JPS6036413A - 炎症治癒促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はγ−アミノ酪酸（以下ＧＡＢＡと略称する）ま
たはその塩を有効成分として含有する炎症治癒促進剤に
関するものである。

抗浮腫、抗肉芽、抗疼痛を主薬効とする抗炎症剤の時代
は７９１１９年にコーチシンの臨床作用が発見されて以
来今日までつづいたがその適応症の拡大も限界に達し、
抗炎症という概念にもとすく薬剤によっては治癒し得な
い炎症性疾患も多数残されている現状にある。抗炎症剤
禁忌である炎症性疾患には例えば褥債性潰瘍、角膜岱瘍
、子宮腔部びらん症、下腿潰瘍など離油性の疾患もあり
、抗炎症によらない新しい概念にもとすく炎症治癒剤が
強く望まれている。いわゆる自然治癒の人為的促進によ
る炎症性疾患治療は究極的かつ理想的な手段であり、医
師、一般人を問わず潜在的な願望であるが、歴史的にも
［自然治癒は促進し得−１’Ｊは医学のなかで固定概念
となり覗１代医学体系の前提となっている。そのため医
゛薬は炎症性疾患の周辺処置に集中し、多極的かつ分極
的に投薬される傾向を強めているのが現状である。炎症
治癒作用は実験薬理学的には実験動物皮下に埋入した不
溶、不晰性界物質を包被する肉芽形成の促進作用で判定
されるが、肉芽形成促進作用は自然治癒の人為的促進を
可卵としたもので、抗炎症概念にもとづく薬剤により炎
症を制圧し治癒を期待する現在の治療概念とは異るもの
である。

本発明者らはω−アミノ酸の炎症に対する作用を研究中
、その誘導体で生理物質であるＧＡＢＡに肉芽形成促進
作用があることを実験薬理学的に確認して本発明を完成
させた。

ＧＡＢＡは式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈであら
れされるアミノ酸の一釉であり、ローベルト、アルミニ
ウム（１９３０年）によって脳ｖＪ中から発見された。

ジャガイモの根茎、リンゴの果肉、紅テンサイＢｅｔａ
　ｖｕｌｇａｒｌｇの根、マメ科植物の根粒、タバコの
葉、茶の葉、哺乳動物の脳髄など動植物界にかなり広範
囲に遊離の状態で存在している。針状晶（水−エタノー
ルから再結晶）。融点２０３℃（分解）。水に易溶、有
機溶媒に不溶。ニンヒドリンで青色に、ｐ−ジメチルア
ミノベンズアルデヒドによって黄色に発色する。生体内
ではグルタミン酸より脱炭酸酵素の作用によって生成す
る。

ＧＡＢＡの急性毒性については、ＬＤ５ｏ（＋　、Ｖ　
、）：ぶ００θｍｖ’ｓであり、ＬＤ５ｏ（＋）、０．
）　は７００００１〜以上と推定されている。

ＧＡＢＡは脳代謝促進剤として製薬化され〔第一製薬株
式会社、ガンマロン（商標）〕、安全性の確認された物
質である。ガンマロンの、許可された／日使用邦は成人
に対し３ｒ（経口）である。

ＧＡＢＡはいろいろな方法で合成することができるが、
例えばサクシンイミドを市Ｍｍ元してピロリドンとし、
このピロリドンを水酸化ノ々リウムで加水分解する方法
、ピペリルウレタンを発炒硝酸で酸化し、得られる生成
物を封管中７００℃で濃塩酸で処理する方法、Ｎ−（β
−ブロモエチル）フタルイミドとナトリウムマロン酸エ
ステルとの縮合生成物を加水分解する方法およびγ−ク
ロロブチロニトリルとカリウムフタルイミドからつくら
れるγ−７タルイミドプチロニトリルを濃硫酸と加熱し
、ひきつづき水を加えて長時間煮沸する方法などが知ら
れている。

本発明はＧＡＢＡの塩からなる治療剤をも包含するが、
ＧＡＢＡの塩としてはカルビン酸基に基づく地と、アミ
ノ基にもとづく、薬理学上許容される酸との酸付加地が
あり、またカルデン酸基とアミノ基の双方にもとづく均
２がある。カルボン酸Ｅ＋？；　Ｋもとづく塩にはナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛お
よびアルミニウムのよりな金（毛との塩、アンモニウム
塩および置換アンモニウム塩たと女ばトリエチルアミン
のようなトリアルキルアミンその他のアミンとの塩があ
り、アミノ基にもとづく地には溶酸、硫酸、リン酸、酢
酸、グロビオン峻、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハクθ
（、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸などの無機酸、有機酸との塩があるが、これらはそ
れ自体公知の方法により、遊離のＧＡＢＡを化学量論的
に計費、された量の、選択された酸または塩基と反応さ
せることによって製造することができる。

つぎに実験例をあげてＧＡＢＡの炎症性組織修復効果す
なわち治癒効果を説明する。

実験例／ ＧＡＢＡの肉芽形成促進作用をつぎのホルマリンｐ紙法
（ＦＦＰ法）およびヒドロキシプロリンの定量法によっ
て測定した。

実験動物として体重７７０２前後の、６週令のウィスタ
ー（Ｗｌｓｔａｒ）　系雄性ラット／　２！’ｆ　＆〜
乙匹を用いた。ラットの背部をバリカンで別宅した後、
エーテル麻酔下で背部正中線に沿い約／ｃｒｎに鋭利な
メスで切開した。両肩甲骨部皮下およびそこから約グσ
尾側の皮下に７％ホルマリン液に浸した１紙（東洋ｐ紙
Ａ２Ａを径１ｒ、７ｍｍの円板状に切ったもの）を左右
コ枚づつ、計グ枚挿入した。ついで化膿防止のためペニ
シリンを皮下に投与し、切開部をメタルクリップで縫合
した。

挿入後λ日目に抜糸し、７日目にエーテル麻酔下で頚動
脈を切って放血外させ、挿入したホルマリン浸漬１紙に
よって形成された肉芽塊を摘出した。肉芽塊は１紙を含
む全湿重量を測定した後、左１「４甲骨部位にあった１
紙を含む肉芽坤の７つをヒドロキシプロリンの定量に用
いた。ホモカルノシンはすべて等張溶液とし、縫合直後
から７日間毎日／回皮下または腹腔内へ投与した。径口
投与の場合は７５％溶液として食道に注入した。

肉芽組織から１紙を取り除いたものをエタノール−エー
テル液で脱脂した後、オートクレーブでゼラチン化させ
、濃塩酸を加えて１０左〜／１０℃で／夜間加水分鉤子
させた。７０５〜／１０℃で濃縮乾固後θ、０２Ｎ塩酸
を加え、日立−ｇ３り型アミノ酸自動分（１１機でヒド
ロキシプロリンを定量し、合成されたコラ−ダン量を推
定した。

実験例２ ＧＡ日へのハ１；傷治〃を作用なつぎのようにして測定
　し　プこ。

１１１傷作成のために実験動物として体重／７０ｖ前後
の、６週令のウィスター系雄性ラットを用いた。ラット
の背部をバリカンで広範囲に別宅した後、エーテル麻酔
下で背部正中線中央部に沿って約グ（１）に錆利なメス
で切開した。ついで化膿防止のため（ニジリンを皮下に
投与し、切開部を絹糸で均等に３個所、Ｉｑ合した。

創傷作成後ｙ１目に抜糸し、７白目にエーテル坏ト酔に
よってラットを殺し、背部皮膚を剥離して切開創を中心
に暢／ｃｍｓ長さ３　ｃｒｎの短冊形を３つ切取った。

この一端を固定し仲、端を牽引することによって切開創
が離開するまでの牽引力（引張り強さ）を測定した。

ＧＡＢＡはすべて等張溶液とし、切開部両側に均等にｇ
個ｒ９＋にわたり作創当日より７日間７臼／回皮内投与
した。対照群はすべて生理食塩水を用いた。

実験結果 ポルマリフ１紙法による肉芽形成試験でＧＡＢＡ／、ｌ
ｌ、　ｔｔ、３　、／　ｌｘ　ｍｖ’ｓ　（Ｓ、Ｃ，）
は肉芽形成促進に作用した。第２表は第１表の実験の肉
芽のヒドロキシゾロリンを定量した結果であり、ヒドロ
キシプロリンの量は肉芽湿重量の増加に対応して増加す
る。第３表はＧＡＢＡの種々の投与経路による肉芽形成
促進作用をあられしている。第７表は創イがＰ（創傷）
に対する効果の代表実験例で、ＧＡＢＡの０．Ａ、６％
◇ットの局所皮下注射による創傷のゆ元は、作創７白目
の引張り強さの測定値にはっきりとあられれている。

臓器倹症は臓器の種類、病態等によりそれぞれ疾患名が
付けられるが、原理的には臓器に分布する紹合繊に＃症
を起すことに原因する。炎症治癒促進作用を有するＧＡ
ＢＡの作用は基本的には臓器非特異的であり、臓器に対
し最適な剤形濃度でＧＡＢＡが局所に到達し得るならば
炎症治癒過程は進行する。したがってＧＡＢＡの炎症治
癒促進作用はＧＡＢＡを各種の臓器炎症疾患例えば角膜
潰瘍（眼科）、アレルギー性鼻炎、扁桃腺炎、上気道炎
、抜歯側、外科側、アフタ性潰騰、単純ヘルペス、口角
びらん（歯科）、褥癒性潰瘍、アレルギー性皮膚炎、帯
状庖疹（皮膚科）、各科外科創（外科）、胃、十二指腸
潰瘍、小、大腸潰瘍、直腸潰瘍（消化器科）、痔核、痘
痕、肛門１’ｌ！’を瘍（肛門科）、子宮瞳部びらん症
、膣、外陰部潰瘍（婦人科）、アテローム潰瘍（循環器
利）などの治療に適用することにより非常圧すぐれた治
癒効果が期待できる。

本発明の炎症治癒促進剤は各種炎症疾患に対するＧＡＢ
Ａの経口投与または非軒口投与が都合よく行われるので
あればどんな剤形のものであってもよく、例えば注射液
、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、腸溶剤、軟膏剤
、坐剤、注腸剤、トローチなどの種々の剤形をあげるこ
とができるが、これらを症状などに応じてそれぞれ単独
で、または組合せて使用する。推定される成人の臨床用
量は７日当り、一般的にはθ、Ｓ〜３２（経口）で、症
状に応じて適当な時間間隔で分割投与するのがを了まし
い。

ＧＡＦ３Ａは水に易溶であるため、無菌的操作のもとに
容易にＧＡＢＡの例えば０．３％、０．３％または７．
０％の等張溶液をつくることができる。これを不活＋′
］ガス気流下にアングルに封入したものを♀イ涌の注射
器によって注射する。また予め無菌的４＋￥（（’ｒ　
Ｋよりアンプルあるいはバイアル瓶に凍結何燥して封入
したＧＡＲＡ粉末を注射直前に０．３％、θ、汐９′ｏ
または／、０％の等張溶渣として迫ちＫＹ］−射にイリ
・川してもよい。

糸ｒ（−’Ｉ　＄　ｒｊの粉末剤、顆粒剤、錠剤または
カプセル？′１１１は結合剤例えばシロップ、アラビヤ
ゴム〜ゼラチン、ソルビット、トラガントまたはポリビ
ニルピロリドン、賦形剤例えば乳糖、とうもろこしデン
プン、リン酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、
潤１１′＋−剤例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯デンプ
ン、或は湿ｎｔｌ剤例えばラウリル硫酸すトリウムなど
を使用し、当朶界で慣用の方法で製剤する。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。

軟膏剤を製造するには、製剤界に公知の技術にしたがい
、所望濃度の軟膏となる一バ１のＧＡＢＡの微粉末を動
画基剤例えばサラシ密ロウ、鯨ロウ、脱水ラノリン、白
色ワセリン、高級アルコール、マクロゴール類あるいは
ゾラスチベース（大正製薬に、に、製ハイドロカーボン
グル軟旧基剤）、日本薬局法収載の親水性軟膏、吸水軟
彊またはこれらの混和物と混和し、これに必要に応じゴ
マ油、落花生油、オリーブ油等の油類芝樹脂類、グリセ
リン、プロピレングリコール、界面活性剤、殺菌剤、防
黴剤、酸化防止剤等を添加し、均質となるまで十分にか
きませて練り合わせる。

平削も軟膏剤とほぼ同じ様につくられ、例えば溶解した
平削基剤中に防腐剤とＧＡＢＡとを加えて均一に混合し
、鋳型に流し込み、Ｉｆｉｌ化させて取り出す。

つぎに本発明の炎症治癒促進剤の製剤例をあげる０ １１“Ｊ剤例／（注射剤） 無菌的操作のもとに、合成したＧＡＢＡを０．３％、０
．汐％または７．０％（いずれもＧＡＢＡとして）の等
張溶液としてアンプルに充填した。

製剤例２（顆粒剤） 合成したＧＡＢＡを用い下記処方 ＧＡＢＡ　Ｏ，，２？ 乳　オフ１ｉ　θ３４１９ どうもろこしデンプン　θり３２ 顆　粒　剤　１００２ で！Ｉ□１”目Ｙ′ｌ剤を製造した。

月１ノ剤例３　（中入・餘１剤　） 合成したＧＡＢＡを用い、ハイドロカーピング９ル軟９
４基剤を基剤として下記処方 ＧへＢ　Ａ　Ｏ，，２ｙ ハイドロカーピンデル軟ｉｔ基剤９９．　ｇ　ｙ／θ０
ｖ で００．２％軟膏剤を製造した。

製剤例４ｔ（平削） 合成したＧＡＢＡを用いホスコ５−ｔｔ（先方製薬に、
に、）を基剤として下記処方（平削／ケ分）ＧＡＢＡ　
Ｏ，０２ｙ パラオキシ安息香酸エチル　０００θｇ３？ホスコＳ−
タタ　適　五（ で平削を製造した。

ＧＡＢＡとパラオキシ安息香酸エチルを２０θメツシユ
で篩過し、５０℃で溶解させたポスコＳ−５＆に少量づ
つ加え均一になるようにｉ＋、、ｌ　Ｉ’Ｊした。

鋳型への注加は３ｇ℃で行ない、室ｆｄｉｌで放冷固化
後冷蔵庫で冷却した。これを渋型から除き、パラフィン
紙で包装した。

つぎに本発明の炎症治癒促進剤を使用した臨床例を示す
。

臨床例／ 外傷による潰瘍治療の代表例として抜歯による外科剖を
選び、抜歯直後に０Ｓ％ＧＡ８Ａ注射液を歯肉内に注入
した。

効果の判定 疼痛　（へ）術後の疼痛なく、以後治癒に経過した症例
。

■術後の疼痛は軽度にあるが、テ噸（病剤を服用せずに
すんだ症例。

（ト）術後に疼痛あり、鎮痛剤を服用した症例・ 創傷治癒　（ロ）主観的判定により、面倒と比１１佼し
て極めて良好に治癒経過をとった症例。

（ト）有効と見られた症例。

（ハ）効果なしと見６れた症例。

結果 ａ左％ＧＡＢＡ注射液０．５　ｄの歯肉内注射により、
キシロカインによる麻酔が１６めた後も疼ジ市なく経過
し、創傷治癒の状況は極めて良（・。

臨床例コ 粘膜に発出する原因不分明の情動の代表例としてアフタ
性潰瘍を選び、θＳ％ＧＡＢＡロ１１７Ｉ！Ｉｇｌｌ軟
膏／回量０．７ｇを食後３回就寝時／回局所に塗布した
。

第　６　表 ／　♀　、２／　θケ　斗　なし コ　♀　３／　θ弘　−井　なし ３　♂　８　θグ　−４１−なし ケ　（！ｌ１１．／　θダ　−　＋　なしＳ　♀　２り
　θ弘　−井　なし 乙　占　１ＩＬＯθダ　−　＋　なし 効果の判定 疼痛　（ハ）軟骨塗布後７０分以内に過敏性疼痛は消退
し飲食による発病のなかった 症例。

０１Ｊ傷治癒（ハ）術後第７日に赤苑消退し、潰瘍周囲
より潰ノ陽面債縮小の見られた症例 で、通常ならば飲食時の刺激により ・篭痛しないため患者は再来院しない 状態である。

これをもって臨床的治癒として判定 した。

（ト）術後第７日に疼１ｍが少し残るため第２日に／日
ダ回の欲情塗布を反遣した症 例で、第２日に治癒と１１定した。

結　果 アフタ性潰瘍には現在ステロイド軟・汀が主として用い
られており、塗布時疼痛の暖解に対症療法として有効で
あるが、治癒は促進されず７〜／θ日間を必要とする。

これに対し、ＧＡ日”＋’ＪＣ’ｉ僅を使用すれば第１
日〜第λ日で疼ＪＩＷ　、屑鉤子し、ｊｉｉｌｌ激痛な
く、潰瘍面は縮小し治癒が促進される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. γ−アミノ酪酸またはその塩を有効成分として含有する
   炎症治癒促進剤。