml）中の三臭化ホウ素（2.84ml、
0.03モル）の溶液に加えた。混合物を室温で24時
間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの水（250
ml）中の飽和溶液と塩化メチレン（100ml）との
混合物に注加した。デカントした有機溶液を乾燥
し、溶媒を真空で除くとペーストが得られ、それ
を石油エーテルで処理した。得られた残留物をエ
タノールの塩化水素の飽和溶液で処理するとＮ−
（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−ヒドロ
キシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド塩酸
塩３ｇが得られた、融点248〜250℃（分解）。
例 ７ Ｎ・N′−ジクロロヘキシルカルボジイミド
（4.12ｇ、0.02モル）と１−ベンジル−４−アミ
ノピペリジン（3.8ｇ、0.02モル）を順次２−メ
トキシ−４−アセトアミド−５−ニトロ安息香酸
（5.1ｇ、0.02モル）の塩化メチレン（125ml）中
の溶液に加えた。一夜室温で撹拌した後、不溶性
のＮ・N′−ジシクロヘキシル尿素を過し、溶
液を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶液を真空
で除くと固体が得られた。それを熱メタノール中
に懸濁させ化学量論量のフマル酸で処理すると溶
液が得られ、それからＮ−（１−ベンジルピペリ
ド−４−イル）−２−メトキシ−４−アセトアミ
ド−５−ニトロベンズアミドフマル酸塩（6.2
ｇ）が晶出した。メタノールから再結晶した後に
この化合物は204〜206℃で融解した。
例 ８ 無水テトラヒドロフラン（45ml）に溶解した２
−メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベン
ゾイルクロリド（8.2ｇ、0.03モル）の溶液を他
の無水テトラヒドロフラン（45ml）中の１−ベン
ジル−４−アミノピペリジン（5.25ｇ、0.028モ
ル）とトリエチルアミン（3.87ml、0.028モル）
との溶液に室温で少しずつ加えた。添加が終ると
混合物を室温で一夜撹拌し、次いで混合物を真空
で濃縮し、水に注ぎクロロホルムで抽出した。有
機溶液を乾燥（Na2SO4）し、溶媒を真空で除い
た。残留物を熱メタノール中に懸濁させ化学量論
量のフマル酸で処理すると溶液が得られ、それか
らＮ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベンズ
アミドフマル酸塩（13.1ｇ）が晶出した、融点
204〜206℃。
例 ９ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド
（3.8ｇ、0.01モル）（例１又は４記載のように製
造した〕のアセトン（100ml）とクロロホルム
（100ml）との中の溶液にヨウ化メチル（1.25ml、
0.02モル）を加えた。室温で８時間撹拌した後さ
らにヨウ化メチル（1.25ml、0.02モル）を加え、
混合物を室温にさらに15時間置いてから過し
た。固体を捕集しそれをジエチルエーテルで洗浄
してＮ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２
−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ドメチルヨージド4.8ｇを得た。水−メタノール
の混合物から再結晶した後それらは232〜234℃
（分解）で融解した。
例 10 Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アセトアミド−５−ニトロベンズ
アミド（3.7ｇ、0.0087モル）〔例１記載の手順に
より製造した〕の氷酢酸（25ml）中の溶液に30％
過酸化水素溶液（2.0ml）を加えた。混合物を70
〜75℃の温度に12時間加熱し、溶媒を真空で除
き、残留物を水で処理し、希水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性にして塩化メチレンで抽出し
た。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
溶媒を真空で除いて残留物を得、それをジエチル
エーテルで処理するとＮ−（１−ベンジルピペリ
ド−４−イル）−２−メトキシ−４−アセトアミ
ド−５−ニトロベンズアミドN′−オキシド（1.6
ｇ）が得られた、融点184〜186℃（分解）。
以下の例には本発明による薬剤組成物が例示さ
れる。
例 11 Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド塩酸塩0.5mgがそれぞれに含まれる50000個の
カプセルを次の配合から製造した： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４− イル）−２−メトキシ−４−アミノ −５−ニトロベンズアミド塩酸塩 25ｇ クエン酸 50ｇ ステアリン酸マグネシウム 5000ｇ ラクトース（噴霧乾燥物） 11175ｇ プルロニツク（Pluronic）Ｆ−68 2000ｇ ラワリル硫酸ナトリウム 1750ｇ 手順： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクト
ース及びプルロニツクＦ−68を混合し、0.6mm目
の篩に通した。ステアリン酸マグネシウムを加え
混合物を適当な大きさのゼラチンカプセルに包ん
だ。
例 12 Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド塩酸塩１mgがそれぞれに含まれる100000個の
錠剤を次の配合から製造した： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４− イル）−２−メトキシ−４−アミノ −５−ニトロベンズアミド塩酸塩 100ｇ ミクロクリスタリンセルロース 1850ｇ ラクトース（噴霧乾燥物） 9820ｇ カルボキシメチルデンプン 570ｇ ステアリルフマル酸ナトリウム 80ｇ コロイド二酸化ケイ素 80ｇ 手順： 粉末をすべて0.6mm目の篩に通した。次いでそ
れらをすべて適当なミキサー中で30分間混合し、
６mmデイスクとフラツトベベルドポンチを用いて
125mgの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約60
秒であつた。
例 13 Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド塩酸塩１mgがそれぞれに含まれる10000個の
坐薬を次のように製造した： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４− イル）−２−メトキシ−４−アミノ −５−ニトロベンズアミド塩酸塩 10ｇ テオブロマ油 19990ｇ 手順： チオブロマ油を融解し、活性化合物をその中に
懸濁させた。次いで混合物を適当な坐薬型に注ぎ
2.0ｇの坐薬を作つた。
例 14 Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４− イル）−２−メトキシ−４−アミノ −５−ニトロベンズアミド塩酸塩0.5mgがそれ
ぞれに含まれる50000個のアンプルを次の配合
から製造した： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４− イル）−２−メトキシ−４−アミノ −５−ニトロベンズアミド塩酸塩 25ｇ 塩化ナトリウム 500ｇ 水（注射用）q.s. 100 手順： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド
塩酸塩と塩化ナトリウムとを約80の水に僅かに
加熱して溶解した。溶液を水で100に希釈し、
細菌捕集過器を通し公知方法で２mlのガラスア
ンプルに入れた。注射用溶液の製造は滅菌状態下
に行なうことができる。また通常状態下に行ない
次いで充てんしたアンプルを加熱滅菌することも
可能である。
例 15 Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミ
ド塩酸塩15mgがそれぞれに含まれる1000ボトル
（容量150ml）を次のように製造した： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４− イル）−２−メトキシ−４−アミノ −５−ニトロベンズアミド塩酸塩 15ｇ ソルビトール 70000ｇ ソルビン酸 125ｇ クエン酸 125ｇ 蒸留水、q.s. 150 芳香薬 q.s. 手順： Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−２−
メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド
塩酸塩とソルビン酸を100の水に溶解し次いで
ソルビトール、クエン酸及び芳香薬を加えて溶解
するまで撹拌した。混合物を150に希釈しボト
ル間に分配した。
例11〜15記載したものに類似し、Ｎ−（１−ベ
ンジルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−ニトロベンズアミドとは異なる一
般式のピペリジン誘導体、例えば例１〜10に又
はその末尾に記載した式に一致する他の生成物が
活性成分として含まれる組成物を製造できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式のピペリジン誘導体並びにそれら
    の薬理上許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、
    アルカリ土類金属塩及び第四アンモニウム塩又は
    それらのＮ−オキシド誘導体： 式中、Ｒはハロゲン原子あるいはヒドロキシ
    基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
    基、低級アルキニルオキシ基又はアラルキルオキ
    シ基、あるいはアシル部分がカルボン酸から誘導
    される低級アシルオキシ基を表わし；R1は水素
    原子あるいはアミノ基又はアシル部分がカルボン
    酸から誘導される低級アシルアミノ基を表わし；
    R2はニトロ基又は低級アルキルチオ基若しくは
    低級アルキルスルフイニル基を表わし、あるいは
    R1とR2とは一緒にトリアゾ基を形成し；R3は水
    素原子、低級アルキル基又はフエニル基を表わ
    し；R4は環中に３〜７個の炭素原子があるシク
    ロアルキル基、又はアロイル基、アリール基若し
    くはヘテロシクリル基を表わし：R5、R6及びR7
    はそれぞれが水素原子又は低級アルキル基を表わ
    し、Ｗは単結合又は低級アルキレン基若しくは低
    級アルケニレン基を表わす。 ２ R4が下記一般式のフエニル基を表わす、特
    許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体： 式中、R8、R9及びR10はそれぞれが水素原子若
    しくはハロゲン原子、又は低級アルコキシ基、ヒ
    ドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル
    アミノ基、低級ジアルキルアミノ基、トリフルオ
    ロメチル基若しくは低級アルキル基を表わし、あ
    るいはR8とR9とが一緒にメチレンジオキシ基を
    形成しても良くその場合にはR10は水素原子を表
    わす。 ３ 下記一般式の特許請求の範囲第１項記載のピ
    ペリジン誘導体及びそれらの薬理上許容される酸
    付加塩： 式中、R′はハロゲン原子又はヒドロキシ基、
    低級アルコキシ基、アリルオキシ基、プロパルギ
    ルオキシ基、アセトキシ基若しくはベンジルオキ
    シ基を表わし；R1′は水素原子又はアミノ基、又
    はアシル部分がカルボン酸から誘導される低級ア
    シルアミノ基を表わし、R2′はニトロ基、メチル
    スルフイニル基又はメチルチオ基を表わし、ある
    いはR1′とR2′とは一緒にトリアゾ基を形成する；
    R3′は水素原子、低級アルキル基又はフエニル基
    を表わし；Ｒ4′はシクロヘキシル基あるいは適宜
    には１個又は２個のハロゲン原子、低級アルキル
    基若しくは低級アルコキシ基により、又はメチレ
    ンジオキシ基若しくはトリフルオロメチル基によ
    り、又は３個のメトキシ基で置換されていても良
    いフエニル基を表わし、あるいはR4′はチエニル
    基若しくはナフチル基、又はハロゲン原子により
    適宜置換されていても良いベンゾイル基を表わ
    し；R5′、R6′及びR7′はそれぞれが水素原子又は
    低級アルキル基を表わし、W′は単結合又はメチ
    レン基、エチレン基若しくはビニレン基を表わ
    す。 ４ Ｗ又はW′が単結合を表わす、特許請求の範
    囲第１項、第２項又は第３項記載のピペリジン誘
    導体及びそれらの薬理上許容される酸付加塩。 ５ R′が低級アルコキシ基、アリルオキシ基又
    はプロパルギルオキシ基を表わし、R1′がアミノ
    基を表わし、R2′がニトロ基を表わし、R3′が水素
    原子を表わし、R4′がハロゲン原子又はメチル基
    若しくはメトキシ基で適宜に置換されていても良
    いフエニル基を表わし、R5′、R6′及びR7′のそれ
    ぞれが水素原子を表わし、W′が単結合又はメチ
    レン基を表わす、特許請求の範囲第３項記載のピ
    ペリジン誘導体、及びそれらの薬理上許容される
    酸付加塩。 ６ R′がメトキシ基又はエトキシ基を表わす、
    特許請求の範囲第５項記載のピペリジン誘導体。 ７ W′が単結合を表わす、特許請求の範囲第５
    項又は第６項記載のピペリジン誘導体。 ８ 一般式で表わされる化合物がＮ（１ベンジ
    ルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−ア
    ミノ−５−ニトロベンズアミドである、特許請求
    の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、並びに前
    記誘導体の薬理上許容される酸付加塩、第四アン
    モニウム塩、又はＮ−オキシド誘導体。 ９ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−ｐ
    −メチルベンジルピペリド−４−イル）−２−メ
    トキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミドで
    ある、特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘
    導体、並びに前記誘導体の薬理上許容される酸付
    加塩、第四アンモニウム塩、又はＮ−オキシド誘
    導体。 １０ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    ｐ−クロロベンジルピペリド−４−イル）−２−
    メトキシ−４−アミノ−５−ニトロベンズアミド
    である、特許請求の範囲第１項記載のピペリジン
    誘導体、並びに前記誘導体の薬理上許容される酸
    付加塩、第四アンモニウム塩、又はＮ−オキシド
    誘導体。 １１ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    ベンジルピペリド−４−イル）−２−エトキシ−
    ４−アミノ−５−ニトロベンズアミドである、特
    許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、並
    びに前記誘導体の薬理上許容される酸付加塩、第
    四アンモニウム塩、又はＮ−オキシド誘導体。 １２ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    フエネチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ
    −４−アミノ−５−ニトロベンズアミドである、
    特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体、
    並びに前記誘導体の薬理上許容される酸付加塩、
    第四アンモニウム塩、又はＮ−オキシド誘導体。 １３ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    ベンジルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−
    ４−アミノ−５−ニトロベンズアミドメチルヨー
    ジドである、特許請求の範囲第１項記載のピペリ
    ジン誘導体。 １４ 一般式で表わされる化合物がＮ−（１−
    ベンジルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−
    ４−アセトアミド−５−ニトロベンズアミド
    N′−オキシドである、特許請求の範囲第１項記
    載のピペリジン誘導体。 １５ 一般式 の安息香酸の反応性誘導体と一般式 のピペリジン誘導体とを反応させることを特徴と
    する、一般式 のピペリジン誘導体の製法： 上記式、、およびにおいて、Ｒはハロゲ
    ン原子あるいはヒドロキシ基、低級アルコキシ
    基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
    キシ基又はアラルキルオキシ基、あるいはアシル
    部分がカルボン酸から誘導される低級アシルオキ
    シ基を表わし；R1は水素原子あるいはアミノ基
    又はアシル部分がカルボン酸から誘導される低級
    アシルアミノ基を表わし；R2はニトロ基又は低
    級アルキルチオ基若しくは低級アルキルスルフイ
    ニル基を表わし、あるいはR1とR2とは一緒にト
    リアゾ基を形成し；R3は水素原子、低級アルキ
    ル基又はフエニル基を表わし；R4は環中に３〜
    ７個の炭素原子があるシクロアルキル基、又はア
    ロイル基、アリール基若しくはヘテロシクリル基
    を表わし；R5、R6及びR7はそれぞれが水素原子
    又は低級アルキル基を表わし、Ｗは単結合又は低
    級アルキレン基若しくは低級アルケニレン基を表
    わす。 １６ 安息香酸のハロゲン化物、アルキルエステ
    ル、無水物又は混合酸無水物が使用される、特許
    請求の範囲第１５項記載の製法。 １７ 反応が不活性有機溶媒の存在下に−５〜
    120℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲第１
    ５項又は第１６項記載の製法。 １８ 一般式の安息香酸と一般式のピペリジ
    ン誘導体とを脱水剤の存在下に不活性有機溶媒中
    で20〜110℃の温度で反応させる、特許請求の範
    囲第１５項記載の製法。 １９ 一般式 の安息香酸の反応性誘導体と一般式 のピペリジン誘導体とを反応させて下式を有す
    る化合物を得、 次いで該化合物と三臭化ホウ素又は三塩化アル
    ミニウムとを、塩化メチレン又はベンゼンを溶媒
    として用い20〜80℃の温度で反応させてメトキシ
    基をヒドロキシ基に転化させることを特徴とす
    る、一般式 のピペリジン誘導体の製法： 上記式、、およびにおいて、R1は水
    素原子あるいはアミノ基又はアシル部分がカルボ
    ン酸から誘導される低級アシルアミノ基を表わ
    し；R2はニトロ基又は低級アルキルチオ基若し
    くは低級アルキルスルフイニル基を表わし、ある
    いはR1とR2とは一緒にトリアゾ基を形成し；R3
    は水素原子、低級アルキル基又はフエニル基を表
    わし；R4は環中に３〜７個の炭素原子があるシ
    クロアルキル基、又はアロイル基、アリール基若
    しくはヘテロシクリル基を表わし；R5、R6及び
    R7はそれぞれが水素原子又は低級アルキル基を
    表わし、Ｗは単結合又は低級アルキレン基若しく
    は低級アルケニレン基を表わす。 ２０ 一般式 の安息香酸の反応性誘導体と一般式 のピペリジン誘導体とを反応させて下式Ｘを有す
    る化合物を得、 次いで該化合物を、水と１〜４個の炭素原子が
    含まれるアルコールとの混合物を溶媒として用い
    20〜90℃の温度で塩酸又は水酸化ナトリウムで酸
    加水分解又はアルカリ加水分解させることを特徴
    とする、一般式 のピペリジン誘導体の製法： 上記式、、およびにおいて、Ａはアシ
    ル部分がカルボン酸から誘導される低級アシルオ
    キシ基を表わし；R1は水素原子あるいはアミノ
    基又はアシル部分がカルボン酸から誘導される低
    級アシルアノミ基を表わし；R2はニトロ基又は
    低級アルキルチオ基若しくは低級アルキルスルフ
    イニル基を表わし、あるいはR1とR2とは一緒に
    トリアゾ基を形成し；R3は水素原子、低級アル
    キル基又はフエニル基を表わし；R4は環中に３
    〜７個の炭素原子があるシクロアルキル基、又は
    アロイル基、アリール基若しくはヘテロシクリル
    基を表わし；R5、R6及びR7はそれぞれが水素原
    子又は低級アルキル基を表わし、Ｗは単結合又は
    低級アルキレン基若しくは低級アルケニレン基を
    表わす。 ２１ 一般式 の安息香酸の反応性誘導体のアミノ基をアシル基
    により保護し、次いで一般式 のピペリジン誘導体と反応させた後にＮ−アシル
    化中間体生成物の保護アシル基を酸加水分解又は
    アルカリ加水分解により除くことを特徴とする、
    一般式 のピペリジン誘導体の製法： 上記式、XIおよびXIIにおいて、Ｒはハロゲン
    原子あるいはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
    低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ
    基又はアラルキルオキシ基、あるいはアシル部分
    がカルボン酸から誘導される低級アシルオキシ基
    を表わし；R2はニトロ基又は低級アルキルチオ
    基若しくは低級アルキルスルフイール基を表わ
    し、あるいはNH2基とR2とは一緒にトリアゾ基を
    形成し；R3は水素原子、低級アルキル基又はフ
    エニル基を表わし；R4は環中に３〜７個の炭素
    原子があるシクロアルキル基、又はアロイル基、
    アリール基若しくはヘテロシクリル基を表わし；
    R5、R6及びR7はそれぞれが水素原子又は低級ア
    ルキル基を表わし、Ｗは単結合又は低級アルキレ
    ン基若しくは低級アルケニレン基を表わす。 ２２ 一般式で表わされるピペリジン誘導体を
    次にそれ自体が公知の方法により薬理上許容され
    る酸付加塩に転化する、特許請求の範囲第１５項
    記載の製法。 ２３ Ｒがヒドロキシ基を表わす一般式のピペ
    リジン誘導体を次にそれ自体が公知の方法により
    薬理上許容されるアルカリ金属塩又はアルカリ土
    類金属塩に転化する、特許請求の範囲第１５項記
    載の製法。 ２４ 一般式 の安息香酸の反応性誘導体と一般式 のピペリジン誘導体とを反応させて一般式 のピペリジン誘導体を得、次いでそれ自体が公知
    の方法により薬理上許容される第四アンモニウム
    塩に転化することを特徴とする上記式のピペリ
    ジン誘導体の第四アンモニウム塩の製法： 上記式、、およびにおいて、Ｒはハロゲ
    ン原子あるいはヒドロキシ基、低級アルコキシ
    基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
    キシ基又はアラルキルオキシ基、あるいはアシル
    部分がカルボン酸から誘導される低級アシルオキ
    シ基を表わし；R1は水素原子あるいはアミノ基
    又はアシル部分がカルボン酸から誘導される低級
    アシルアミノ基を表わし；R2はニトロ基又は低
    級アルキルチオ基若しくは低級アルキルスルフイ
    ニル基を表わし、あるいはR1とR2とは一緒にト
    リアゾ基を形成し；R3は水素原子、低級アルキ
    ル基又はフエニル基を表わし；R4は環中に３〜
    ７個の炭素原子があるシクロアルキル基、又はア
    ロイル基、アリール基若しくはヘテロシクリル基
    を表わし；R5、R6及びR7はそれぞれが水素原子
    又は低級アルキル基を表わし、Ｗは単結合又は低
    級アルキレン基若しくは低級アルケニレン基を表
    わす。 ２５ 一般式 の安息香酸の反応性誘導体と一般式 のピペリジン誘導体とを反応させて一般式 のピペリジン誘導体を得、次いでそれ自体が公知
    の方法によりＮ−オキシド誘導体に転化すること
    を特徴とする上記式のピペリジン誘導体のＮ−
    オキシド誘導体の製法： 上記式、、およびにおいて、Ｒはハロゲ
    ン原子あるいはヒドロキシ基、低級アルコキシ
    基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
    キシ基又はアラルキルオキシ基、あるいはアシル
    部分がカルボン酸から誘導される低級アシルオキ
    シ基を表わし；R1は水素原子あるいはアミノ基
    又はアシル部分がカルボン酸から誘導される低級
    アシルアミノ基を表わし；R2はニトロ基又は低
    級アルキルチオ基若しくは低級アルキルスルフイ
    ニル基を表わし、あるいはR1とR2とは一緒にト
    リアゾ基を形成し；R3は水素原子、低級アルキ
    ル基又はフエニル基を表わし；R4は環中に３〜
    ７個の炭素原子があるシクロアルキル基、又はア
    ロイル基、アリール基若しくはヘテロシクリル基
    を表わし；R5、R6及びR7はそれぞれが水素原子
    又は低級アルキル基を表わし、Ｗは単結合又は低
    級アルキレン基若しくは低級アルケニレン基を表
    わす。
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