JPS6036421A - 進行性老人性痴呆処置剤 - Google Patents
進行性老人性痴呆処置剤Info
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- JPS6036421A JPS6036421A JP59141294A JP14129484A JPS6036421A JP S6036421 A JPS6036421 A JP S6036421A JP 59141294 A JP59141294 A JP 59141294A JP 14129484 A JP14129484 A JP 14129484A JP S6036421 A JPS6036421 A JP S6036421A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、「ミニソマトスタチン」の新規な用途、特
に医薬分野での用途に関するものである。
に医薬分野での用途に関するものである。
ここで用いる「ミニソマトスタチン」の語は、天然に産
するテトラデカペプチドであるソマトスタチンの構造に
由来する構造を有し、ソマトスタチン自体に較べて実質
的少数のアミノ酸残基からなり、完全な形または誘導体
化した形のソマトスタチン分子に含まれる１個またはそ
れ以上の部分ペプチド配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を組み
込んだ任意の既知オリゴペプチドを含むものとする。
するテトラデカペプチドであるソマトスタチンの構造に
由来する構造を有し、ソマトスタチン自体に較べて実質
的少数のアミノ酸残基からなり、完全な形または誘導体
化した形のソマトスタチン分子に含まれる１個またはそ
れ以上の部分ペプチド配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を組み
込んだ任意の既知オリゴペプチドを含むものとする。
ソマトスタチン自体は、下式の化合物である。
ソマトスタチンの必須薬作用発生団は、残基配列−円１
ｃ −Ｔｒｐ −Ｌｙｓ −Ｔｈｒ −からなると同定
されており〔バーバー等、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｃ）
２８０巻５１２−５１４頁（１９７９年）および２９
２巻５５５８頁（１９８１年）参照〕、ミニソマトスタ
チンを類型化する特性は、完全な形または誘導体化した
形の−１−記薬作用発生団の存在によるものである。
ｃ −Ｔｒｐ −Ｌｙｓ −Ｔｈｒ −からなると同定
されており〔バーバー等、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｃ）
２８０巻５１２−５１４頁（１９７９年）および２９
２巻５５５８頁（１９８１年）参照〕、ミニソマトスタ
チンを類型化する特性は、完全な形または誘導体化した
形の−１−記薬作用発生団の存在によるものである。
ミニソマトスタチンで行なわれた薬作用発生団の代表的
な修飾には、例えば： ）−Ｐｈｃ７−の環の置き換え
による例えば−Ｔｙｒ７−の生成、ｉ ＞ ｖａ４１１
１−によルーＴｈｒ１０− の置き換え（実際」二は、
メチルによるーＴｈｒ−のβ−０Ｉ−Ｉ基の置き換え）
、ｉｉｌ ）α−Ｎ−原子のアルキル化、′例えはメ
チル化、ｉｖ ）対応するＩ）−異性体による各残基の
置き換え、例えば−（１）ｌ −Ｔｒｐ８− ニよる一
Ｔｒｐ８−＋７）置き換え、および少数例ではＶ）配列
の逆転かある。このような誘導体化を行なった場合、元
の薬作用発生団に対する構造上の関係は、一般に容易に
看取できる。
な修飾には、例えば： ）−Ｐｈｃ７−の環の置き換え
による例えば−Ｔｙｒ７−の生成、ｉ ＞ ｖａ４１１
１−によルーＴｈｒ１０− の置き換え（実際」二は、
メチルによるーＴｈｒ−のβ−０Ｉ−Ｉ基の置き換え）
、ｉｉｌ ）α−Ｎ−原子のアルキル化、′例えはメ
チル化、ｉｖ ）対応するＩ）−異性体による各残基の
置き換え、例えば−（１）ｌ −Ｔｒｐ８− ニよる一
Ｔｒｐ８−＋７）置き換え、および少数例ではＶ）配列
の逆転かある。このような誘導体化を行なった場合、元
の薬作用発生団に対する構造上の関係は、一般に容易に
看取できる。
薬作用発生団に加えて、ミニソマトスタチンもまた通常
薬作用発生団の一側または両側に位置する１個才たはそ
れ以上の側面ペプチド単位を含む。
薬作用発生団の一側または両側に位置する１個才たはそ
れ以上の側面ペプチド単位を含む。
このような側面単位ｌ：１月こ存在する個々のアミノ酸
単位の独自性は、一般に薬作用発生団自体よりもミニソ
マトスタチンに大きな変化を起させる。すなわち、一般
に−Ｐｈｅ６−１−Ｐｌ＋ｃ”−１’ｉ’ｂｒ１２−お
よび／または一５ｅｒ１８−に対応する残基の１個また
はそれ以上は存在するが、このような側面単位はソフト
スタチンの残基３および１４に相当する（γＳ−残基は
含むことも含まないこともある。上記対をなす（γＳ−
残基が存在する場合、これらは結合してソマトスタチン
におけると同様な環形を構成している。他の架橋基（代
表例はポリアルキレン架橋基）が存在して、ミニソマト
スタチン分子のペプチド配列のアミノ酸残基を結合し、
さらにまたは別の環形を作ることがあり、またミニソマ
トスタチンのペプチド配列のＣ−およびＮ−末端が直接
結合して環状構造を作ることがある。このような変化に
もかかわらず、ミニソマトスタチンの薬作用発生団は、
前述のように特徴的のままであって、ミニソマトスタチ
ンを認識可能な基として示す。
単位の独自性は、一般に薬作用発生団自体よりもミニソ
マトスタチンに大きな変化を起させる。すなわち、一般
に−Ｐｈｅ６−１−Ｐｌ＋ｃ”−１’ｉ’ｂｒ１２−お
よび／または一５ｅｒ１８−に対応する残基の１個また
はそれ以上は存在するが、このような側面単位はソフト
スタチンの残基３および１４に相当する（γＳ−残基は
含むことも含まないこともある。上記対をなす（γＳ−
残基が存在する場合、これらは結合してソマトスタチン
におけると同様な環形を構成している。他の架橋基（代
表例はポリアルキレン架橋基）が存在して、ミニソマト
スタチン分子のペプチド配列のアミノ酸残基を結合し、
さらにまたは別の環形を作ることがあり、またミニソマ
トスタチンのペプチド配列のＣ−およびＮ−末端が直接
結合して環状構造を作ることがある。このような変化に
もかかわらず、ミニソマトスタチンの薬作用発生団は、
前述のように特徴的のままであって、ミニソマトスタチ
ンを認識可能な基として示す。
この発明によると、驚くべきことに、ミニソマトスタチ
ンおよび、特に後述する特定のミニソマトスタチンＳＭ
Ｓおよび化合物ＩＩ、ＩＩｌ、、 ＩＶおよび■が、（
１）アルツハイマー病（Ａ １．） ）としても知られ
る初老期痴呆（すなわち〈６５才の患者に見られるもの
）および（１１）例えば後述の試験モデルまたは診療所
で見られて、アルツハイマー型老人性痴呆（ＳＤＡＴ）
としても知られる老人性痴呆自体を含めて、退行性老人
性痴呆の処置（治療・予防）に有用なことが見出された
。
ンおよび、特に後述する特定のミニソマトスタチンＳＭ
Ｓおよび化合物ＩＩ、ＩＩｌ、、 ＩＶおよび■が、（
１）アルツハイマー病（Ａ １．） ）としても知られ
る初老期痴呆（すなわち〈６５才の患者に見られるもの
）および（１１）例えば後述の試験モデルまたは診療所
で見られて、アルツハイマー型老人性痴呆（ＳＤＡＴ）
としても知られる老人性痴呆自体を含めて、退行性老人
性痴呆の処置（治療・予防）に有用なことが見出された
。
この発明で使用するに好適なミニソマトスタチンは、ヨ
ーロッパ特許第２９５７９号（米国特許第４３９５４０
３号およびオーストラリア特許出願第６４６８８／８０
号に対応）に開示された型のものであり、特に」−記ヨ
ーロッパ特許の実施例に記載されたものである。
ーロッパ特許第２９５７９号（米国特許第４３９５４０
３号およびオーストラリア特許出願第６４６８８／８０
号に対応）に開示された型のものであり、特に」−記ヨ
ーロッパ特許の実施例に記載されたものである。
この発明で使用するに最も好適なミニソマトスタチンは
、式 で示される化合物（以下、ＳＭＳと略称）であり、その
合成法は上記ヨーロッパ特許に記載されている。
、式 で示される化合物（以下、ＳＭＳと略称）であり、その
合成法は上記ヨーロッパ特許に記載されている。
この発明で使用するに適したミニソマトスタチンの第２
のグループは、ベルギー特許第８９２３１５号（米国特
許第４４３５３８５号およびオーストラリアＩＩコ１許
出願第８１．１６４−／８２号に対応）に聞手された型
のものであり、特に上記ベルギー特３’ｌの実施例１−
２０に記載されたものである。この第２のグループ中で
、この発明に用いるに好適なミニソマトスタチンは、式 ％式％ で示される化合物（以下、化合物ＩＩと略称）である。
のグループは、ベルギー特許第８９２３１５号（米国特
許第４４３５３８５号およびオーストラリアＩＩコ１許
出願第８１．１６４−／８２号に対応）に聞手された型
のものであり、特に上記ベルギー特３’ｌの実施例１−
２０に記載されたものである。この第２のグループ中で
、この発明に用いるに好適なミニソマトスタチンは、式 ％式％ で示される化合物（以下、化合物ＩＩと略称）である。
この発明で使用し得る別のミニソマトスタチンｉ；ｔ、
ｌ・式で示されるものである。
ｌ・式で示されるものである。
［ハル舌、メクホリスム（Ｍｃｔａｂｏｌ ｉｓｍ）２
７３１１１１Ｉｉ：ｉｌ、１：３９貞＜１９７８年）参
照、化合物■〕［１−ロツパ特４．′１出願第７８１０
０９９４．９号・・公開第１２９５弓参照、化合物ＩＶ
’ｌ］〔ペパー等、ライフサイエンシズ（Ｌｉ ［ｃ
５ｃｉｃｎｃｃｓ）３４巻１３７ ］、−１３７８頁
（１９８４年）およびヨーロッパ特許出Ｉ頭第８２１０
６２０５．６（公開第７ｏ ０２ ｘ号）参照、化合物
■。これは、シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ（Ｉ
））−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｂｃ）としても知ら
れる。〕 （」１記式におけるアミノ酸残基は何れも標べ（、命名
法にしたがって示し、特記しない限りＬ 、−配置体を
表わす。残基−’Ｕｈｒ−オールは式て示されるＬ−ス
レオニノールである。−ＭｃＡＩａ−はＮ−メチルアラ
ニル残基を示す） 〔効 果〕 この発明によるミニソマトスタチン、特にＳＭＳおよび
化合物ＩＩ、ｌｉｔ、１ｖおよび■の有用性は、例えは
下記の動物試験モデルのような標ｇｆ−試験モデルによ
って示すことができる。
７３１１１１Ｉｉ：ｉｌ、１：３９貞＜１９７８年）参
照、化合物■〕［１−ロツパ特４．′１出願第７８１０
０９９４．９号・・公開第１２９５弓参照、化合物ＩＶ
’ｌ］〔ペパー等、ライフサイエンシズ（Ｌｉ ［ｃ
５ｃｉｃｎｃｃｓ）３４巻１３７ ］、−１３７８頁
（１９８４年）およびヨーロッパ特許出Ｉ頭第８２１０
６２０５．６（公開第７ｏ ０２ ｘ号）参照、化合物
■。これは、シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ（Ｉ
））−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｂｃ）としても知ら
れる。〕 （」１記式におけるアミノ酸残基は何れも標べ（、命名
法にしたがって示し、特記しない限りＬ 、−配置体を
表わす。残基−’Ｕｈｒ−オールは式て示されるＬ−ス
レオニノールである。−ＭｃＡＩａ−はＮ−メチルアラ
ニル残基を示す） 〔効 果〕 この発明によるミニソマトスタチン、特にＳＭＳおよび
化合物ＩＩ、ｌｉｔ、１ｖおよび■の有用性は、例えは
下記の動物試験モデルのような標ｇｆ−試験モデルによ
って示すことができる。
（１）マウスにおける観察試験。
マウスに約２０μグないし約２ ｍｙ ／ Ｋ９、特に
約５０μゾないし約１．０１η７／に９の用量でＳＭＳ
を皮下投−Ｉｊ後、覚醒用の延長および外的刺激に対す
る反応増強が認められた。同様な結果か、他のミニソマ
トスタチン、４．１ｊに化合物１１、ｍ 、 ｔｖ オ
ヨｏ： ｖ ＋ｃ ｐ；いて、同一用ｉ）または同じオ
ーク−の用ボで得られた。
約５０μゾないし約１．０１η７／に９の用量でＳＭＳ
を皮下投−Ｉｊ後、覚醒用の延長および外的刺激に対す
る反応増強が認められた。同様な結果か、他のミニソマ
トスタチン、４．１ｊに化合物１１、ｍ 、 ｔｖ オ
ヨｏ： ｖ ＋ｃ ｐ；いて、同一用ｉ）または同じオ
ーク−の用ボで得られた。
＋２１ 脳に第３りる１４Ｃ−チオキシクルコース取込
めの増ＪＪｔｌ。
めの増ＪＪｔｌ。
ソ：Ｊ ｏ ７ 〔Ｊ、Ｃｃｒｃｌ〕ｒａｌ １３１ｏ
ｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ〜１ｒＬａｌ）ｏ１ｉｓ… １
巻７−３６頁（１９８１年）〕、ザハキ’、４’＜ 〔
Ｂｒａｉｎ Ｒｃｓｃａｒｃｈ ２３３為３４７頁（１
９８２年）〕およびマクロツホ等［Ｊ 、Ｃｃｒｃｂｒ
ａｌ １３１ｏｏｄ臼ｏｗ ；ＩＩＮＩ Ｍｃｔａｌ〕
ｏｌ ｓｍ １巻１３３−１３６頁（１９８１年）〕に
よる試験法において、約２０ａ！／Ｋｑないし約２ ｍ
ｙ ／ Ｋ９、特に約５０ ／ＩＩ ！ｉ’ ＡＣ９な
い（−５約１ 、 □ ｍｙ ／ Ｋ９０：）用＝てＳ
ＭＳ を投す後、脳ノ特定領域、肋に辺縁系における１
４Ｃ−デオキ／グルコースの取込み増加が認められた。
ｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ〜１ｒＬａｌ）ｏ１ｉｓ… １
巻７−３６頁（１９８１年）〕、ザハキ’、４’＜ 〔
Ｂｒａｉｎ Ｒｃｓｃａｒｃｈ ２３３為３４７頁（１
９８２年）〕およびマクロツホ等［Ｊ 、Ｃｃｒｃｂｒ
ａｌ １３１ｏｏｄ臼ｏｗ ；ＩＩＮＩ Ｍｃｔａｌ〕
ｏｌ ｓｍ １巻１３３−１３６頁（１９８１年）〕に
よる試験法において、約２０ａ！／Ｋｑないし約２ ｍ
ｙ ／ Ｋ９、特に約５０ ／ＩＩ ！ｉ’ ＡＣ９な
い（−５約１ 、 □ ｍｙ ／ Ｋ９０：）用＝てＳ
ＭＳ を投す後、脳ノ特定領域、肋に辺縁系における１
４Ｃ−デオキ／グルコースの取込み増加が認められた。
同様な結果か、他のミニソマトスタチン、特に化合物Ｉ
Ｉ、 ＩＩＩ、ＩＶおよび■において、同一用量または
同じオーク−の用量で得られた。
Ｉ、 ＩＩＩ、ＩＶおよび■において、同一用量または
同じオーク−の用量で得られた。
またこの発明によるミニソマトスタチン、特にＳ Ｍ
Ｓおよび化合物１】、１１１．１■およびＶの有用性は
、Ａ Ｉ）／Ｓ ｌ） ＡＴ患者に見られると同様な内
分泌機能不全を示し、Ａｔ）／Ｓｌ）Δ′１゛患者に特
徴的な一連の中枢神経系（ＣＮＳ）活性障害、例えは注
意力および行動−貫性並びに認識および／または学習機
能の低下を伴なう被験動物、例えばグルコース代謝制御
の障害を示す被験動物（特に膵島細胞腫をもつラット）
およびシステアミン処理ラットを用いるモデルで認めら
れる。ＣＮＳ活性の改善は、このような動物に例えは約
２０μ７ないし約２ｍ９／に９、特に約５０μ！ないし
約１．、 Ｏｍ！ｊ ／ Ｋ９ ノ用昂テＳＭＳを皮下
または静脈投与したとき認められる。
Ｓおよび化合物１】、１１１．１■およびＶの有用性は
、Ａ Ｉ）／Ｓ ｌ） ＡＴ患者に見られると同様な内
分泌機能不全を示し、Ａｔ）／Ｓｌ）Δ′１゛患者に特
徴的な一連の中枢神経系（ＣＮＳ）活性障害、例えは注
意力および行動−貫性並びに認識および／または学習機
能の低下を伴なう被験動物、例えばグルコース代謝制御
の障害を示す被験動物（特に膵島細胞腫をもつラット）
およびシステアミン処理ラットを用いるモデルで認めら
れる。ＣＮＳ活性の改善は、このような動物に例えは約
２０μ７ないし約２ｍ９／に９、特に約５０μ！ないし
約１．、 Ｏｍ！ｊ ／ Ｋ９ ノ用昂テＳＭＳを皮下
または静脈投与したとき認められる。
またＣＮＳ活性の改善は、他のミニソマトスタチン、特
に化合物Ｉｔ、ＩＩＩ、１ｖおよび■において、同一用
；；】または同じオーダーのｍｍで認められる。
に化合物Ｉｔ、ＩＩＩ、１ｖおよび■において、同一用
；；】または同じオーダーのｍｍで認められる。
この発明によるミニソマトスフチン、特にＳＭＳ並ひに
化合物１１．ＩＩＩ、１■および■の活性は、例えは下
記の臨床試験によっても確認される。
化合物１１．ＩＩＩ、１■および■の活性は、例えは下
記の臨床試験によっても確認される。
試験Ａ、同時投与グルコースの存在または不存在下にお
けるＳＭＳの効果。
けるＳＭＳの効果。
１’） Ｓ Ｍ −ＩＩＩ （精神障害の診断および統
計マニュアル第３版）記載のパラメータによると中程度
ないし酋通のＡＩ）／５ｌ）ＡＴ型痴呆を示す患者（♀
および♂）であって重症心血管疾患、低血圧（収縮期圧
（１２０）、重症内分泌疾患、重症肝疾患、腎不全およ
び／または吸収不良症候ｆｆｌの患者を除く６ないし１
０名の患者からなる試験群を用いて試験を行なった。
計マニュアル第３版）記載のパラメータによると中程度
ないし酋通のＡＩ）／５ｌ）ＡＴ型痴呆を示す患者（♀
および♂）であって重症心血管疾患、低血圧（収縮期圧
（１２０）、重症内分泌疾患、重症肝疾患、腎不全およ
び／または吸収不良症候ｆｆｌの患者を除く６ないし１
０名の患者からなる試験群を用いて試験を行なった。
試験は、ゼロ時間におけるＥ Ｉｉ Ｇおよび精神測定
で開始した。次いで患者にプラセボ、グルコース、Ｓ
Ｍ ＳまたはＳＭＳ＋グルコースを下記のように投与し
、Ｅ Ｆ、 Ｇおよび精神測定を６０，１２０および１
８０分後にくり返した。
で開始した。次いで患者にプラセボ、グルコース、Ｓ
Ｍ ＳまたはＳＭＳ＋グルコースを下記のように投与し
、Ｅ Ｆ、 Ｇおよび精神測定を６０，１２０および１
８０分後にくり返した。
精神測定には次のものが含まれる。
１）選択連想試験〔ブシュケ「精神および学習分析のた
めの選択連想Ｊ Ｊ、 Ｖｅｒｂａｌ Ｌｃａｒｎｉｎ
ｇａｎｄ Ｖｅｒｂａｌ Ｂｃｌｌａｖｉｏｕｒ １２
９５４３−５５０頁（１９７３年）〕 １１）解釈能力測定〔ムラモト等［アルツノ＼イマー病
における解釈および記憶作業に対するフイゾスチグミン
ノ効果ｊ Ａｒｃｈ、 Ｎｃｕｒｏｌ、３６巻５０１−
５０３頁（１９７３年） １１１）幾何学図形の記憶（ベントン修正視覚保持試験
） 試験用量の投与は下記のように行なった。
めの選択連想Ｊ Ｊ、 Ｖｅｒｂａｌ Ｌｃａｒｎｉｎ
ｇａｎｄ Ｖｅｒｂａｌ Ｂｃｌｌａｖｉｏｕｒ １２
９５４３−５５０頁（１９７３年）〕 １１）解釈能力測定〔ムラモト等［アルツノ＼イマー病
における解釈および記憶作業に対するフイゾスチグミン
ノ効果ｊ Ａｒｃｈ、 Ｎｃｕｒｏｌ、３６巻５０１−
５０３頁（１９７３年） １１１）幾何学図形の記憶（ベントン修正視覚保持試験
） 試験用量の投与は下記のように行なった。
１ｖ）プラセポ投与患者には、ゼロ時間から始めて４時
間にわたる生理食塩水１００．ｎｌの注入投与、プラス
経ロ的プラセボ投与を行なった。
間にわたる生理食塩水１００．ｎｌの注入投与、プラス
経ロ的プラセボ投与を行なった。
■）グルコース投与患者には、ｉｖ ）項の食塩水に加
えて、負荷用量１０ないし１００（例えば５０または７
５）ｇのグルコース経１−１投与を行なった。
えて、負荷用量１０ないし１００（例えば５０または７
５）ｇのグルコース経１−１投与を行なった。
ｙｉ）ＳＭＳのみの投与患者には、１ｖ項の食塩水とＳ
ＭＳ （後記実施例）のＯ，ｌ ”？ ／ ｍｌ溶液１
ｒｎｌの投与、プラス経ロ的プラセボ投与を行なった。
ＭＳ （後記実施例）のＯ，ｌ ”？ ／ ｍｌ溶液１
ｒｎｌの投与、プラス経ロ的プラセボ投与を行なった。
ｖｉＤｓＭｓ＋グルコース投与患者には、ｖｉ ）の処
置においてＶ）の負荷用量のグルコースをプラセボの代
りに経口投与した。
置においてＶ）の負荷用量のグルコースをプラセボの代
りに経口投与した。
さらに下記パラメータを監視した。
血液学： Ｒ，１３，Ｃ，、ＩＩ Ｂ、 ＩＩ Ｃ’］
−，Ｗ、Ｂ、Ｃ，白血球百分率数、沈降速度、血中グル
コース 尿：アルブミン、グルコース 血清：アルカリホスファターゼ、Ｓ−ΔＩａＬ、５−Ａ
５ａ Ｌ 、 ５−ＧＴｌＳ−ビリルビン、５−−ｒ４
、Ｓ−１’ ３、Ｓ −１’ Ｓ Ｉｔ、クレアチニン
」１記試験において、ＳＭＳまたはＳＭＳ＋グルコース
投与患者は、プラセボまたはグルコース単独投Ｊｊ患者
に較べて、試験中に実施したＥＥＧの結果および精神測
定結果によると著しい症状の改善を示した。
−，Ｗ、Ｂ、Ｃ，白血球百分率数、沈降速度、血中グル
コース 尿：アルブミン、グルコース 血清：アルカリホスファターゼ、Ｓ−ΔＩａＬ、５−Ａ
５ａ Ｌ 、 ５−ＧＴｌＳ−ビリルビン、５−−ｒ４
、Ｓ−１’ ３、Ｓ −１’ Ｓ Ｉｔ、クレアチニン
」１記試験において、ＳＭＳまたはＳＭＳ＋グルコース
投与患者は、プラセボまたはグルコース単独投Ｊｊ患者
に較べて、試験中に実施したＥＥＧの結果および精神測
定結果によると著しい症状の改善を示した。
同様な結果が、他のミニソマトスフチン、特に化合物１
１．１１１．１■および■において、同−用Ｇ゛または
同じオーダーの用量で得られた。
１．１１１．１■および■において、同−用Ｇ゛または
同じオーダーの用量で得られた。
試験１〜．長期間試験。
長期間試験は、」１記試験Ａと同様に、ＡＩ）／Ｓ１）
Ａ Ｔ患者１０名またはそれ以」二の２１工を用い、
１ないし４週間にわたり試験薬品を投与して行なった。
Ａ Ｔ患者１０名またはそれ以」二の２１工を用い、
１ないし４週間にわたり試験薬品を投与して行なった。
ＳＭＳは、各患者に、０．０１ないし０．２ｍｇノ１日
用量、例えは０．０１．０．０５または０．１ ｍ’ｊ
の１日用量で、試験Ａ記載の一般法による皮下または注
入投与により投与した。また試験患者に、クルコースの
経口投与を、ＩＯないし１００、例えは５０または７５
！ｉ’／日の負荷用量で、ＳＭＳに加えて投与した。
用量、例えは０．０１．０．０５または０．１ ｍ’ｊ
の１日用量で、試験Ａ記載の一般法による皮下または注
入投与により投与した。また試験患者に、クルコースの
経口投与を、ＩＯないし１００、例えは５０または７５
！ｉ’／日の負荷用量で、ＳＭＳに加えて投与した。
対照群には、プラセボの皮下注射もしくは注入を行ない
、グルコースの経口投与を同時施行するかまたはしなか
った。
、グルコースの経口投与を同時施行するかまたはしなか
った。
試験患者の精神測定は、毎ＩＥ例えは試験Ａで述べた１
）ないしく１ｉｌｌ並びにプルチック・ビヘビャー・レ
イティング・スケールおよびウニヒラ−のインテリジェ
ンステストを用いて行なった。
）ないしく１ｉｌｌ並びにプルチック・ビヘビャー・レ
イティング・スケールおよびウニヒラ−のインテリジェ
ンステストを用いて行なった。
日が経つと、ＳＭＳまたはＳＭＳ＋グルコース投与患者
は、プラセボまたはグルコース単独投与患者に較べて、
著しい改善を示した。ＳＭＳ （グルコース投与有また
は無）投与患者の特別な例では、環境への注意上昇の証
拠、接触容易化等が認められた。
は、プラセボまたはグルコース単独投与患者に較べて、
著しい改善を示した。ＳＭＳ （グルコース投与有また
は無）投与患者の特別な例では、環境への注意上昇の証
拠、接触容易化等が認められた。
同様な結果が、他のミニソマトスタチン、特に化Ｎ 物
１１、ＩＩＩ、 ＩＶおよび■において、同−用量また
は同しオーターの用量で得られた。
１１、ＩＩＩ、 ＩＶおよび■において、同−用量また
は同しオーターの用量で得られた。
したかつて、この発明は、対象にミニソマトスタチンの
有効ｈ１を投与することからなる、処置の必要な対象に
おける進行性老人性ｉｊ：１ｉ呆（例えはＡＩ）または
Ｓ Ｉ） Ａ Ｔ）の処置法を提供するものである。
有効ｈ１を投与することからなる、処置の必要な対象に
おける進行性老人性ｉｊ：１ｉ呆（例えはＡＩ）または
Ｓ Ｉ） Ａ Ｔ）の処置法を提供するものである。
前述のように、この発明によると、ミニソマトスタチン
（例えは５Ｍ５）は、単一薬剤として単独で投与するこ
とかでき、また他の適当な薬剤と共に、例えはクルコー
スと組合わせて投与することかできる。価に、例えは」
１記試験の結果によると、グルコースとの同時投与によ
り、進行性老人性＋５’、＋ｉ呆の処置において、一般
的に、または例えば血清グルコースレベルか異常に低下
した患者の処置のＪＬｌ、合に、投与したミニソマトス
タチンの効果か血豆または増強されることか判明した。
（例えは５Ｍ５）は、単一薬剤として単独で投与するこ
とかでき、また他の適当な薬剤と共に、例えはクルコー
スと組合わせて投与することかできる。価に、例えは」
１記試験の結果によると、グルコースとの同時投与によ
り、進行性老人性＋５’、＋ｉ呆の処置において、一般
的に、または例えば血清グルコースレベルか異常に低下
した患者の処置のＪＬｌ、合に、投与したミニソマトス
タチンの効果か血豆または増強されることか判明した。
したかつて、別の態様によると、この発明は、＜−１象
にミニソマトスタチンの有効品とクルコースを共に投与
することからなる、処置の必要な対象における進行性老
人性痴呆（例えはＡ １．）またはＳＬ） Ａ Ｔ ）
の処置法を提供するものである。
にミニソマトスタチンの有効品とクルコースを共に投与
することからなる、処置の必要な対象における進行性老
人性痴呆（例えはＡ １．）またはＳＬ） Ａ Ｔ ）
の処置法を提供するものである。
ミニソマトスタチンをクルコースと共に投与する場合、
ミニソマトスタチンとクルコースの投与は、同１１７」
てあってもよく、実質的同時であってもよく、また例え
ばミニソマトスタチン］、 ｌ−１２回投与とクルコー
ス１１」１回投与のようなンクザク手順により別個投与
であってもよい。
ミニソマトスタチンとクルコースの投与は、同１１７」
てあってもよく、実質的同時であってもよく、また例え
ばミニソマトスタチン］、 ｌ−１２回投与とクルコー
ス１１」１回投与のようなンクザク手順により別個投与
であってもよい。
この発明によって用いるミニソマトスタチンの用量は、
勿論、投与法、使用する個々のミニソマトスタチン、患
者の状７Ｑおよび所望の処置によって異なる。
勿論、投与法、使用する個々のミニソマトスタチン、患
者の状７Ｑおよび所望の処置によって異なる。
一般に、ＳＭＳでは、約１．０ないし約０．００１、好
ましくは約０．００５（：’ｔ”＋に０．０５）ないし
約０２１’１ｇ／目の１日用量を、好適には非経［Ｉ投
与で１日１回、または１日２回の分割ＪｌＩＱｉ、また
（ｌ１１持効性製剤の形で投与すると〆１．霜足すべき
結果か（１］られる。非経口投与に適した用貴形態は、
５ＭＳ約００００５ないし１、好ましくは約０．００２
５（特に０．０２５）ないし約０．２ ｍ’ｊを適当な
希釈剤または担体と混合したものである。
ましくは約０．００５（：’ｔ”＋に０．０５）ないし
約０２１’１ｇ／目の１日用量を、好適には非経［Ｉ投
与で１日１回、または１日２回の分割ＪｌＩＱｉ、また
（ｌ１１持効性製剤の形で投与すると〆１．霜足すべき
結果か（１］られる。非経口投与に適した用貴形態は、
５ＭＳ約００００５ないし１、好ましくは約０．００２
５（特に０．０２５）ないし約０．２ ｍ’ｊを適当な
希釈剤または担体と混合したものである。
他のミニソマトスタチン、特に化合物ＩＩ１．ｌｌＩ、
１ｖおよび■の用５Ｘも同一かまたは同様なレベルであ
り、例えばＳ ｌ’ｔ４５に較べた相対活性により異な
る。
１ｖおよび■の用５Ｘも同一かまたは同様なレベルであ
り、例えばＳ ｌ’ｔ４５に較べた相対活性により異な
る。
処置をグルコースと併用して行なう場合、クルコースは
経１”１１投与するのが適当である。グルコースの適当
な用ａ；割合は、治療対象の要求用、例えは基礎血液グ
ルコースレベルおよびグルコースｍｌ容）ｊ１／代謝に
よって異なる。一般に、この発明で用いるクルコースの
適当な１日用量は、ＪＯないし１００Ｓ／、例えは１０
ないし７５７．４ｊｊに１５ないし５０７のオーターで
ある。
経１”１１投与するのが適当である。グルコースの適当
な用ａ；割合は、治療対象の要求用、例えは基礎血液グ
ルコースレベルおよびグルコースｍｌ容）ｊ１／代謝に
よって異なる。一般に、この発明で用いるクルコースの
適当な１日用量は、ＪＯないし１００Ｓ／、例えは１０
ないし７５７．４ｊｊに１５ないし５０７のオーターで
ある。
使用ずｚ）ミニツマ１ヘスクチンは、所望の用量で治療
列中か充分な＋ｉｉＪ 容性をもつことを必要とする。
列中か充分な＋ｉｉＪ 容性をもつことを必要とする。
Ｅｌ、定のミニソマトスタチンであるＳＭＳは、４”ｆ
にこの発明で用いる川：１：て充分に受容される。すな
わち、（）、０２．０．８およＯ” ３．２ ｍＶ／に
９／目の用：１ルベルで４週間にわたってピーグル犬に
ＳＭＳを静脈内投与した第１次長期（反復用量）毒性実
験では、非毒性有効レベルは０．２ ｍｇ／ Ｋ９ ／
口と決定され、０．１．４および１６ｍ’ｊ／に９／目
の用ｆＱレベルて４週間にわたってラットにＳ Ｍ Ｓ
を腹腔内投与した第２次実験では、非１１テ性有効レベ
ルは４ｍ！？／に９／日と決定された。
にこの発明で用いる川：１：て充分に受容される。すな
わち、（）、０２．０．８およＯ” ３．２ ｍＶ／に
９／目の用：１ルベルで４週間にわたってピーグル犬に
ＳＭＳを静脈内投与した第１次長期（反復用量）毒性実
験では、非毒性有効レベルは０．２ ｍｇ／ Ｋ９ ／
口と決定され、０．１．４および１６ｍ’ｊ／に９／目
の用ｆＱレベルて４週間にわたってラットにＳ Ｍ Ｓ
を腹腔内投与した第２次実験では、非１１テ性有効レベ
ルは４ｍ！？／に９／日と決定された。
この発明で用いるミニソマトスタチンは、遊離形態でも
、製薬」二許容される塩形態でも、３１４体形態でも投
与することかできる。このような塩または錯体形態は公
知であり、遊訓形態と同じオーダーの活性と耐容性を示
す。これらは常法により製造できる。したかって、この
明細書中にいうミニソマトスタチン、例えはＳ Ｍ Ｓ
および化合物ＩＩ、Ｉｌｌ、ＩＶ、■には、遊離塩基形
態に加えて製薬」二許容される塩形態および３１１体形
態か含まれるものとする。
、製薬」二許容される塩形態でも、３１４体形態でも投
与することかできる。このような塩または錯体形態は公
知であり、遊訓形態と同じオーダーの活性と耐容性を示
す。これらは常法により製造できる。したかって、この
明細書中にいうミニソマトスタチン、例えはＳ Ｍ Ｓ
および化合物ＩＩ、Ｉｌｌ、ＩＶ、■には、遊離塩基形
態に加えて製薬」二許容される塩形態および３１１体形
態か含まれるものとする。
ミニソマトスタチンは、ミニソマトスタチンと製薬」二
１１容される担体または福釈剤を混合してなる医薬組成
物の形で投与することかできる。これらは、例えは非経
口投与用の、注射に適した剤形に製剤するのが好ましい
。
１１容される担体または福釈剤を混合してなる医薬組成
物の形で投与することかできる。これらは、例えは非経
口投与用の、注射に適した剤形に製剤するのが好ましい
。
適当な注射用側形は、例えは下記実施例にしたがって、
標専二方法により製造することかできる。
標専二方法により製造することかできる。
実施例１
下記の成分を用いて、有効成分（ＳＭＳ ）０．０２５
．０．０５．０．１および０．５ ｎｒｑ ／ ｍｌか
らなる性態用溶液を製造した。
．０．０５．０．１および０．５ ｎｒｑ ／ ｍｌか
らなる性態用溶液を製造した。
標準方法により注射用溶液を調製し、無菌ｐ過し、Ｃ０
２ガス中無菌条件下でアンプルに充填した。
２ガス中無菌条件下でアンプルに充填した。
Claims (7)
- （１） ミニソマトスタチンの有効量からなる、進ｉ−
１性老人性ｖ：１１呆処置剤。 - （２） ミニソマトスタチンが式 て示されるＳＭＳである、特許請求の範囲第１項記載の
剤。 - （３） ミニソマトスタチンが式 ％式％ で小される化合物ＩＩである、特許請求の１・ｈ；２第
１項記載の剤。 - （４） ミニソマトスタチンか式 で示される化合物Ｕｔである、特許請求の範囲第１項記
載の剤。 - （５） ミニソマトスタチンが式 て示される化合物ＩＶである、特許請求の範囲第１項記
載の剤。 - （６） ミニソマトスタチンが式 て示される化合物Ｖである、特許請求の範囲第１項記載
の剤。 - （７） ミニソマトスタチンがグルコースと共に投与さ
れるものである、特許請求の範囲第１項記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838318552A GB8318552D0 (en) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | Organic compounds |
| GB8318552 | 1983-07-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036421A true JPS6036421A (ja) | 1985-02-25 |
Family
ID=10545445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59141294A Pending JPS6036421A (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-06 | 進行性老人性痴呆処置剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6036421A (ja) |
| AU (1) | AU574081B2 (ja) |
| BE (1) | BE900089A (ja) |
| DE (1) | DE3424279A1 (ja) |
| GB (1) | GB8318552D0 (ja) |
| IT (1) | IT1191252B (ja) |
| PH (1) | PH24676A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6165862A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-04-04 | ヘンケル・コマンデイツトゲゼルシヤフト・アウフ・アクチエン | α‐スルホ脂肪酸エステル界面活性剤の二塩含量の調節方法 |
| JPH0242025A (ja) * | 1988-01-26 | 1990-02-13 | Lab Serono Sa | 精神機能強化剤 |
| JPH0748272A (ja) * | 1987-07-10 | 1995-02-21 | Sandoz Ag | ソマトスタチン類に関する改良 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5708135A (en) * | 1995-09-29 | 1998-01-13 | Biomeasure Incorporated | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
| ES2383303T3 (es) | 2005-11-10 | 2012-06-20 | Chemi S.P.A. | Formulaciones de inhibidores de la liberación prolongada de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
-
1983
- 1983-07-08 GB GB838318552A patent/GB8318552D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-02 DE DE19843424279 patent/DE3424279A1/de not_active Ceased
- 1984-07-05 BE BE1/11055A patent/BE900089A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 IT IT48508/84A patent/IT1191252B/it active
- 1984-07-06 AU AU30363/84A patent/AU574081B2/en not_active Ceased
- 1984-07-06 PH PH30937A patent/PH24676A/en unknown
- 1984-07-06 JP JP59141294A patent/JPS6036421A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6165862A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-04-04 | ヘンケル・コマンデイツトゲゼルシヤフト・アウフ・アクチエン | α‐スルホ脂肪酸エステル界面活性剤の二塩含量の調節方法 |
| JPH0748272A (ja) * | 1987-07-10 | 1995-02-21 | Sandoz Ag | ソマトスタチン類に関する改良 |
| JPH0242025A (ja) * | 1988-01-26 | 1990-02-13 | Lab Serono Sa | 精神機能強化剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8448508A1 (it) | 1986-01-05 |
| DE3424279A1 (de) | 1985-01-17 |
| GB8318552D0 (en) | 1983-08-10 |
| AU574081B2 (en) | 1988-06-30 |
| IT1191252B (it) | 1988-02-24 |
| AU3036384A (en) | 1985-01-10 |
| IT8448508A0 (it) | 1984-07-05 |
| PH24676A (en) | 1990-09-07 |
| BE900089A (fr) | 1985-01-07 |
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