JPS6034948A - 新規１，２−ジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジン類としても知られている新規の／，２−ジヒドロビ
リド〔３，グーｂ〕ビラソン類に関する。

本発明は又該化合物の製造方法及び該方法で得られる新
規の中間体類にも関連している。

紡岨Ｅ体毒として一般的に知られている抗咳分裂性化学
剤は植物からの産生物であってその産生物中で最もよく
知られているものはコルヒチン、ポドフイロトキシン及
ヒツルニチニチソウのアルカロイド類であるＣ　Ｌ．　
Ｗｉ　ｌｓｏｎ，　Ｊ．　Ｒ．　Ｂａｍｂｕｒ１１２，
　Ｓ　Ｂ。

Ｍｉｚｅｌ，　Ｌ．ＶＬＧｒｉｓｈａｍ　ａｎｄ　Ｋ．
Ｍ．Ｃｒｅｓｗｅｌｌ。

Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　ＰｒｏｃＰｅｄｉｎｇｓ，　３
　、３　、／　、４ｉ′ｇ　Ｃ／９７’ｌ）〕。

後者のうちの２種のものはビンクリスチン（ｖｉｎｃ−
ｒｉｓｔｉｎｅ）及びビンプラスチン（　ｖｉｎｂｌａ
ｓｔｉｎｅ　）であって新生物（特にＤｏ）の治ｆｌＥ
に現在臨床的に使用されている。これらの諸剤は幾多の
生化学作用、例えば大分干物合成の阻止、を達成するけ
れどもその主効果は微少管の作用の阻害による細胞集積
（　ａｃｃｕｍｕ　ｆａｔ　ｉｏｎ　）を来すことにあ
る。更に数種のペンズイミダゾールーコーイルカルノ９
メートが殺菌剤、殺虫剤及び抗胛瘍剤として導入された
〔Ｌ．　Ｃ．　Ｄａｖｉｄｓｅ　ａｎｄ　Ｗ．　Ｆｌａ
ｃｈ，　Ｊ．　Ｃｅｌ　ｌ　Ｂｉｏｌ．、　７　、：ｌ
。

／７’ｌＣ／９７７）Ｊ。これらの化合物も又核分裂を
阻止するがその生物学的活性は恐らく微小′Ｒの形成又
は機能を阻害することに帰されるようである。

／−デアザグチリジン類の製造方法の開発（」諸文献Ｃ
　Ｊ．　Ａ．　ＭｏｎｔＩ２ｏｍｅｒｙ　ａｎｃＪ　Ｎ
．　Ｆ．　Ｗｏｏｄ，　Ｊ．　Ｏｒｐ。

Ｃｈｅｍ．、　、２９．　７３’ｌ　（　／９乙’ｌ　
）　；　Ｒ．　ｒ）、　Ｅｌｆ　ｉｏｔｔ。

Ｃ．　Ｔｅｍｐｌｅ，　Ｊｒ．　ａｎｄ　Ｊ．　Ａ．　
ＭｏｎｔＨｏｍｅｒｙ，　Ｊ．　Ｏｒｐ．　Ｃｈｅｒｎ
．　。

３３、、ｔ３３Ｃ／ワ乙ｇ　）　：　Ｒ．　Ｄ．　Ｅ　
Ｉ　Ｉ　ｉｏｔｔ，　Ｃ．　Ｔｐｍｐｌｅ。

Ｊｒ．、上Ｌ．　Ｆｒｙｃ　ａｎｄ　Ｊ．　Ａ．　Ｍｏ
ｎｔｇａｍｅｒｙ，　Ｊ．　Ｏｒｐ．　Ｃｈｅｍ．　。

３乙，　２ｇ　１ｇ　Ｃ／９７／　）　：　ａｎｄ　Ｒ
．Ｉ）、ＥＩＩｉｎｔｔ，Ｃ。

Ｔｅｍｐ　Ｉｅ．　Ｊｒ．　ａｎｄ　Ｊ．　Ａ．　Ｍｏ
ｎｔｇｏｍｅｒｙ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　ＣＩ〕Ｆ！Ｉｎ
．　。

／７，３！ｓ．３Ｃ／９’７’ｌ’））　により報ぜら
れテイル。

これら諸文献は諸種の／，、２−ソヒドロ〔３，クート
コビラノン誘導体Ｖ製法及び用途を開示している。即ち
／９４’７年のＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．誌は下記の
２４ｍ化合物： １ 及び を開示している。

又７９６３年のＪ、　ＯｒＰ、　Ｃｈｅｍ、誌は下記化
合物：を開示し、７９７７年のＪ、　０ｒＦｉ、　Ｃｈ
ｅｍ、誌Ｈ下記化合物 及び を開示している。

更にＪ、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、誌は／−デアザメトトレ
キゼートのジヒドロ−／−デアザブチリノン前駆体がマ
ウスの白血病Ｌ／、２１０に対し活性を表すことを開示
している。７９７６年の第２ｇ旧来国化学会集会（ｔｈ
ｅ　２ｇ　ｔｈ　５ｏｕｔｈｅａｓｔ　Ｒｅｇｉｏｎａ
ｌ　Ｍｅｅｔ　−１ｎｇｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｌｃａ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　１ｎＧａｔｌ
　ｌｎｂｕｒｇ、　Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ、　０ｃｔｏｂ
ｅｒ　２７−２９．　／９７乙）に提出された抄録は下
記化合物 日 がＫＢ細胞培養スクリン（Ｋ　Ｂ　ｃｅｌ　ｌ　ｃｕｌ
ｔｕｒｅｓｃｒｅｅｎ　）において細胞障害性を示すと
共にマウスの白血病Ｌ／、２１０に対し活性を表すこと
を開示している。

日？ウドン等の報告［Ｂ、　Ｊ、　Ｂｏｗｄｏｎ、　Ｇ
、　Ｐ、Ｗｈｅｅｌｅｒ。

Ｃ，Ｇ、　Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｊ、　Ａ、　Ｍｏｎ
ｔｇｏｍｅｒｙ　ｉｎ　ＡＡＣＲＡｂｓｔｒａｃｔｓ、
　Ｖｏｌ、　、２　Ｊ、　Ｍａｒｃｈ　／ｑｇ／（ｐａ
ｇｅ　、２．ｔ）：１の抄録は“Ｎ５Ｃ−／ｇ／ワ２ｇ
″で示される化合物が数種の新生物に対して活性をもつ
ことを開示している。該Ｎ５Ｃ−／ｇ／９２ｇは下記化
合物を示すものである。

今や本発明によｌ）１．２−ジヒドロピリド〔３１＜ｚ
−ｂ）ビシジン類が抗ガン活性をもつことが発見された
がこのものは上文中に挙げられたいかなる文献にも開示
されていない。本発明の化合物は下記構造： ３ 〔但し式中Ｘは／の数値を有し；ＹｌｄＣＨ又（・まＮ
（ＣＨ）であシ；Ｒ１は低級アルキル基例えば炭素原子
数６個未満のアルキル基例えばメチル、エチル、グロビ
ル、メチル等であり；ＲＩｒＪ：ｙＪ＜素原子、ハロゲ
ン基例えば塩素、フッ素、シュウ素及びヨウ素及び低級
アルコキシ基から成る群からｙｌばれる一員であり；そ
してＲ３及びＲ４１Ｊ共に水素原子であυ；但しＲＲ及
びＲの夫々が水素２　ｌ　３　４ 原子である場合にＹはＣＨ２である〕を有する。

Ｒ３が水素原子である式Ｉの化合物は以下のようにして
製造される。即ち下記構造： を有する乙−アミノ−グークロロ−汐−二トロビリジン
一コーイルカルパメートの低級アルキルエステルを下記
４１″；造： １′（４ をイ〕するα−アミックトンのオキ７ムによってアミン
化して下記（ｉｑ造： をもつ化合物を作る。但し上式中でＲ１、Ｒ２、Ｒ４、
Ｘ及びＹは前定義の通９であるがＲ２はニドｒコ基であ
ってもよい。上式■の化什物を加水分Ｗ４　ｆ′：！ｌ
えば酸加水分解することにより下式： を有する対応するケトンを与える。但し上式中でＲ、Ｒ
、Ｒ、ｘ及びＹは前定義の通りでで］／）が２４ Ｒはニトロ基であってもよい。式■の化合物を接触的水
素化により式■の化合物へ転化させる。

水素化の際に形成される中間生成物は下式：を有する。

但し式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｘ及びＹは前定義の辿シで
ある。

Ｒ４ｄ：水素原子である式Ｉの化合物は以下の通シにし
て製造される。即ち式■の化合物を下記イδを有するα
−アミノアルコールを用いてアミン化して下記構造： の化合物を与え、法化合物を酸化すると下記構造：をも
つケトンを与える。但し式中Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及び
Ｙは前定義と同じであるがＲ２ｋｌニトロ暴であっても
よい。核酸ＶＡの化合物を接触的に水素化すハば式１の
化合物に転化される。

本発明の化合物は有機酸及び無機酸の双方と製薬学士受
容可能な塩を形成する。該塩形成に鋼する酸は塩酸、髄
酸、リン酸、酢酸、クエング、シュウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、７マル峨′、コハク酸、アスコル
ビン酸、マレインｆ％、メタンスルホン酸及び類似酸で
ある。常法によりａ　Ｓｉｎ塩基形のものと当量の所望
の酸とを接触さぜることによシ塩を製造する。塩の形の
ものを塩基と処理すれば遊離塩基形のものを再生させイ
Ｉする。

例えば希塩基水溶液を使用し得る。水に化すｉ・リウム
、炭１貸カリウム、アンモニア及び重炭哨ナトリウムの
希求溶液はこの目的に適する。遊錐塩基形のものとそれ
ぞれの塩の形のものとは成る物理的性質例えば極性溶媒
中への溶解度の点で幾分異るけれどもその他の点で塩と
それぞれのＪ　ｌ’ｉｅ塩基形のものとは本発明の目的
達成の点で均等である。

本発明の／−デアザ−７、ｇ−ジヒドロゾテリジン類又
はそれらの製薬学的許容可能塩を含有する治療学的組成
物も又本発明の範囲に包含され哺乳動物のガン疾患の治
療に有用である。

本発明の新規化合物及びその治療学的組成物はこれを約
Ｓ〜約ユθθｍ１７　／辞（体重）７日の量で投与した
ときマウスの移勉腫瘍の成育を阻止する。

最適結果を得るだめの好ましい用量は約Ｓ〜約５０〜／
＃（体重）７日であつ゛にの投与単位にもとづくならば
患者に対する活性物質の全量として約３．５−０■〜約
３．５．９　／約７０却（体重）７２７時間が投与のた
めに使用される。この月旦は最適治療応答のために調節
されてもよい。例えば毎日の用量を数回に分けてもよい
し又は治療状態の事情により比例的に月旦を減じてもよ
い。決定的な実用上の利益としてこの活性化合物はいか
なる便宜的用法例えば経口、静脈内、筋肉内又は皮下の
いかなる経路によって投与されてもよい。

本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤又は同化性可
食性担体と共に、又は硬質或は軟質の殻のゼラチンカプ
セル中に封入されて、若しくは錠剤に圧縮されで、又は
直接食物又は飼料に添加されて経口投与され倚る。経口
的治療的検力のだめにこの活性化合物は付形剤と共に１
口いられ、摂取可能の錠剤、口腔用錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、ｗ、濁Ｑ勿、シロップ、ウエファ
ス及び類似物の形で使用され得る。この組成物及び諸製
品は少くともθ／多の活性化合物を含有すべきである。

組成物及び諸製品の該Ｃ分率ｅｉ変化し得ることは勿論
であって約コ〜約６θ重量％グ）　Ｊｌｊ位であること
が便利である。治療上有用な組成物中の活性化合物の量
は適当用量が達成される鯖である。

本発明に従う好適組成物又は製品は経ロ投−リＪ１１位
形の中に約Ｓ〜約２００　ｍｑの活性化合物を合む。

錠剤、トローチ、ビル、カプセル及びｐ１似ｌｌｌ！Ｉ
ｔよ又下記のものを含有してもよい：結合剤１＋１」え
？Ｊ、　）ラガント〃ム、アカシアガム、トウモロコシ
プ゛ンノン又はゼラチン；付形剤例えばリン酸シカルシ
ウム；分散剤例えばトウモロコシデ／グン、・々レイシ
ョｒングン、アルギン酸及び類似物；閃滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム及び甘味剤例えばショ垢、乳糖又
はサッカリン、又は芳香剤例えばぺ・ヤーミント、冬緑
油或はチェリー香料。投与単位形がカプセルであるなら
ば上記の諸材料に加えて単に液状担体を含有してもよい
。被覆剤として又は投与単位の物理的形状の修整のため
に他の独々の材料を存在させてもよい。例えば錠剤、ビ
ル又はカプセルをシェラツク、砂糖又はこれら両者で被
１力し得る。シロップ又はエリキシルは活性化合物、甘
味剤としてのショ糖、保存料としてのメチルパラベン及
びプロピルパラベン、染料及び芳香剤例えばチェリー又
はオレンジ香料を含有し得る。いかなる投与単位の製造
に用いられる材料も製薬学的に純粋でうって使用廿が実
質上熱＠ヌ性であるべきことはもちろんである。更にこ
の活性化合物は続効性放出性製品及び処方物に添加され
てもよい。

本発明の活性化合物は非経口的に又は腹腔内に投与され
得る。遊Ｉｎｎ塩基又は製薬掌上受容可能の塩としての
この活性化合物を水中で、好ましくは界面活性剤例えば
ヒドロキシプロピルセルロースと混合して溶液を製造し
得る。グリセリン、叡状ポリエチレングリコール及びそ
れらの混合物中並びに脂油中で分散物をｆｉ（１造しイ
↓する。通′１屯の貯蔵及び使用糸件下でこれらの６口
製品に対し微生物成ｎ阻止のために保存料を添加する。

注射用に適する製薬学的形状は滅菌された注射用溶液又
は分散物を即座に調製するための滅管］水溶液又は分散
物及び減菌粉末を包含する。すべての場合において各形
状のものは滅菌されていなければならず容易に注射され
イ（ｆる程度の流体であらねばならない。それは製造及
び貯蔵の諸子注下で安定であらねばならず微生物例えば
細菌及びカビの汚染から保護されねばならない。担体は
例えば水、エタノール、目？リオール（例えばグリセリ
ン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレンクリコ
ール及び類似物）、それらの適宜の混合物及び植物油を
含む溶媒又は分散媒であり得る。１１１１正な流動性の
維持は例えば被覆剤例えばレシチンの使用によシ、分散
物の場合にはＪ５Ｊ［要の粒径の維持によシ、及び界面
活性剤の使用によって可能である。

微生物作用の阻止は各独の抗菌剤及び抗カビ剤例えばノ
やライン類、クロロブタノール、フェノール、ンルビン
酸、チメロサル及び類似物の使用によって達成される。

多くの場合において等張剤例えば糖類又は塩化ナトリウ
ムを含有させることが好ましい。注射用組成物の吸収を
遅延させるには吸収遅延剤例えばアルミニウムモノステ
アレート及びゼラチンを該組成物中へ添加して使用する
。

滅菌注射液の調製のためには所要骨の活性化合物を、必
要ならば上述の他の諸材料と共に、適宜の溶剤に添加し
てから沢過して滅菌する。一般に分散物をＡ製するには
基本的分散媒体と上述の所要の他の諸材料とを含有させ
た滅菌媒体の中へ滅１された活性材料を添加する。滅菌
注射液の調製のための滅菌初末剤の調製の場合には好適
方法としては真空乾燥及び凍結乾燥仮組であってこれら
の技術により予め滅ＴＮＦ遇された該溶液から活性材料
ノ２ス追加の所望材料の粉末剤を生成させる。

不明Ｉａ書中の用語“製薬学的受容可能の担体”はすべ
ての溶媒、分散媒、被覆物、抗菌剤及び抗カビ剤、等張
斎り吸収遅延剤及び類似物のいかなるものをも包含する
。製薬学的活性物質に配合される上記の媒体及び薬剤の
用途は画業周知である。

本発明の活性材料と共存し得ない常１Ｔ４の媒体又は薬
剤を除き、これらを治療学的に利用し得る。ｒｉｌｉ助
的活性的活性材料本発明の組成物に添加しく４ｊる。

投与を容易にし投与量を均一にするだめに非経口的組成
物を処方することは特に有益である。本発明で用いられ
る投与単位形は治療対象の哺乳動物に対する単−投与量
として適当な物理的に別個の単位を意味する。予足歌の
活性物質を含む各単位は所要の製薬学的担体と１１１合
されて所望の治１＜＜効果を発揮するように企図された
。本発明による新規投与単位形の詳細は次の諸点にもと
づくと共にそれらに直接依存している：（ａ）木兄ψ」
の１゛１η性物質の独自の特性及び達成されるべき特別
な治療効果、及び（ｂ）健康が害されている病状をもつ
生体に対する病気の治療のための活性物質調合における
技術上固有の制限。これらは本明細νｊＫ詳述されだ通
シである。

本発明の主活性材料は便利で有効な投与のための有効量
において適宜の製薬掌上受容可能の担体と共に配合され
ることは本明細書に開示された通シである。単位投与形
は例えば主活性化合物の約θ／〜約グ００ｒｒ＝ｑ、、
好適には約／〜約３０ｍＧの量を含み得る。比率で５（
すと活性化合物は約θ／〜約’ｌ　００ｍ’ｌ／ｍｌの
担体中に一般に存在する。補助的活性材料を含有する組
成物の場合には該補助的活性材料の通當投与量と投与方
法とを参酌して該投与］ｉ−を決定する。

乙−アミノ−グークロロ−３−二トロピリジン−２−イ
ルカルバメートの好適な低級アルキルエステル −アミノ−クークロロ−Ｓ−ニトロピリソンーノーイル
カルバメートである。この化合物をエリオソト等の記載
の方法〔Ｒ．　Ｄ．　Ｅｌ　ｌ　ｉｏｔｔ，　Ｃ．　Ｔ
ｅｍｐｌｅ。

Ｊｒ．　ａｎｃｌ　Ｊ．　Ａ．　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ
，　Ｊ．○ｇ；，　Ｃｈｅｍ−　１　３ハ／ｇ９０ｃ／
９乙乙）〕に従って調製し得る。

α−アミノケトンのオキシム即ち式■の化合物は既知方
法で調製され得る。即ち対応するα−アミノケトンをピ
リシン及びエタノールの７λ流ＩＩＶ．合物中でヒドロ
キシルアミン塩１′ｉ￥塩と縮合させてｉｉ’ＶＩ製さ
れ得る〔Ｒ．　Ｄ．　Ｅｌ　ｌ　ｉＱｔｔ，　Ｃ．　Ｔ
ｅｍｐｌｅ，　Ｊｒ．　ａｎｄＪ．　Ａ．Ｍｏｎｔｇｏ
ｍｅｒｙ，　Ｊ．　Ｏｒｑ．　Ｃｈｅｍ．、　３　５　
、　／　Ａ　’７乙ＣＩ９７０）〕。

弐■の化合物は対応するα−ブロモケトンによるフタル
イミドのアルキル化、α−（フタルイミド）−ケトン化
合物のヒドロキシルアミンによる処理、及び生成オキシ
ムからのヒドラジン使用によるフタロイル保＋ａ基の除
去によっても又調！Ｉ＋すされ得るＣ　Ｒ．Ｄ．Ｅｌｌ
ｉｏｔｔ，　Ｃ．　Ｔｅｍｐｌｅ，　Ｊｒ．　ａｎｄ　
Ｊ．△。

Ｍｏｎｔｇｏｍｐｒｙ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．
　、　３　３　、／乙７乙（／９’１０＞〕。

弐■の化合物の調製のだめの上聞の三方法の１１１１を
以下に記載する。

調製法　Ｉ キシム ＤＭＡＣ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド）（／θｍｅ　
）中の／−ブロモー３−（フタルイミド）フ０口ノソノ
ン（ｉ　００ｊｊ、、？、５’％＠ｍｏｌ）、Ｎ−メチ
ル−ｐ−アニンジン（’ｌ　Ｉｆ　７ｍ９．．３．３’
ｌｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ（２９ｇ　７ｎ９．３．３
　’Ｉ　ｍｍｏｌ　）の混合物を室温で２θ時間攪拌し
、＋ｏ（３ｍｇ）で徐々に希釈してから３０分曲指拌し
た。濾過して黄色沈殿を集めＤＭＡＣ−１−１０（１０
：３）で洗い、次に水洗してからＰＯ上で真空乾燥した
：収量９２７ｍｑ。

５ エタノールＣｇｍｔ）中のこの生成物（乙００ｍｑ：１
　’７７　ｍｍｏｌ　）、ヒドロキシルアミン塩淑塩（
／ｇ’１ｍｑ％”６汐７７１ｍｏｌ）及びピクリン（２
−）の溶液を、２時間還流加−１゛キしてから真空蒸発
し転成した。残留物ヲ水（，２Ｘ　５　ｒｒ、ｅ　）で
洗ってからエタノール（Ｑ　３　ＴｐＪ！、）中で砕い
て均質ｆｘ黄色粉末を形成させた。この混合物を水浴中
で冷却し、オキシムを濾過して集め、冷エタノールで洗
ってからＰ２Ｏ，上で真空乾燥した：収量古／ｂｍｑ０
質量スペクトラム：　ｍ／　１３３３（Ｍ）。

エタノール（／　５　ｍｅ　）中の上貫己のオキシム（
’ｉ’　００　”９−、　ｌ　／　３ｍｒｎｏ　ｌ　）
のｒＦｉ　故にｘ　タ／　−＃（２ｒｎｌ）中の９３％
ヒドラジン（Ｊ　９２ｐＨＮ１　／　ｉｓ　ｍｍｏｌ　
）の溶液を７０℃で部下して処理した。得られた溶液を
１！０℃に７７時間加熱してから、？、！ｔＵに冷やし
、／　Ｎ　Ｈｃ／！　（ｉ　／　３　ｍｅ　）で処理し
、／時間拵拌してから０℃に冷却しフタルヒドラソドを
１別した。Ｐ液を真空下（〈ｌ／−０℃）に蒸発し残留
物を＋２０（，２＋＋＋ｇ）と共に拶ゼ１゛シてから真
空下に再び蒸発し乾燥した。残留物を水（Ｓ　ｍｇ　）
で６０℃で抽出し２Ｓ℃に冷やし、ｆ４過し、水浴中で
冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（？　６μｌ）で処ＩＪ！　Ｌ、
−ｔから均質の黄褐色固体を生成するまで０℃でＦ　４
’ｌ　Ｌだ。

生成されたα−アミノケトンオキシノ、をＰ　ｊｌＥＪ
して集め、冷水で洗ってからＰ２Ｏ５上で真空Ｃ１＼′
・しグミ：収量／　２．　’Ｉ　ｍｙ。質−叶スイクト
ラム：　ｍ　／　ｌ！　、２．２３（Ｍ）　。

調製法　■ ／−アミノーグーフェニルースーブタノンオキシムエタ
ノール（５θ％）（２Ｓθ−）中の粗／−アミノーダー
ンエニルーコープタノン塩酸塩（９！　ｇ　’ｌ　ｇ　
Ｘ’ｌ　’Ｚ　、２ｍｍｏｌ）（Ｄｅｇｒａｗ、　Ｊ、
、　１ｓａｋｏ　−ｔｅｌｌｉｓ、Ｐ、、Ｋ１５ｌｉｕ
ｋ、Ｒ，、ａｎｄＧａｕｍｏｎｔ、Ｙ、、Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、、／　ｑ’７　
／、　Ｉｆ、　／　０！；　）’、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（乙１ｇｑ＆、９ｇ、グｍｍｏ　ｌ　）及び酢酸
ナトリウム・３　＋２０　（／　３．４ｔ　／ｌ、　７
ｇ＋ｒＩＬｍｏ１）の溶液を７．５−−ｇ０℃に３θ分
間加熱し、１過し、ピクリン［６２（／　ｌ　７ｇ１．
！；　ｌ　／＠ｍｏｌ）の熱溶液と処理し、２５℃に冷
やし、濾過して２日間静置した。ピクリン岐塩結晶を集
め水−エタノール（，２：／）混液で洗ってから真空乾
燥した：収量二ｚ乙２ｇ、ｒｒ＋ｐ／３／℃（にｏｆｆ
ｅｒ　Ｈｅ１ｚｂａ　−ｎｋ　）。母液を真空蒸発し乾
燥し残留物を熱水（ｋ　００　ｍｌ　）から結晶化する
と追加量のピクリン酸塩を与えた：収量３．６２ｇ、ｒ
ｒ＋ｐ／３／℃。このピクリン酸ｊ富のエタノール−水
（３：／）混液（ｌｌｏｏｍｉ）中の溶液を洗浄済みの
イオン交換樹脂［ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ／−Ｘｇ　（α−
’））＜１ｏｏｉ＞と処理して７８時間攪拌した。この
溶液金沢し衝脂をエタノールー水（３：／）混液で洗っ
た。Ｐ液と洗液とを追加量（ＩＩＯ＆）の樹脂と処理し
コ時ＩＨロ７ノ拌してから濾過した。はとんど無色の溶
液をエタノール（３×スθＱｍｔ）と共に蒸発させた。

残留物をエタノール（１００ｍ１．　）と共に（け拌し
、ｊ”過し、沈殿を追加量（弘Ｏｍｇ＞のエタノールで
すすいだ。

Ｐ液と洗液とをジエチルエーテル（１＝　００　が／　
）でうすめると塩酸塩結晶を与え、これを集めてジエチ
ルエーテルで洗い真空下（Ｐ２Ｏ５）に乾１３＋、、　
１．　／、郵収量！ｆ；、３６ｇ。

弐■へのα−アミノアルコールは下記の手続きによって
調製される。

調製法　Ｉｌｌ のエピクロルヒドリン（／／ｍｇ）とＺ−クロロ−Ｎ−
メチルアニリン（／／Ｉ！、７　ｇ　ｍ、ｍｏ　Ｉ　）
　と０溶液をコ時間遺流加熱し、水（コθｍｇ）で希釈
してジエチルエーテル（３×Ｓθｍｌ　）で抽出した。

抽出液を合併して蒸発乾固し残留物を水（１０ｍ６）中
のＮａＯＨ（５、！ｉ’　）で７時間処理し、得られた
混合物をノエチルエーテル（’ｌ　Ｘ　、２３　ｒｒｒ
１′りで抽出し／こ。

抽出物ケ合併して乾燥（ＡｆｇＳＯ）　Ｌ真空蒸発して
乾燥すると／−４（Ｎ−１’−クロロフェニル）−Ｎ−
メチル）アミン：］−、］２．３−エポキシプロパを与
えた：収量ｉｉｇ＜、ｑλ％）。この試料をエタノール
（３０ｍｌ　）と液体ＮＨ（，２０ｍｅ　）との混液に
とかした溶液をガラス裏張り不銹鋼製ボムベ中で７００
℃に３Ｈｑ間加熱した。得られた反応溶液を蒸発乾燥し
、乾燥残留物をＣＨから再結した；５ 収貴３３ｇＣｑグ％）。

第１表に示されたオキシム類及びα−アミノアルコール
類は調製法１１調製法Ｈ又は調製法ＩＩＩにより調製さ
れた。第１表第１欄は調製法Ｉ及びＨにより調製された
オキシム類に関する式ｎＩ中の、及び調製法■によシ調
製されたα−アミノアルコールに関する式１１１Ａ中の
基： の恰造を示す。

酸受容体としてのトリエチルアミンを含有する還流エタ
ノール中でチッ素存在下に弐■の化合物を用いて式■の
化合物をアミノ化すると式■の化合物を与える。この操
作の一例を不文に記す。

例　／ エチル　６−アミノ−グー〔３−〔（Ｎ−（ｔ−メトキ
シフェニル）−Ｎ−メチル）アミノ〕−コーオキソプロ
ビルアミノ）−３−二トロ一一−ピリジンカルバメート
　オキシム 〔式ｒＶ　：　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５；Ｒ２−１−ＣＨ３０；
Ｒ，＝Ｈ：Ｙ＝Ｎ　（ＣＨ３）　：］ ＣＨ３０Ｈ’（７５ゴ）中のエチル　６−アミノ−ｑ−
クロロ−５−ニドロース−ピリジンカルバメート（左０
θｆ　＋　／　？、２ｍｍｏＩ）、／−アミノ−３−〔
（Ｎ−＜’Ｉ−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル）アミ
ノコプロパノン　オキシム（ｌＡν？ｆｆ、／９．２ｙ
ｎｍｏｌ）及びトリエチルアミン＜／９１１？　、　／
９．２７？＋１７１０１）の沁液をＮ２中で７５時間還
流加熱してから２！；℃に冷やした。黄色結晶性沈殿を
涙過して集め、エタノールで洗ってから真空乾燥した。

粗製品＜ｔ、グｂｔ＞のＤＭＡＣ（２６０ｒｎ！、）中
溶液を水（１１，３０ｆｎｔ）でうすめると沈殿を与え
、これを濾過して集め、水洗してからＲ２０，虹で真空
乾燥した：収量ム０３？。ＩＪｉ量スペクトラム二ｍ／
Ｌ’／−’Ｉ　７　（Ｍ）。

例／のオキシムの代りに他のオキシムを使用し、同様に
してその他の化合物を製造した。これらの化合物の性質
を第■表に示す。第■表の第１（岡は出発原料のα−ア
ミノアセトフェノンオキシム中（式ｍ　：　Ｒ１＝Ｃ２
Ｈ５：　Ｒ４−１−（）　の、及び最終製品中（式■：
Ｒ□＝　Ｃ２Ｈり　：　Ｒ４＝　Ｈ）　の基：の構造を
示す。

温度６０℃において／Ｎ塩酸とジオキサンとの／：／混
液を用いて式■の化合物を処理してオキシム官能基を加
水分解すると式Ｖの化合物を与える。この操作の一例を
次に記す。

例　ユ エチル　６−アミノ−ター〔λ−オキソーグー（フェニ
ルブチル）−アミノ）−５−ニトローコーピリジンカル
バメート 〔式■：Ｒ工＝Ｃ２Ｈ５：　Ｒ２＝　Ｈ：　Ｒ４＝　Ｈ
；　Ｙ＝ＣＨ２］温ジオキサン＜ｂｏｍｐ、）中の表記
化合物のオキシム（Ａ　／　７　？　：　／　５．１１
．ｍｍｏｌ　）の溶液を／　Ｎ　ＨＣ，ｔＣ／２０ｒｎ
ｌ）で処理し５５℃に７時間処理してから水浴中で冷却
した。沈殿する塩酸塩を集め冷水で洗ってから水（３０
０ｍｌ　）中に懸濁させ１ＮＮａＯ日　で中和した。黄
色製品を集め水洗してから真空下（Ｐ２Ｏ３）に乾燥し
た：収量左Ｏｇｔ　（ｇ３チ）：ｍ−ｐ、ｉｓｓ℃。

分析： 計算値（Ｃ１８８２１Ｎ！５０５として）：Ｃ，、！−
、１ｔｌｌ：Ｈ，左グ乙；Ｎ、／ｇθｇ実験値：Ｃ２５
月−Ｉ　Ｈｌふ４ｔ９：Ｎ、１ｇ、／コ叡受容体として
のトリエチルアミンを含む還流エタノール中で式１１１
Ａの化合物を用いて式Ｈの化合物をアミン化すると式■
の化合物を与える。式Ｖｌｌの化合物を酸化すれば式Ｖ
Ａのケトンを与える。

この操作の二側を不文に記す。

例　３ Ａ、エチル　６−アミノ−４−〔３−（（Ｎ−（グーク
ロロフェニル）−Ｎ−メチル）アミン〕−コーヒドロキ
シプロピルーアミノ〕−５−ニトローコーピリジン力ル
バメート〔式〜１１：Ｒニー　Ｃ２）１５　：　Ｒ２＝
　４’　Ｃ４：　Ｒ３＝Ｈ；　Ｙ＝Ｎ　（ＣＨ３）〕メ
タノール（／　、２０　ｒｎｌ　）中のエチル　４−ア
ミノ−グークロロ−５−二トロー一一ヒリシンカルバメ
ート（１０θｔ）、／−アミノ−３−１：［Ｎ−（４ｔ
−クロロフェニル）−Ｎ−メチル）アミノコ−コープロ
バノール（ｇ、　２　！；　ｆ　）及びトリエチルアミ
ン（／θ７ｒｎＡ）の溶液を６ｇ℃に／ｇ時間加熱して
から真空下に蒸発乾固させた。暗色残留物をジエチルエ
ーテル＜ｔＳｔ）で洗うと黄色固体を与えた。この固体
を水Ｃ３Ｏｍｅ）で洗いエタノール−ヘキサン混液から
二回再結した：収量’Ａ９２２゜上記の物からのエーテ
ル洗浄物から得られた残留物を同様に処理すると稍不純
の製品試料を得た：収−ｍｓ、ｇｑｔ。全収量／　０．
ｇ　／　ｆ　ｉ弘％）　：ｍ、ｐ、／ｇ／”Ｃ０ 分析： 計算値　（Ｃ工。Ｈ２３ＣｔＮ６０５として）：Ｃ，グ
９．２ろ；８２５２ｇ：Ｎ、／９．／ＳＳｉ２０尖イｄ
ｆ−−〇　、”ｉ’　９．　／　ｌタ　；　日　、　、
ｊｌ”　４４　ろ　；Ｎ、／１．２．二）。

Ｂ、エチル　乙−アミノ−弘−（３−〔（Ｎ−＜ｌＩ−
クロロフェニル）−Ｎ−メチル）アミン〕−λ−オキソ
プロピル−アミ／）−Ｓ−二トロース−ピリジンカルバ
メート 〔式ＶＡ：Ｒ工＝　Ｃ２Ｈ５：　Ｒ２−グーＣｔ；Ｒ３
−Ｈ；Ｙ−Ｎ（ＣＨ３）〕ジメチルスルフオキシド（４
ｔθ−）中のエチル６−アミノ−グーＣ３−Ｃ（Ｎ　−
＜ＩＩ−クロロフェニル）−Ｎ−メチル）アミノ〕−ス
ーヒドロキシブロビルアミノ〕−５−二トロー６−ピリ
ジンカルバメートＣ１７乙？）及び無水酢酸（ｇ　ｒｒ
ｔｌ　）の溶液を室温で２０時間撹拌し、水（２００ｍ
ｅ　）でうすめ／Ｎ　ＮａＯＨでｐＨフ一となる寸で中
和した。沈殿した固体を沖過して集めｃＨｃｔ３にとが
した。この溶液を蒸発乾燥して得られた固体を順次に水
及びエタノールを用いて砕くと表記製品を与えた：収量
θ３１．？（１）、θ％）　：ｍ、ｐ、／　、２３〜５
℃。

分　析： 計算値　Ｃ１８１−１２□ＣＬＮ６０５−　広Ｈ２０と
しテ）：Ｃ，１１，ｇ、クワ；Ｈ，’Ａ９７；Ｎ、／ｇ
、ｇ！；実験値：　Ｃ，＋ｇ、？ｌ：ｌ−１，４１５：
Ｎ、／、ｌワ例　グ Ａ、エチル　乙−アミノ−クーＣ３−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニル）アミン）−ツーヒドロキシオキソプロビ
ルーアミノ）　−５−ニトローツービリジンカルバメー
ト 〔式■ドＲ１”’Ｃ２Ｈ５；Ｒ２＝Ｈ：Ｒ３＝Ｈ：Ｙ＝
Ｎ（ＣＨ３））この化合物は／−アミノ−３−［（Ｎ−
（グークロロフェニル）−Ｎ−メチル）−アミノコ−２
−プロパツールの代りに／−アミノ−３−Ｃ（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル）アミノ〕−ノーグロパノール（０，
Ｅｉｓｌｅｂ、　Ｇｅｒｍａｎ　Ｐａｔｅｎｔ＋７３．
２／ヲ（／　９２６　）　：　Ｃｈｅｍ、　Ｚｅｎｔｒ
ａ、　、１００　（、ＴＩ）　＋３３０　（／９．２９
）〕を用いて例３Ａの操作により製造された：収率７３
％：ｍ、ｐ−ｇ　ｇ　−９０℃。

分　析： 計算値　（０□８８２４Ｎ６０５として）：Ｃ、５３，
ダろ；Ｈ１左ｑｇ”、Ｎ、、２ｏ、ｑｇ実験値：　Ｃ，
３３，１，３’、Ｈ，３，９３”、Ｎ、ユθｇ／Ｂ、エ
チル　乙−アミノ−グー［３−１（Ｎ−メチルーＮ−フ
ェニル）アミノ）−一一オキソブロビルーアミノ〕−５
−二トローコービリジン力ルバメート 〔式ＶＡ：Ｒ工＝　Ｃ２Ｈ５；　Ｒ２＝Ｈ：　Ｒ３＝Ｈ
；　Ｙ　＝　Ｎ　（ＣＨ３）　〕乾燥されたジメチルス
ルフオキシド（’Ｉ　Ｏｍｌ、）中のエチル　６−アミ
ノ−’１ｃ３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ
）−ツーヒドロキシプロピルアミノ〕−５−ニドロース
−ピリジンカルバメート（Ｊ、／　ｇ　ｆ　、７．ｇ　
７ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ’−シンクロへキシルカルボジ
イミド＜ｑｇｂり。

２３、　ｂｍｍｏＩ）の撹拌中の溶液に対し結晶状の０
−リン酸（３，０ｇ　？　、　３１！；ｍｎｔｏｌ）を
添加した。水浴での冷却により穏和な発熱反応を２５℃
未’ＩＲに保持した。２．５時間後にジシクロヘキシル
尿素の沈殿物を炉去してジメチルスルフオキシド（２５
ｍ１）で洗った。ＦｔＬを水浴中で冷却し水（１００ｒ
ｎｌ）で徐々に薄めて明るい黄色固体としての目的製品
を沈殿させ、これを充分に水洗し、Ｐ２Ｏ５ヒで真空乾
燥した：収量、２．ｇ９ｆ（ｇθ％）二ｍ、ｐ。

約ｇθ℃（融解前に軟化）、。

分　析： 計算値　（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６０５　・Ｎ２０　・Ｃ５（
ＣＨ３）　２５０　として）： Ｃ，４１６７：Ｈ，ぶ９コ；Ｎ、／にコワ実験値：Ｃ，
ダ９．ｇ２；Ｈ，ふるソ；Ｈ，ｉｇ、ｏ乙室温で又は水
浴を用いる間接的加温（例えば６０℃以下）により大気
圧下に大量（即ち／１当り／を以、、ｌ：）のエタノー
ル中で三倍量のラネーニッケルを使用して式■又はＶＡ
の化合物を接触的に水素化すると式■の中間化合物を与
えるがこのものはその生成場所で水を放って環化し式Ｉ
の化合物を与える。この反応は下記の例Ｓにおいて示さ
れる。式■の化合物は下記の例乙に示される通りラネー
ニッケルの存在下の式■の化合物の直接水素化によって
も製造され得る。

例　Ｓ（参考例） エチル　Ｓ−アミノ−７，２−ジヒドロ−３−（２−フ
ェニルエチル）−ピリド（３，Ｆ−ｂ）ピラジン−７−
カルバメート〔式Ｉ　：　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５；　Ｒ２＝Ｆ
　ＣＨｚＯ；　Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４−Ｈ；　Ｙ−ＣＨ２］ Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルアセタミド（７ｍｌ　）中のエ
チル　乙−アミノ−弘−〔ニーオキソ−クー（フェニル
ブチル）アミノツー５−ニトローコーヒリジンカルバメ
ート（３θＯＷ　ｒ　Ｏ，７７５ｎｎｎｏ１）の溶液を
ラネーニッケル（ｇワ０■、湿潤時秤ｄ゛、エタノール
で洗浄）の存在下に２０時間水素化して５　ｇ　ｔｒｔ
　（３，０７ｍｍｏｌ　）のＮ２を吸収させた。この反
応混合物をＮ２気中て枦してがら２３℃で真空蒸発した
。残留するシロップ状物を水（／　Ｏｍ／、　）で撹拌
すると白色粉末を与え、これを集め水洗してから真空乾
燥（Ｒ２０，）シた：収骨：２３０ｒｙｓｔ。

このものの性質を第■表に示す。

例　乙　（参考例） エチル　Ｓ−アミノ−へλ−ジヒドロ−３−〔（Ｎ−（
４ｔ−メトチシフェニル）−Ｎ−メチル）アミノメチル
〕ピリド−［３，１１ｔ−ｂ）ピラジン−７−カルバメ
ート 〔式Ｉ　：　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；Ｒ２＝４　ＣＨ３０：　
Ｒ３＝Ｈ：Ｒ４＝Ｈ；　ｙ＝Ｎ（ｃ＋３）） エタノール（ワＯｄ−）中のエチル　ろ−アミノ−４−
Ｃ３−［ダー（Ｎ−（ダーメトキシフェニル）−Ｎ−メ
チル〕アミン〕−−−オキソプロピルアミノ〕−５−ニ
トローコービリジン力ルバメートのオキシム（乙７２　
）ＢＩ７ｒ　１５０　＊ｍｏｌ　）及びライ、−ニッケ
ル（２ｇ、湿潤時秤ｉＢ：　Ｈエタノールで洗浄）の懸
濁物を室温で大気圧下に激しく撹拌しながら水素化した
。水素吸収＜／２１Ｉｒｎｌ。

左６乙ｍｙ＋＋ｏｌ）は２．７５時間で終了した。この
混合物をＮ２　Ａ中でヂしてから沸騰エタノール（３×
３０−）により触媒を抽出した。ろ液と抽出液とを合併
して約７ｍ１．となる壕で真空Ｏ縮し、水浴中で冷却し
て目的製品を淡黄結晶性固体として沈殿させた：収量ケ
２７η。質量スペクトラム：　ｍ／１３　ｇ　１ｌｔ（
１４）。このものの性質を第１ＩＩ表に示す。

第■表中の化合物（複数）は例Ｓ及び乙の操作により製
造され、これらの化合物の性質は第１１１ｆ＋の通りで
おる。第■表第１欄に原料物質〔式ＩＶ　。

■及びＶＡ　：　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３＝Ｒ，＝）−
１〕及び最終製品〔式Ｉ：ＲニーＣ２Ｈ５；　Ｒ３＝　
Ｒ４＝　Ｈ’ＩＩ中の基： の構造を示す。

ｂ〕ピラジン類は第■表に示す通りリンパ性白血病し／
２１０細胞培養物の増殖に対する強力な阻止剤でらる。

２を時間内の細胞増殖５０チ阻止を達成する濃度はビン
クリスチン、ビンブラスチン及びコルヒチンについて観
察された濃度と類似する。又被検培地に対するイノシン
、チミジン、グリシン、シトロボルム因子の夫々単独又
は組合せの添加、及びアミノ酸並びにビタミンの高濃度
化は該阻止を克服しなかった。

細胞障害性に加えて上記のへコージヒドロビリド［３，
’ｌ−ｂ　）ピラジン類はマウス腹腔内に移植されたリ
ンパ球性白面？ｉ　Ｐ　３　ｇ　ｇ細胞（７０６）に対
する活性を示した。エチル　５−アミノ−ムコ−ジヒド
ロ−３−Ｃ（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノメチル
コピリド（３，１ｌ−ｂ）ピラジン−７−カルバメート
及びエチル　Ｓ−アミノ−／、２−ジヒドロ−３−（（
（Ｎ−１−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル）アミノメ
チルコピリド〔３、ｌＡ　−ｂ　）ピラジン−７−カル
バメートも又マウスにおけるビンクリスチン抵抗性のＰ
３ｇｇ細胞ラジン鶏は２１１．時間内の細胞数のいかな
る増加阻止濃度においても曝露ｑ時間におけるＬ／２１
０培養細胞によるＤＮＡ　、ＲＮＡ及び蛋白質の合成に
対し殆ど影誓を与えなかった。この成績及び既述の諸事
実は細胞分裂に対する上記のムコ−ジヒドロピリドＣ３
，４ｌ−ｂ）ピラジン類の効果を決定づけるものである
。Ｌ／２１０培養細胞を該へλ−ジヒドロピリドＣ３，
’１−ｂ）ピラジン類に曝露すると核分裂係数（：　ｍ
１ｔｏｔｉｃ　１ｎｄｅｘ　（ト１１）〕（第１Ｖ表）
で計測される通り細胞分裂を阻止する。

該係数は（細胞核分裂の）中期の細胞を形成する細胞個
体群の破砕（ｆｒａｃｔｉｏｎ　）　に関する。後続す
る諸試験の結果上記の■−−−化合物は懸濁培養により
生育した人のｔ皮ガン＃λ細胞、Ｐ３ｇｇ細胞及びビン
クリスチン抵抗性Ｐ３ｇｇ細胞並びにプラスチック表面
に生育した結腸腫瘍什２乙細胞及び結腸腫ｆｇ＃、３ｇ
細胞の中期において集積プテリジン類及び従前技術によ
る三種化合物の生物学的データを示す。第■表第１梱は
／−デアザ−７、ｇ−ジヒドロプテリジン被検物の化学
式中のＲ基の構造を示す。

第■表のデータは上記の／−デアザ−７、ｇ−ジヒドロ
プテリジンが実験動物の白血病に対し活性であることを
証明するものである。

（注） （ａ）　’Ｊンパ性白血病Ｌし、２１０の培養細胞の増
殖をグｇ時間内に５０係制限生育にまで阻止するための
薬剤ｇ　度［Ｇ、Ｐ　−Ｗｈｅｅｌｅｒ　＊　Ｂ、Ｊ、
Ｂｏｗｄｏｎ＋Ｊ、　Ａ、　Ｗｅｒｌｉｎｅ＋Ｄ、　Ｊ
、　Ａｄａｍｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃ，Ｔｅｍｐｌｅ　ｙＪ
ｒ、　＋　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ。、ｌ１２．７９／　
（１９ｇ２）：１（ｂ）　細胞核分裂中のリンパ性白血
病し／λ１０培養細胞の個体群の破砕〔文献は上記（ａ
）と同じ〕（ｃ）　リンパ球性白血病Ｐ　３　ｇ　ｇ　
ＣＲ，１，Ｇｅｒａｎ。

Ｎ、　Ｈ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｔ　ｐ　Ｍ、　Ｍ、　Ｍａ
ｃＤｏｎａｌｄ　＋　Ａ、　Ｍ。

Ｓｃｈｕｍａｃｋｅｒ　ｅ　ａｎｄ　Ｂ−Ｊ、Ａｂｂｏ
ｔｔ　ｔ　ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、　Ｒｅｐ
、、　３　（，２）　（／　９７２　）　’）（ｄ）　
、２回測定における平均値 （ｅ）　治癒ユ例 （ｆ）　Ｐ　、３　ｇ　ｇ　（Ｄｒｕｇ　Ｅｖａｌｕａ
ｔｉｏｎ　ｒ　Ｂｒａｎｃｈ　＋Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅにより腫ｇｉｙ　ｐ　
７と表示）のメトトレキセート抵抗ライン （Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　１
ｉｎｅ）。１０６　細胞杉植（１ｐ）を受けたマウスの
場合に ｏｄ　／−９スケジユルにおけるメトトレキセート；１
Ｔｎｙ／Ｋｑ投与の結果９３ｇｇの感受ライン（５ｅｎ
ｓｉｔｉｖｅ　１ｉｎｅ）に対し、２−１０８細胞殺滅
（２−ｌｏｇ　ｃｅｌｌ　ｋｉｌｌ　）を力え、０３ｇ
ｇのメトトレキセート抵抗ラインに対し、２−ｌ　ｏｇ
　Ａ’ｌｔｌ胞数増加（２−Ｉｏｇｉｎｃｒｅａｓｅ　
ｉｎ　ｃｅｌｌｓ　）を力えた （ｇ）ｐ３Ｉｆｇのビンクリスチン抵抗ライン〔Ｌ、　
Ｊ、　Ｗｉｌｋｏｆｆ　ａｎｄ　Ｅ、　Ａ、　Ｄｕｌｍ
ａｄｇｅ　＋Ｊ、　Ｎａｔｌ。

Ｃａｎｃｅｒｌｎｓｔ、＋、４／、／３ｒ、２／（／９
７ｇ）（ｈ）　Ｒ，Ｄ、　Ｅｌｌｌｏｔｔ　、　Ｃ，Ｔ
ｅｍｐｌｅ　、　Ｊｒ、　Ｊ、　Ｌ。

Ｆｒｙｅ　＋　ａｎｄ　Ｊ−ＡｌＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ
　＋　Ｊ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　ｌ３６、コｇ／ｇ＜
／ｑ７／） 第１頁の続き ■ＩｎＪＣＩ　、’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　０／＼−ト　ディ　エリ　アメリカ合衆国オツド
　トン　サークル ０発　明　者　グリノ　ピー　ライ−アメリカ合衆国ラ
ー　−スト　ウッド アラバマ州　３５２１６　パーミンカム　テ５１７ アラバマ州３５２０９　バーミンガム　イサークル２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下シ、（： ４ 〔但し式中×は／の数値を有し；ＹはＣＨ２又はＮ（Ｃ
   Ｈ３）であり；Ｒ１は低級アルキル系であシ；Ｒ２は水
   素原子又は低級アルコキシ丞であり；そしてＲは水素原
   子である〕を有する化合物。 （、，７）　Ｒ□がエチルでちる特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 （ω　Ｒが水素原子であって基 Ｃ，Ｈ５Ｎ（Ｃ１−１３）Ｃ）１２；ダーＣＨ３０Ｃ６
   Ｈ４Ｎ（ＣＩ−１３）ＣＨ２及びＣＨＣＨＣＨ ６５２２ を有する基から選ばれる特ｊ′「請求の範囲第２項に記
   載の化合物。 （リ　下式： 〔但し式中Ｘは／の数値を治し：ＹはＮ（ＣＨ３）であ
   り；Ｒ１は低級アルキル基であり；Ｒ２は水素原子又は
   ハロケ・ン基であり；そしてＲｔｉｔ水素原子である〕
   を有する化合物。 ０）　Ｒ１がエチルである特許請求の範囲２！ｌ￥り項
   に記載の化合物。 ０６Ｈ５Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２及びダーαＣ６Ｈ４Ｎ（Ｃ
   Ｈ３）ＣＨ２を有する基から選ばれる特許請求の範囲第
   ３項に記載の化合物。 べ４ 〔但し式中Ｘは／の数値を有し；ＹはＣＨ２又はＮ（Ｃ
   Ｈ３）でらり；ＲＬは低級アルキル基でおり；Ｒは水素
   原子　又はノ・ロダン基であり；そしてＲ及びＲは共に
   水素原子である〕を有す４ る化合物。 （ｇ）　Ｒがエチルである特許請求の範囲第７項に記載
   の化合物。 （９）Ｒ及びＲが夫々水素原子でろって基４ が下記の諸構造： Ｃ６Ｈ３Ｎ（Ｃ）−１３）Ｃ）（２，＋−ＱＩＣ６Ｈ４
   Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２及びＣ６Ｈ３ＣＨ２ｃＨ２ を有する基から選ばれる特許請求のｆＦＩΣ囲ｇＦ；　
   ｇ　ｚｈに記載の化合物。