JPS6034979A - ３，７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボン酸化合物もしくはその塩類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式（式中、Ｒ１
はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ２は力ＩＶパ
モイルオキシ基、アルカノイルオキシ 複素環チオ基をそれぞれ意味する〕 テ示すれル３．７ー装置ｉ−３−セフェム−４−力Ｊレ
ポン酸化合物もしくはその塩類の製造方法に関するもの
である。 この発明の目的化合物である６，７−ジｆｔ換−ろ−セ
フェム−４−カルボン酸化合物は前記一般式（１）で示
され、シン異性体であるが、この化合物に対応する幾何
異性体であるアンチ異性体が仔在しうる。ここにおいて
シン異性体とは式 （式中、Ｒは前と同じ意味〕 で示される部分構造をその分子中に有する幾何異性体を
意味し、一方対応するアンチ異性体とは式（式中、Ｒ１
は前と同じ意味］ で示される部分構造をその分子中に有するもう一方の幾
何異性体を意味する。従ってこの明細書では目的化合物
および原料化合物のシン異性体は、その分子中に式−〇
−ＣＯＮＨ−で示される部分構造１ −０− を有する化合物として表わされる。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば下記に示す方法
により製造することができる。 方法 カルボキシ （ｌａｔ もしぐばその塩類 （１） もしくはその塩類 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味、Ｒ３
は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） 原料化合物（ｌａ）は新規化合物であり、例えば次に示
す製造法により製造することができる。 もしぐはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩類 （式中、只１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味
、Ｘは酸残基を意味する） この発明の目的化合物（１）および原料化合物ｔｌａ）
は、その互変異性体を包含する。即ち、これらのし意味
〕で示される基を有している場合には、こＲ１はイミノ
基または保護されたイミノ基）で示される基で表わすこ
とも出来る。即ち、これらの基はお互いに平衡関係にあ
り、下記の平衡式で示すことが出来る。 （式中、Ｒ１およびＲ１ハそれぞれ前と同じ意味）上記
したよりなアミノ化合物と対応するイミノ化合物との互
変異性は周知であり、両者に相互に変換できるが、通常
、両者は夾質的に同じ化合物として当業者に取扱われて
いる。 この明細書の説明および特許請求の範囲では、これらの
目的化合物を便宜的に互変異性体の一方と同じ意味）で
示したが、これに限定されるものではなく、両者の互灰
異性体がこの発明の範囲に包含されるものである。 この発明の目的化合物（１）の塩類としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような
金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、ＮｌＮ−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、）ルエンスノ７ホン酸塩等の有機酸との
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
との塩、アｌレギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 次に上記の一般式の定義について説明する。 この明細書中、「低級」なる語句は別に定義しないかぎ
シ、一般に伏素数１〜６を意味するものとして使用され
る。 保護されたアミノ基としては、アミノ基が後記したよう
なアシノン基、ベンジル、４−メトキシベンジル、３．
４−ジメトキシベンジル、フェネチル、トリチル等のア
ラルキル基、好ましくはアリール低級アルキル基の様な
慣用される保護基で置換されたものが挙げられる。 アシμ基としては、例えばカルバモイル肪族アシル基、
芳香環または複素環を含むアシ）Ｖ基が挙げられ、さら
に詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、オキサ
リル、サクシニル、ピバロイＩし等のアラルカッイル基
、メトキシカルボニル ポニル、１−シクロプロピノンエトキシカルボニルイン
グロポキシカルボニル、プトキシカルポニ〜、第３級ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３Ｍ
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルポニｌ
し等のアルコキシカッノボニル基、メジ１ノ、エタンヌ
ルホニル、プロパンスｌレホニル、イソプロパンスルホ
ニル、ブタンスルホニｌし等のアルカン７ルホニル ル、トルエンヌルホニル等ノアレーンヌルホニル基、ペ
ンシイｌし、トルオイＩし、ナフトイル、フタロイル、
インダンカルポニ）Ｖ等のアロイｌし基、フェニルアセ
チル、フェニルプロピオニノＶ等のアラルカッイル基、
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のアルコキシカッボニル基が挙げられ、これらの基
は、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、ニ
トロ基、アミノ基、シアノ基、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、グチル等のアラルキル基、ビニル、
アリル等のアノフケ二μ基等の適当な置換分を１個以上
有していてもよく、好ましくは低級アルカノイル基、ト
リハロ低級アルカノイル基等が挙げらね、る。 過当な置換基を有していてもよい複素環チオ基における
複素環部分としては、飽和もしぐは不飽和の単環もしく
は多環の、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のへテロ原
子を１個以上含む複素環式基を意味し、さらに詳細には
、ピロリル、ピロリニＷ，イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジルもしくはそのＮ−オキサイド、ピリミジニノＶ
，ピラジニル、ピリダジニル、４Ｈ−１．２．４−）リ
アゾリル、Ｉ　Ｈ−１．２．３　−　）リアゾリル、２
　Ｈ−１．２．３−トリアゾリル等のトリアゾリル、１
Ｈ−テトラシリ１し、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラシ
リｌし等の窒素含有不飽和単環複素環式基、ピロリシニ
ＩＶ。 イミダゾリニル、ピペリジノ、ピペラジニル等の窒素含
有飽和単環複素環式基、インドリ１し、イソインドリル
、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、インバレリル、ベンゾトリアゾリル等の窒
素含有不飽和縮合複素環式基、オキサシリル、インキサ
ゾリル、１，２．４−オキサジアゾリル、１，３．４−
オキサジアゾリル、１、２．５−オキサジアゾリル等の
メキサジアゾリル等の酸素含有不飽和単環複素環式基、
モルホリニルの様な酸素および窒素含有飽和単環複素環
式基、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル等
の酸素および窒素含有不飽和縮合複葉環式基、チアシリ
１Ｖ、１，２．３−チアシアシリｌし、１，２．４−チ
アジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、１，２．
５−チアジアゾリノン等のチアジアゾリル等の硫黄およ
び窒素含有不飽和単環複素環式基、チアゾリジニルの様
な硫黄および窒素含有飽和単環複素環式基、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の硫黄および窒素含有
不飽和縮合複葉環式基等が挙げられ、これらの基は、例
えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル
、イソブチル、ベンチｌし、シクロペンチル、ヘキシル
、シクロヘキシル等のアルキル基、ビニル、アリ１し、
ブテニル等のアルケニル基、フェニル、トリル等のアリ
ール基、塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、アミ
ン基、ジメチルアミノメチル、シメチルアミノエチｌし
、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエ
チルアミノプロピＷ、ジメチｌレアミノブチＪＶ等のジ
アルキルアミノアルキ適当な置換基を１個以上有してい
てもよい。 上記の適当な置換基を有する複素環チオ基の複素環部分
の好ましい例としては、例えばメチルテトラゾリル ノメチルテトラゾリル トラゾリル等の低級アルキル基またはジ低級アルキルア
ミノ リル基が挙げられる。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化されたカ
ルボキシ基が挙げられ、エステル化されたカルボキシ基
におけるエステｌし部分としては、例えばメチルエヌテ
ル、エチルエヌテル、プロビルエヌテル、イソプロピル
エステｌし、プチルエヌテル、イソブチルエステル、第
６級ブチルエステル、ベンチフレエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステル等のアラル
キルエステル、アセトキシメチルエヌテル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、プチリルオキシメチルエヌテ
ル、バレリルオキシメチルエステルセトキシエチｌレエ
ステル、２−プロピオニ）Ｖオキシエチルエステル、ヒ
バロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル等のアルカノイルオキシアルキルエステル ルエステル、エタンスルホニルエチルエステルのアルカ
ンヌルホニルアルキルエステル、２−ヨードエチルエス
テル、２，２．２−　）　リクロロエチルエステル等の
モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロアルキルエステル
等の１個以上の適当な置換針を有スルアルキルエヌテル
、ビニフレエステル、アリールエステル等のアラルキル
エステル、　エチニルエステｌし、フロピニルエステル
等のアルキニルエステル、ペンシルエヌテル、４−メト
キシペンシルエヌテル、４−ニトロベンシルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエヌテＪＶ，ジフェニル
メチルエステル、ジフェニルエチルエステル、ビス（メ
トキシフェニル〕メチルエヌテル、３．４−ジメトキシ
ベンジルエステル、４−ヒドロキシ−６、４−ジ第６級
ブチルベンシルエステル等の１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアラルキルエステル、フェニルエステ
ル、トリルエステル、第５級プチルフェニルエヌテｗ，
４−クロロフェニルエヌテル、キシリノンエステル、メ
シチｌレエステル、クメニＪＶエステル等の１個以上の
適当な置換基含有していてもよいアリールエステルが挙
げられ、好ましぐは低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ルエステル、トリハロ低級アルキルエステル、ジフェニ
ル低級アルキルエステル等が挙ケラレル。 アルカノイアレオキシ基としては、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、プチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ等
が挙げられ、好ましくは低級アルカノイルオキシ基が挙
げられる。 酸残基としては、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含む
ハロゲンが挙げられる。 保護されたイミノ基としては、イミノ基が前記したよう
なアシル基、アラルキノＶ基の様な慣用される保護基で
置換されたものが挙げられる。 目的化合物（１）について上に説明した一般式の定義の
うち特に好ましい例を次に挙げる。 Ｒ１の好ましい例としては、アミノ基、Ｒ　の好ましい
例としては、カルバモイルオキシ基、低級アルカノイル
オキシ基（さらに好１しくけアセトキシ基）、低級アル
キル基もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基で
置換されたテトラシリ）Ｖ　ｆ　；ｙｌ−％　（さらに
好ましくは」Ｈ−テトラゾリルチオ基〕筐たはチアジア
ゾリルチオ基がそれぞれ挙げられる。 次にこの発明の目的化合物の製造法について説明する。 方法 目的化合物（１）もしくはその塩類は、化合物（１ａ］
もしくはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造される。 化合物（１ａ）の塩類としては、前記化合物（１）の塩
類として例示した酸塩が挙げられる。 この脱離反応は、例えば加水分解、還元等のカルボキシ
保護基の脱離方法として慣用されるすべての方法が適用
できる。 カルボキシ保護基がエステルの場合、加水分解による脱
１ｉｌＩＩｌを行なうことができる。加水分解反応は、
塩基もしくは酸の存在下で行なうのが好ましい。塩基と
しては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属また
はそれらの水酸化物、伏酸塩もしくは炭酸水素塩のよう
な無機塩基、トリメチ）Ｖアミン、トリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンのよ
うなＮ、Ｎ−シアｊＶキルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。酸としてはぎ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、ｐ−）／レニンスルホン酸等の
有機酸および塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げ
られる。酸による加７Ｘ分解はアニソ−１しの存在下に
行ってもよく、また無溶媒下、水、有機溶媒もしくはこ
れらの混合溶媒等の溶媒の存在下のいずれにおいても行
うことができる。 還元方法は例えば２−ヨードエチルエステル、２．２．
２−）リクロロエチルエステル等の保護基を脱離するの
に適用できる。この発明の脱離反応に適用される還元方
法としては例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属もしく
は塩化クロム、酢酸クロム等のクロム塩化合物と酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機もしくは無機酸とを併用す
る還元方法が挙げられる。この反応の反応温度は特に限
定されず、カルボキシ保護基の種類および脱離方法の種
類によシ適宜選択される。 次にこの発明の原料化合物の製造法について説明する。 化合物（ト）は、化合物叩もしくはそのアミノ基におけ
る反応性誘導体またはその塩類に、化合物（ｌ！Ｉ）も
しくはその方ｌレボキン基における反応性誘導体を作用
させることによシ製造される。化合物１）のアミノ基に
おける反応性誘導体としては、例えば化合物（ＩＩ）と
アセト酢酸エステルの様なカルボニル化合物との反応に
より生成するシップの塩基（イミノ型）もしくはそのエ
ナミン型の異性体、化合物（Ｉｆ）とビス（トリメチル
シリル］アセトアミドの様なシリル化合物との反応によ
り生成するシリル誘導体または化合物（Ｉｔ）と６塩化
燐、ホスゲン等との反応により生成する誘導体等のアミ
ド化反応において慣用されるものはすべて包含される。 化合物（ＩＩ）の塩類としては、前記化合物（１）の塩
類として例示した酸塩が挙げられる。 また、化合物器）のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられるが、特に繁用されるものと
しては、酸プロミド、酸クロリド等の酸ハライドが挙げ
られる。 この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸ニーｆ　／ｌ／、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジンまたにその他の反応に悪影
響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒中で行なわれ、こ
れらの溶媒は混合して使用することもできる。 この反応において化合物（Ｉｌｌ）ｅ遊離酸もしくはそ
の塩の状態で使用する際は、たとえばＮ、Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの様な慣用される縮合剤の存在
下に行なうのが有利である。 またこの反応は、塩基の存在下に行なってもよい。反応
温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室温で
行なわれることが多い。 化合物（Ｖ）は、化合物（イ）にニトロソ化剤を作用さ
せることによ！ｌｌ製造される。ニトロソ化剤としては
、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸アル
カリ金属、亜硝酸アミルエステルな亜硝酸アルキルエヌ
テル等が挙げられる。この反応は、水、酢酸、ベンゼン
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノール、メ
タノールＶもしくにこれらの混合溶媒またはその他のこ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれることが
多い。反応温度に、特に限定されないが、冷却下ないし
室温で行なわれることが多い。 原料化合物（１ａ）もしぐばその塩類は、化合物（Ｖ）
に化合物（ｖＩ）を作用させることにょシ製造すること
ができる。 この反応は水、メタノール、エタノール等のアルコール
、ベンゼン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン等のｒ４にもしくはその他の反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中またはこれらの混合溶媒中で行
なわれることが多い。 反ｒｆＡ温度は特に限定されないが、冷却下、呈温ない
し加温下で行なわれることが多い。 この反応で原料化合物（ｌａ）、すなわちシン異性体、
を選択的にかつ高収率で得るためには、この反応を中性
付近の反応条件で行うのが好ましい。 前記したこの発明における互変異性体は、各工程の反応
中および（または）それらの反応の後処理中に相互に別
の異性体に変ることがあるが、もちろんこれらの場合も
この発明の範囲に包含される。 この発明において、目的化合物（１）は、必要に応じて
常法によシ前記した様な塩類に導いてもよい。 この発明の目的化合物（１）およびその塩類、すなわち
シン異性体は、高い抗菌作用を有し、医薬として有用で
あり、またその対応するアンチ異性体に比べて高い抗菌
作用を有している。この発明の目的化合物（１）の有用
性を示すために、この発明の目的化合物（１）の中、下
記の化合物の数柿の菌に対する試験管内抗菌作用のデー
タを示す。試験は寒天平板希釈法で行ない、各試験菌の
増殖が起らなくなる最小発育阻止濃度ｔＭＩＣｌを観察
し記録したＯ 試験化合物 ７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３〜（１−メチ）Ｖ
−１１（−テトラゾ−）ｖ−５−イルコチオメチル−６
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体］ この発明の目的化合物（１）を医薬として用いる場合は
、医薬上許容される塩の形で使用してもよい。 この発明の目的化合物（１）およびその医薬上許容され
る塩に、その有効かつ非毒性量を含有する組成物の形で
投与される。この組成物は医薬の製剤において慣用され
ている無機もしぐは有機のあるいは固体または液体の製
剤用担体とともに、経口または非経口投与に適した剤形
で使用される。こノ場合ノ経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、トローチ剤、散剤等の固体製剤あるいはシロッ
プ剤等の液剤が埜げられ、非経口剤としては注射剤、坐
剤等が挙げられる。これら各種の製剤は当業界周知の方
法で製造することができる。 次にこの発明を製造例および実施例にょシ説明する。 製造例１ （ａ）７−アミノ−ろー

【１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５ーイル】チオメチ／Ｉ／　３−セフェム−４−
力７レボン酸のジフェニルメチルエステル１２４ｆを乾
燥テトラヒドロフラン２００ｍＪに懸濁した液にビス（
トリメチルシリｌし）アセトアミド７、６ｇを加え、−
６０°Ｃに冷却する。一方、ジケテン２．５ｇを乾燥塩
化メチレン５ｍｌに溶解し、これに臭素４．８ｇを乾燥
塩化メチレン６πｌに溶がした溶液を一３０°Ｃで那え
、次いで同温度で３０分間攪拌して、ろ−オキソ−４−
プロモブチリルブロマイド全含有する溶液を得る。この
溶液を、先に得られたテトラヒドロフラン溶液に−３０
〜−２０°Ｃで滴下した後、−２０〜−１０″Ｃで２時
間攪拌する。こうして得られた７−（３−オキソ−４−
ブロモブチルアミド）−３−１１−／’チル−１Ｈニテ
トラソール−５−イル〕チオメチル−６−セフェム−４
−力ｎ４ン酸のジフェニルメチルエステルを含有する溶
液に水５　ｍｌを加えた後、これに亜硝酸ナトリウム１
．９ｇｉ水４ｍ１ＶＣ溶解した溶液を０〜７°Ｃで滴下
する。得られた混液を同温度で１時間攪拌すると、７−
（２−ヒドロキシイミノ−ろ−オキソー４−ブロモブチ
ルアミド〕−ろ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル〕チオメチｗ−３−セフェム−４−カルシボン
酸ノジフェニルメチルエヌテル（シン、１４性体］−ｅ
含有する溶液會得る。 （ｂ）製造例１（ａ）で得られた７−（２−ヒドロキシ
イミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）＝ろ−
（１−メチｊＬ／−ＩＨ−テトラゾール−５−イｌＶ）
チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸のジフェニ
ルメチルエステル（シン異性体）全含有する溶液を飽和
度酸水素ナトリウム水溶液で、ｐＨ’ｚ約６に調整した
後、これにチオ尿素１．９ｇを加え、室温で１．５時間
攪拌する。得られた反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチｗ
２００ｍｌで洗浄する。次いで酢酸エチ）７層を傾しゃ
法で除去し、残渣に酢酸エチル４００ゴ及びＸ２００ｍ
Ｊを加えた後、混液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
７に調整し、酢酸エチルで抽出する。７に層をさらに酢
酸エチル（１００πｌ×２〕で抽出する。酢酸エチル抽
出液を合し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を濃縮し、容積を
７０〜８０ｉＪにした後冷却すると結晶が析出する。結
晶に’ｌｊ５取し、酢酸エチｌしで洗浄後乾燥すると、
７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−［２−アミノチアゾ
−）Ｖ−４−イル）アセトアミド）−３−ｔｌ−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イ／ｌ／　）チオメチル−
ろ−セフエムー４−カルボン酸のジフェニルメチルエス
テル（シン異性体１３．７ｇを得る。 ■、Ｒ，スペクトル（ヌジョーノＶ〕 ろろ５０，６２６０．３１８［］、１７８０．１７０５
．１６５０゜１６１０．１５２０ａｎ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ヌベクトｌしＬ（１６−ＤＭＳＯ，δ〕１
１．３７（ＩＨ，Ｓ）、９．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８
ａｚ）。 ７．７３〜７．１７（１［ＪＨ，ｍ）、６．９０（ＩＨ
，ｓ）。 ６．６８Ｌ　１ａ、ｓ　）、５．９２ｔ　１Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝５゜８Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，＋１．Ｊ＝５Ｈ２
）、４．２５（２Ｈ、ＡＢ（１、Ｊ＝１３Ｈｚ　）、３
．８６（ろＨ，ｓ）。 ３．７５（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　８　） 製造例２ （ａ）　鷹−アミノ−３−＋１．３．４−チアジアゾー
ル−２−イル】チオメチ）ｖ−３−セフェム−４−カル
ボン酸のジフェニＩＶメチルエヌテｌし１４．３ｇ及び
ビヌ（トリメチルシリ／ｌ／）アセトアミド８．５ｇを
乾燥テトラヒドロフラン２２５ｍ／に懸濁した液を一２
５°Ｃに冷却する。一方、ジケテン２．８２９全乾燥塩
化メチレン６ゴに加え、これに臭素５．４４ｇを乾燥塩
化メチレン２．５　ｍｌに溶解した溶液を一２５°Ｃで
滴下した後、同温度で６０分間攪拌して、６−オキソ−
４−ブロモブチリルブロマイドを含有する溶液を得る。 この溶液を、先に得られたテトラヒドロフラン溶液に、
−２５°Ｃで５分間を要して滴下した後、同温度で６０
分間攪拌する。 こうして得られた７−

【ろ−オキソ−４−ブロモブチル
アミド】−ろ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル〕チオメチル＝３−セフェム−４−カルボン酸のジフ
ェニルメチルエヌテＪＶヲ含有する混液に水６ｍｌを加
えた後、亜硝酸ナトリウム２．３１１７を７Ｋ　６　ｍ
ｌに溶解した溶液を水冷下に１５分を要して加える。混
液を同温度で５０分間攪拌し７−（２−ヒドロキシイミ
ノ−ろ−オキソー４−ブロモブチルアミド）−３−（１
，３，４−チアジアゾ−７Ｖ−２−イ／し）チオメチル
Ｖ　３−セフェム−４＝カルボン酸のジフェニルメチル
エステル（シン異性体）を含有する溶液を得る。 （ｂ）製造例２（ａ）で得られた７−（２−ヒドロキシ
イミノ−ろ−オキソー４−ブロモブチルアミド〕−ろ−
（１，３，４−チアシアシーツＶ−２−イ／ｌ／）チオ
メチル−６−セフェム−４−カルボン酸のジフエニルメ
チルエヌテＪｖ（シン異性体）全含有スル浴液を炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨを約５に調整し、これにチオ
尿素２．１２ｇ’（５刀口える。得られた混液を１０〜
１５°Ｃで１時間攪拌した後濃縮し、残渣を酢酸エチ”
１００ｍ１で洗浄する。残漬に酢酸エチル２５０ｓ＋Ｊ
及び水２５０ｍ１を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ７に調整し酢酸エチルで抽出する。水層をさら
に酢酸エチ７＋／２００ｍ１で抽出する。抽出液ヲ合し
、７．に１５０＊Ｊ及び飽和塩化ナトリウム水溶液１０
［１ｍ！’で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する
。酢酸エチル溶液を活性次処理した後濃縮して容積を約
７ＣＪｍｌにする。 析出物’ｔＰ取後、酢酸エチル５０ｔｚ／で洗浄すると
、７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾ−）Ｖ−４−イｙ）アセトアミド〕−３−ｔ　１，３
．４−チアジアゾール−２−イ）Ｖｌチオメチル−６−
セフェム−４−カルボン酸ノジフェニルメチ）Ｖエヌテ
７Ｌ／（シン異性体）２．４ｆＭを得ル。 炉液を＃縮し、析出物を戸数し、同一目的化合物０．２
ｆｆｃ得る。さらに同様にしてｐ液から同一目的化合物
０．２１を得る。 工、Ｒ，ヌベクトル（ヌジョーｌし〕 ３４００−３１００．１７５５．１７１５．１６４５．
１６０シ１「１Ｎ　、　Ｍ　、　Ｒ、スヘクト／ｌ／（
ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）９．５０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ
　）　、７．６８〜６．９５ｔ　１０Ｈ。 ｍ）、６．９２（ＩＨ，８）、６．７２（ＩＨ，ｓ）。 ５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚｌ、５．２４＋
ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ１ＡＢｑ、Ｊ＝１３
Ｈｚ）。 ３．６６　Ｌ　２Ｈ、ｂｒｏａｄ　Ｓ　）製造例５ （ａ）　７−アミツセフ７０スポラン酸のジフェニルメ
チルエステル１１．０ｇ、ジケテン２．！Ｍ、臭ｉ４．
８ｆおよび亜硝酸ナトリウム１．９１を製造例１（ａ）
および２（ａ）と同様に処理すると、７−

【２−ヒドロ
キシイミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド】七
７７０ヌボラン酸のジフェニルメチノンエステル（シン
異性体）を含有する溶液ｋ＜ｎる。 （ｂ）上記製造例３（ａ）で得られた７−（２−ヒドロ
キシイミノ−３−オキソ−４−グロモブチルアミド］セ
ファ０ヌポラン酸のジフェニルメチルエステ／ｌ／（シ
ン異性体）を含有する溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で約ｐＨ６とし、次いでこれにチオ尿素１．９ｙを
加えて室温で１．５時間攪拌する。反応液を製造例１（
ｂ）と同様に後処理すると、７−〔２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕七フ７０スボラン酸のジフェニルメチルエステｌ
しくシン異性体）４．２５ｇを得る。 １、Ｒ，スペクトル（ヌジョー７Ｌ／）３３５０．３２
７［Ｊ、３１８０．１７８０．１７１５．１６５５゜１
６１０．１５２０Ｃｎ＋　” Ｎ、Ｍ、ｎ、スヘクト７７　ｔ　ｄ　６−ＤＭＳＯ、δ
〕１１．３４ｔＩＨ，ｓｌ、９．５０ｔ１Ｈ，ｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ）。 ７．１〜７．６４（１０Ｈ，ｍ）、６．９４＋　１Ｈ，
８）。 ６．７０１ａ、ｓｌ、５．８２１Ｈ，ａｄ、Ｊ＝５，８
ｎｚ】。 ５．２２ＬＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝５Ｈｚ）、４．７８Ｌ２Ｈ
，ＡＢｑ。 Ｊ＝１３ａｚ＋、３．６０ｔ２ａ、ＡＢｑ、ｙ＝１７ｎ
ｚ】。 １．９８（３Ｈ、ｓ　） 製造例４ 製造例１および２と同様にして次の化合物を得（１）　
７−４２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル］アセトアミド〕−３−カッＶバモイル
オキシメチル−５−セフェム−４−カルボン酸のジフェ
ニルメチルエステル（シン異性体）。 工、Ｒ，スペクトル（ヌジョール） ３４００〜３２００．１７８０．１７２Ｄ、１６８５．
１６５５゜１６０５　、１５２０ｏ＋＋　１ （２）　７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−［：１
−（２−ジメチｌレアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾ−
）Ｖ−５−イル］チオメチ／Ｌ／−３−セフェム−４−
力ｌレポン酸のジフェニルメチノンエステル

【シン異性
体】。 実施例１ ７−（２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イｌし）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾ−ｌレ−５−イμ）チオメチｗ−３−
セフェム−４−カルボン酸ノシフェニルメチルエステル
（シン１４性体）　３．６　ｆ　２塩化メチレン３０簿
／に懸濁した液にアニソール４．７ｇを加え、これにト
リフルオロ酢酸１２．３９を７°Ｃで攪拌下に茄えて、
澄明の溶液を得る。この溶液を室温で１時間攪拌した後
、溶媒を留去する。残渣に水１００ｍ／及び酢酸エチノ
ｖ１００ｍｌを加える。混液に炭酸水素ナトリウム水溶
液を水冷攪拌下に加え、ｐＨ７に調整する。水層全分取
しこれに酢酸エチ”　５’　ｌ］　ｍｌを加えた後、塩
酸でｐＨ５に調整し、次いで酢酸エチルで洗浄する。水
層をさらに塩化メチレン１００ｍ／で洗浄した後、水層
中の有機溶媒を窒素ガスを通気することにより除去する
。不溶物を沖去後、水冷攪拌下にＸ層を塩酸で徐々に、
ｐＨ２，５に調整する。析出物を戸数し、冷水で洗浄後
乾燥すると、７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−

【２−
アミノチアゾール−４−イルｖｌアセトアミド〕−ろ−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チ／ｌ／３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
１．Ｅｌｉ得る。 １、Ｒ，スペクトル（ヌジョー）ｖ） ３４００〜３１００．１７８０．１６７０．１６３０．
１５３０ｃａｒ　１Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ，δ）９．５３Ｌ４Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ）、６
．７ＱＬＩＨ，ｓ）。 ５．７７（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．１２Ｌ
ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝５ａｚ）、４．３Ｑｔ２ａ、ＡＢｑ、Ｊ＝１３
ａｚ】。 ３．９０ｔ　３Ｈ，ｓ　）、３．６７Ｌ　２ａ、ＡＢｑ
、Ｊ＝１７Ｈ２］実施例２ ７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド：ｌ−３−ｔ　１，３．
４−チアヅアゾーノＶ−２−イル〕チオメチ７レー５−
セフェム−４−力ｌＶボン酸のジフェニルメチルエステ
ル（シン異性体）　２．７０　ｙ＠塩化メチレン２５ゴ
に懸濁した液にアニソ−ＩＶ６．４６ｆを加え、これに
トリフルオロ酢酸９．１２ｇｅ７℃で攪拌下に加えた後
室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し残渣に水７０耐
及び酢酸エチｌし７０πｔを加える。得られた混液を攪
拌下に炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，’３に調整
した後、水層を分取し、塩酸でｐＨ６，０に調整する。 不溶物を炉去後、炉液を酢酸エチル５０ｇ／で洗浄する
。水層を塩酸でｐＨ５，０に調整した後、析出物’ｋＰ
去する。 ｐ液を酢酸エチル５０＃ｌ？及び塩化メチレン６Ｕゴで
洗浄し、次いで水層中の有機溶媒を窒素ガスを通気する
ことによシ除去する。ｙＫＮＩを水冷下に塩酸でｐＨ２
，５に調整する。褐色の析出物＋ｒ取し冷水５０ｍ１で
洗浄後、減圧下に乾燥すると、７−し２−ヒドロキシイ
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−［１，３，４−チアジアゾ−）ｖ−２−
イＪし）チオメチル−ろ−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）０．３２ｇを得る。 ■、沢、スペクトル【ヌジョー７レフ ６４００〜３１００．１７７５．１６５ダ１Ｎ、Ｍ、Ｒ
，スペクトＪＶ　（ｄ　６−ＤＭＳＯ、δ）９．５２Ｌ
　ＩＨ，８＋、９．４２ｔ　ＩＨ，ｂｒｏａｄ　８　］
。 ７．３２［２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、６．６７１１Ｈ，
８）。 ５．６８Ｆ　ＩＨ，ｄ＋１．Ｊ＝５．８Ｈｚ　］　、５
．０７Ｌ　ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ１．４．４３（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１
３Ｈｚ）３．７５ｔ　２Ｈ，’ｂｒｏａｄ　８　）実施
例６ ７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イＪＶ）アセトアミド〕セファロヌポラン酸
のジフェニルメチルエステル（シン異性体）２．３Ｆを
塩化メチレン２０ｍ１ＶＣ懸濁した液にアニソ−／Ｖ３
．３ｆを加え、次いで水冷攪拌下に５℃でトリフルオロ
酢酸８．６ｇを加えたのチ室温で１時間攪拌する。反応
液を濃縮し、残渣に水１００ｇ／および酢酸エチ）Ｖ１
ｏｏπｌを加え、冷却攪拌下、炭酸水素す）ＩＪウム水
溶液でｐＨ７とする。水層を分取し、水層に酢酸エチル
５Ｄｔｙｔｌｆ加えて次いで塩酸でｐＨ５とし酢酸エチ
ルで洗浄する。この水層全沖過し、炉液を水冷攪拌下に
塩酸でｐＨ３，６とする。この液全ダイヤイオンＨＰ−
２０樹脂（商標：三菱化成工業株式会社製）７０πｔに
吸着させ、冷水３７［＋１１１１？で洗浄したのち４゜
％ア七トン水溶液で溶出する。溶出液２［１１Ｊ＋け濃
縮後、凍結乾燥すると、７−〔２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−アミノチアゾ−ｔｖ　４−イル）アセトアミ
ド〕セファロスポラン酸（シン異性体）０．９５ｇを得
る。 １．Ｒ，スペクトル（ヌジョール） ろ４［ＩＵ〜３１００．１７７０．１７２０．１６４０
ｚ　１Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）
９．４６（１ａ、ａ、、ｒ＝８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ
。 ｂｒｏａｄ　ｓ）、６．６８（ＩＨ，ｓ）、５．７６（
１ｕ。 ｄｄ、Ｊ＝、５．８Ｈｚ）、５．１４（１ａ、ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）。 ４．８８（２Ｈ，ＡＢ＋１．Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６２
（２Ｈ。 ＡＢｑ　、Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．０４（３ａ、＋ｑ）出
願人　藤沢薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１にアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
   ２は力ＩＶバモイルオキシ基、アルカノイルオキシ 複素環チオ基、Ｒ３は保護された力ｌレボキシ基をそれ
   ぞれ意味する） で示される化合物もしくはその塩類をカルボキシ保護基
   の脱離反応に付すことを特徴とする一般式【式中、Ｒ１
   およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示される６，７
   −ジ置換−３−セフェム−４−カルボン酸化合物もしく
   はその塩類の製造方法。