JPS6036422B2 - プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法 - Google Patents
プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法Info
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- JPS6036422B2 JPS6036422B2 JP54008904A JP890479A JPS6036422B2 JP S6036422 B2 JPS6036422 B2 JP S6036422B2 JP 54008904 A JP54008904 A JP 54008904A JP 890479 A JP890479 A JP 890479A JP S6036422 B2 JPS6036422 B2 JP S6036422B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物に関する
。
。
本発明は特公昭５３一３６４５８号及び特関昭５０−７
１６４ｙ号の明細書に記載された発明を改善したもので
ある。特公昭５３−３６４５８号及び特開昭５０−７１
６４ｙ号の明細書では、一般式〔式中、Ａは次の式で表
わされる基を表わし、またはＸはエチレン基（すなわち
一Ｃ比ＣＨ２−）またはトランスービニレン基（すなわ
ちを表わし、ＲＩは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖
アルキル基、あるいは−フェニル基または炭素数５〜７
のシクロァルキル基で置換された炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子もしく
は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし
、Ｒ３は水素原子もしくは炭素数１〜１０の直鎖または
分枝鎖アルキル基を表わし、波線洲はＱ−または３一配
位（すなわち、Ｓ−またはＲ−配位）またはそれらの混
合物を表わし、Ｃ２一Ｃ３間の二重結合はトランス−配
置である〕で表わされるトランス−△２ープロスタグラ
ンジン類似化合物、そのような酸またはェステルのシク
ロデキストリン包援化合物及びＲ３が水素原子を表わす
ときにはそのような酸の非議性塩の製造法について記載
し、さらにこれらの化合物が選択的にプロスタグランジ
ン特有の既知で有効な薬理作用、特に血圧降下活性、血
小板凝集抑制活性を有し、したがって高血圧及び末梢循
環障害の治療、脳血栓症及び０筋梗塞の治療と予防に有
効であることを明らかにした。
１６４ｙ号の明細書に記載された発明を改善したもので
ある。特公昭５３−３６４５８号及び特開昭５０−７１
６４ｙ号の明細書では、一般式〔式中、Ａは次の式で表
わされる基を表わし、またはＸはエチレン基（すなわち
一Ｃ比ＣＨ２−）またはトランスービニレン基（すなわ
ちを表わし、ＲＩは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖
アルキル基、あるいは−フェニル基または炭素数５〜７
のシクロァルキル基で置換された炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子もしく
は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし
、Ｒ３は水素原子もしくは炭素数１〜１０の直鎖または
分枝鎖アルキル基を表わし、波線洲はＱ−または３一配
位（すなわち、Ｓ−またはＲ−配位）またはそれらの混
合物を表わし、Ｃ２一Ｃ３間の二重結合はトランス−配
置である〕で表わされるトランス−△２ープロスタグラ
ンジン類似化合物、そのような酸またはェステルのシク
ロデキストリン包援化合物及びＲ３が水素原子を表わす
ときにはそのような酸の非議性塩の製造法について記載
し、さらにこれらの化合物が選択的にプロスタグランジ
ン特有の既知で有効な薬理作用、特に血圧降下活性、血
小板凝集抑制活性を有し、したがって高血圧及び末梢循
環障害の治療、脳血栓症及び０筋梗塞の治療と予防に有
効であることを明らかにした。
その後さらにプロスタグランジンに関する研究の進展に
伴い、プロスタグランジンは強い下痢作用を有し、これ
が副作用となることが明らかになり、プロスタグランジ
ン開発の中心は、その有効性と副作用である下痢作用を
いかに分離するかに向けられ、現在まで多くのプロスタ
グランジン類似化合物が見し、出されたが、循環器系へ
の応用を経口投与によって可能にしたプロスタグランジ
ンはいまだ見い出されていないのが現状である。
伴い、プロスタグランジンは強い下痢作用を有し、これ
が副作用となることが明らかになり、プロスタグランジ
ン開発の中心は、その有効性と副作用である下痢作用を
いかに分離するかに向けられ、現在まで多くのプロスタ
グランジン類似化合物が見し、出されたが、循環器系へ
の応用を経口投与によって可能にしたプロスタグランジ
ンはいまだ見い出されていないのが現状である。
本願発明者らは、プロスタグランジンを経口投与により
循環器系へ適用するため、より強い血圧降下作用、血小
板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有する一方下痢作用
の弱いプロスタグランジン類似化合物を見し、出すべく
研究と実験を重ねた結果、Ａが式で示される基を表わし
、×がトランスービニレン基を表わし、ＲＩが２−メチ
ルヘキシル基を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒ３
が水素原子もしくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を表わす一般式（１）のトランス−△２−プロ
スタグランジン類似化合物（すなわち、１７，２０ージ
メチルートランス−△２ −ＰＧＥ，及びそのアルキル
ェステル）及びそのような酸またはェステルのシクロデ
キストリン包酸化合物及びＲ３が水素原子を表わすとき
にはそのような酸の非毒性塩は予期されなかった程顕著
な薬理的性質を有することが見し、出された。
循環器系へ適用するため、より強い血圧降下作用、血小
板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有する一方下痢作用
の弱いプロスタグランジン類似化合物を見し、出すべく
研究と実験を重ねた結果、Ａが式で示される基を表わし
、×がトランスービニレン基を表わし、ＲＩが２−メチ
ルヘキシル基を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒ３
が水素原子もしくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を表わす一般式（１）のトランス−△２−プロ
スタグランジン類似化合物（すなわち、１７，２０ージ
メチルートランス−△２ −ＰＧＥ，及びそのアルキル
ェステル）及びそのような酸またはェステルのシクロデ
キストリン包酸化合物及びＲ３が水素原子を表わすとき
にはそのような酸の非毒性塩は予期されなかった程顕著
な薬理的性質を有することが見し、出された。
本発明は一般式
〔式中、Ｒ‘ま水素原子もしくは炭素数１〜４の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基を表わし、波線Ｗはｏ−又は８一
配位（すなわち、Ｓ一またはＲ−配位）またはそれらの
混合物であることを表わし（好ましくはＱ−配位）、Ｃ
２一Ｃ３及びＣ，３−Ｃ，４間の二重結合はトランス−
配置を示す）で示される新規なプロスタグランジン類似
化合物及びそのような酸またはェステルのシクロデキス
トリン包後化合物及びＲが水素原子を表わすときにはそ
のような酸の非毒性塩（たとえばナトリウム塩）に関す
る。
たは分枝鎖アルキル基を表わし、波線Ｗはｏ−又は８一
配位（すなわち、Ｓ一またはＲ−配位）またはそれらの
混合物であることを表わし（好ましくはＱ−配位）、Ｃ
２一Ｃ３及びＣ，３−Ｃ，４間の二重結合はトランス−
配置を示す）で示される新規なプロスタグランジン類似
化合物及びそのような酸またはェステルのシクロデキス
トリン包後化合物及びＲが水素原子を表わすときにはそ
のような酸の非毒性塩（たとえばナトリウム塩）に関す
る。
本発明は一般式（Ｗ）のすべての化合物、すなわち「天
然」型に関する。
然」型に関する。
当該業者にとって明らかなように、一般式（町）で示さ
れる化合物は５個の不斉中心を有しており、これら５個
の不斉中心は脂環式環の８位、１１位及び１２位の炭素
原子と側鎖の１９立及び１７位の炭素原子である。
れる化合物は５個の不斉中心を有しており、これら５個
の不斉中心は脂環式環の８位、１１位及び１２位の炭素
原子と側鎖の１９立及び１７位の炭素原子である。
よく知られているように不斉中心の存在により異性体が
生じる。一般式（Ｗ）のすべての異性体及びそれらの混
合物が一般式（Ｗ）の範囲にはいる。一般式（Ｗ）のプ
ロスタグランジン類似化合物及びＲが水素原子を表わす
ときにはそのような酸の非議性塩は非常に強い血圧降下
作用、血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有するこ
とが見し、出された。
生じる。一般式（Ｗ）のすべての異性体及びそれらの混
合物が一般式（Ｗ）の範囲にはいる。一般式（Ｗ）のプ
ロスタグランジン類似化合物及びＲが水素原子を表わす
ときにはそのような酸の非議性塩は非常に強い血圧降下
作用、血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有するこ
とが見し、出された。
したがって血管拡張剤、降圧剤、狭心症の治療及び心筋
梗塞、血栓症及び動脈硬化の治療と予防に有効である。
さらに前記した価値ある薬理的性質の活性に比べて下痢
作用は非常に弱いことも見し、出された。したがって本
発明化合物は前記した目的のために経口投与によっても
用いることが出来る優れた化合物である。本発明化合物
の優れた薬理的性質は、例えば、実験室での実験では｛
ｉ｝ アロバルピタールで麻蟹した大の静脈内投与では
、９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシー１７Ｓ
，２０ージメチルプロスタートランス一２、トランス−
１３ージェン酸はプ。
梗塞、血栓症及び動脈硬化の治療と予防に有効である。
さらに前記した価値ある薬理的性質の活性に比べて下痢
作用は非常に弱いことも見し、出された。したがって本
発明化合物は前記した目的のために経口投与によっても
用いることが出来る優れた化合物である。本発明化合物
の優れた薬理的性質は、例えば、実験室での実験では｛
ｉ｝ アロバルピタールで麻蟹した大の静脈内投与では
、９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシー１７Ｓ
，２０ージメチルプロスタートランス一２、トランス−
１３ージェン酸はプ。
スタグランジンＥ，（以下ＰＧＥ，と記す）に比し、１
ぴ音、９−オキソ−１１は，１５Ｑ−ジヒド。キシ−１
７Ｓ，２０ージメチルブロスタートランス−２、トラン
ス一１３−ジェン酸メチルェステルはＰＧＥ，に比し５
倍、及び９ーオキソー１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシ−
１７Ｒ，２０−ジメチルプロスタートランス−２、トラ
ンス一１３ージヱン酸はＰＧＥ，に比し３．５倍強い血
圧降下活性を有し、‘ｉｉ｝ 高血圧ラットの経口投与
では、９ーオキソー１１ば，１５Ｑージヒドロキシー１
７Ｓ，２０ージメチルプロスタートランス−２、トラン
ス一１３ージェン酸及び９ーオキソ−１１Ｑ，１５Ｑー
ジヒドロキシー１７Ｓ，２０ージメチルプロスタートラ
ンス一２、トランス一１３ージエン酸メチルェステルは
それぞれＰＧＥ，に比し１０折音強い血圧降下活性を有
し、剛 人及びラットの血液を用い、アデノシソニリン
酸によって誘発される血４・板の凝集阻害活性では、９
ーオキソー１１Ｑ’１５はージヒドロキシー１７Ｓ，２
０ージメチルプロスタートランス−２、トランス−１３
ージヱン酸はＰＧＥ，に比しラツトの血液で８１．針音
及び人の血液で３８．３音、及び９ーオキソ−１１Ｑ，
１５Ｑージヒドロキシー１７Ｒ，２０ージメチルプロス
タートランス−２、トランス−１３−ジェン酸はＰＧＥ
，に比しラツトの血液で７０．３音及び人の血液で４８
．１倍強い血小板凝集抑制活性を有し、‘Ｍ ウサギの
摘出した心臓を用いた冠血管拡張活性では、９−オキソ
−１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０ージメ
チルプロスタートランス一２、トランス−１３ージエン
酸はＰＧＥ，に比し１９．０倍及び９ーオキソー１１Ｑ
’１５Ｑ−ジヒドロキシ−１７Ｒ，２０−ジメチルブロ
ス夕−トランス−２、トランス−１３−ジェン酸はＰＧ
Ｅ，に比し１４．の音強い血管拡張活性を有し、Ｍマウ
スの経口投与では、９ーオキソ−１１Ｑ，１５Ｑージヒ
ドロキシ−１７Ｓ，２０ージメチルプロスタ−トランス
−２、トランス−１３ージェン酸、９ーオキソー１１Ｑ
，１５Ｑージヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロ
スタートランスー２、トランス一１３−ジェン酸メチル
ェステル及び９ーオキソー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキ
シ−１７Ｒ，２０−ジメチルプロス夕−トランス−２、
トランス−１３ージェン酸はそれぞれＰＧＥ，より弱い
下痢譲発活性を有した。本発明化合物を血管拡張剤、降
圧剤、狭心症の治療及び心筋梗塞、血栓症及び動脈硬化
の治療と予防のために使用するとき、前記した薬理的活
性のうち血圧降下活性、血小板凝集抑制活性及び血管拡
張活性は有益な活性であり、下痢誘発活性は望ましくな
い活性である。
ぴ音、９−オキソ−１１は，１５Ｑ−ジヒド。キシ−１
７Ｓ，２０ージメチルブロスタートランス−２、トラン
ス一１３−ジェン酸メチルェステルはＰＧＥ，に比し５
倍、及び９ーオキソー１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシ−
１７Ｒ，２０−ジメチルプロスタートランス−２、トラ
ンス一１３ージヱン酸はＰＧＥ，に比し３．５倍強い血
圧降下活性を有し、‘ｉｉ｝ 高血圧ラットの経口投与
では、９ーオキソー１１ば，１５Ｑージヒドロキシー１
７Ｓ，２０ージメチルプロスタートランス−２、トラン
ス一１３ージェン酸及び９ーオキソ−１１Ｑ，１５Ｑー
ジヒドロキシー１７Ｓ，２０ージメチルプロスタートラ
ンス一２、トランス一１３ージエン酸メチルェステルは
それぞれＰＧＥ，に比し１０折音強い血圧降下活性を有
し、剛 人及びラットの血液を用い、アデノシソニリン
酸によって誘発される血４・板の凝集阻害活性では、９
ーオキソー１１Ｑ’１５はージヒドロキシー１７Ｓ，２
０ージメチルプロスタートランス−２、トランス−１３
ージヱン酸はＰＧＥ，に比しラツトの血液で８１．針音
及び人の血液で３８．３音、及び９ーオキソ−１１Ｑ，
１５Ｑージヒドロキシー１７Ｒ，２０ージメチルプロス
タートランス−２、トランス−１３−ジェン酸はＰＧＥ
，に比しラツトの血液で７０．３音及び人の血液で４８
．１倍強い血小板凝集抑制活性を有し、‘Ｍ ウサギの
摘出した心臓を用いた冠血管拡張活性では、９−オキソ
−１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０ージメ
チルプロスタートランス一２、トランス−１３ージエン
酸はＰＧＥ，に比し１９．０倍及び９ーオキソー１１Ｑ
’１５Ｑ−ジヒドロキシ−１７Ｒ，２０−ジメチルブロ
ス夕−トランス−２、トランス−１３−ジェン酸はＰＧ
Ｅ，に比し１４．の音強い血管拡張活性を有し、Ｍマウ
スの経口投与では、９ーオキソ−１１Ｑ，１５Ｑージヒ
ドロキシ−１７Ｓ，２０ージメチルプロスタ−トランス
−２、トランス−１３ージェン酸、９ーオキソー１１Ｑ
，１５Ｑージヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロ
スタートランスー２、トランス一１３−ジェン酸メチル
ェステル及び９ーオキソー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキ
シ−１７Ｒ，２０−ジメチルプロス夕−トランス−２、
トランス−１３ージェン酸はそれぞれＰＧＥ，より弱い
下痢譲発活性を有した。本発明化合物を血管拡張剤、降
圧剤、狭心症の治療及び心筋梗塞、血栓症及び動脈硬化
の治療と予防のために使用するとき、前記した薬理的活
性のうち血圧降下活性、血小板凝集抑制活性及び血管拡
張活性は有益な活性であり、下痢誘発活性は望ましくな
い活性である。
本発明化合物及び既に特公昭一５３一３６４５８及び特
開昭５０一７１６４９号明細書に記載されているプロス
タグランジン類似化合物、例えば９ーオキソ−１１Ｑ，
１５Ｑ−ジヒドロキシ−１６Ｒ−メチルプロスタートラ
ンスー２、トランス−１３ージェン酸、９−オキソー１
１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー１７ーエチルプロスター
トランス−２、トランス一１３−ジエン酸、９ーオキソ
ー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー１６−フエニル−の
ートリノルプロスタートランス−２、トランス−１３−
ジェン酸、９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシ
ー１７，２０ージエチルプロスタートランス−２、トラ
ンス−１３−ジェン酸及び９ーオキソー１１Ｑ，１５Ｑ
ージヒドロキシー１７，２０−ジエチルプロタートラン
スー２、トランス−１３ージェン酸メチルェステルの薬
理的活性を次の表に示す。
開昭５０一７１６４９号明細書に記載されているプロス
タグランジン類似化合物、例えば９ーオキソ−１１Ｑ，
１５Ｑ−ジヒドロキシ−１６Ｒ−メチルプロスタートラ
ンスー２、トランス−１３ージェン酸、９−オキソー１
１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー１７ーエチルプロスター
トランス−２、トランス一１３−ジエン酸、９ーオキソ
ー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー１６−フエニル−の
ートリノルプロスタートランス−２、トランス−１３−
ジェン酸、９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシ
ー１７，２０ージエチルプロスタートランス−２、トラ
ンス−１３−ジェン酸及び９ーオキソー１１Ｑ，１５Ｑ
ージヒドロキシー１７，２０−ジエチルプロタートラン
スー２、トランス−１３ージェン酸メチルェステルの薬
理的活性を次の表に示す。
表中全ての活性はＰＧＥ，の活性を１とした相対的な活
性で示した。表 Ａ：９−オキソー１１ａ，１斡ージヒドロキシー１６Ｒ
ーメチルプロスタートランス−２，トランス−１３ージ
ェン酸Ｂ：９ーオキソー１１ａ，１８−ジヒドロキシー
１７ーヱチルブロスタートランス−２，トランス−１３
−ジェン酸Ｃ：９ーオキソー１１ａ，１弦ージヒドロキ
シー１６−フエニルーのートリノルートランス−２，ト
ランス−１３ージェン酸Ｄ：９ーオキソー１１ａ，１母
−ジヒドロキシー１７，２０ージエチルプロスタートラ
ンス一２，トランス−１３ージェン酸Ｅ：９−オキソ−
１１ａ，１８ージヒドロキシー１７，２０−ジエチルプ
ロスタートランスー２，トランス−１３ージェン酸メチ
ルェステ′レＦ：９ーオキソー１１ａ，１球ージヒドロ
キシー１ね，２０−ジメチルプロスタートランスー２，
トランス−１３−ジェン酸Ｇ：９ーオキソー１１ａ，１
斡ージヒド０キシ−１７Ｒ，２０−ジメチルフ。
性で示した。表 Ａ：９−オキソー１１ａ，１斡ージヒドロキシー１６Ｒ
ーメチルプロスタートランス−２，トランス−１３ージ
ェン酸Ｂ：９ーオキソー１１ａ，１８−ジヒドロキシー
１７ーヱチルブロスタートランス−２，トランス−１３
−ジェン酸Ｃ：９ーオキソー１１ａ，１弦ージヒドロキ
シー１６−フエニルーのートリノルートランス−２，ト
ランス−１３ージェン酸Ｄ：９ーオキソー１１ａ，１母
−ジヒドロキシー１７，２０ージエチルプロスタートラ
ンス一２，トランス−１３ージェン酸Ｅ：９−オキソ−
１１ａ，１８ージヒドロキシー１７，２０−ジエチルプ
ロスタートランスー２，トランス−１３ージェン酸メチ
ルェステ′レＦ：９ーオキソー１１ａ，１球ージヒドロ
キシー１ね，２０−ジメチルプロスタートランスー２，
トランス−１３−ジェン酸Ｇ：９ーオキソー１１ａ，１
斡ージヒド０キシ−１７Ｒ，２０−ジメチルフ。
ロスタートランスー２，トランス−１３−ジェン酸Ｈ：
９ーオキソ−１１ａ，１弦ージヒドロキシー１ね，２０
−ジメチルプロスタートランスー２，トランス−１３−
ジェン酸メチルェステノレ表からわかるように本発明化
合物Ｆ，Ｇ及び日は有効な薬理的作用で非常に強い活性
を有すると同時に望ましくない下痢誘発活性は弱く、有
効性と副作用が大きく分離された優れた化合物である。
９ーオキソ−１１ａ，１弦ージヒドロキシー１ね，２０
−ジメチルプロスタートランスー２，トランス−１３−
ジェン酸メチルェステノレ表からわかるように本発明化
合物Ｆ，Ｇ及び日は有効な薬理的作用で非常に強い活性
を有すると同時に望ましくない下痢誘発活性は弱く、有
効性と副作用が大きく分離された優れた化合物である。
このような優れた特異性は本発明により初めて見し、出
されたものであり、前記した循環器系における各種疾患
の治療や予防に対し、本発明化合物は他のプロスタグラ
ンジンからは予期出来ない有効な化合物である。本発明
化合物の急性毒性試験はマウスを用いた静脈内投与及び
経口投与によって行い、医薬品として充分使用出来るこ
とが確認された。
されたものであり、前記した循環器系における各種疾患
の治療や予防に対し、本発明化合物は他のプロスタグラ
ンジンからは予期出来ない有効な化合物である。本発明
化合物の急性毒性試験はマウスを用いた静脈内投与及び
経口投与によって行い、医薬品として充分使用出来るこ
とが確認された。
例えば、９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー
１７Ｓ，２０ージメチルートランス一２、トランス一１
３ージェン酸のＬＤ５ｏは静脈内投与で約１２雌／ｋ９
及び経口投与で約５０ｍｐ／ｋ９であった。本発明に従
えば、一般式（Ｗ）で示されるトランス−△２−プロス
タグランジン類似化合物は、一般式〔式中、Ｒ４は置換
されていないかまたは少なくとも１つのアルキル基で置
換された２一テトラヒドロピラニル基あるいは２一テト
ラヒドロフラニル基、または１−ェトキシェチル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物のＯＲ４基を水酸基に加水分解することにより得られ
る。
１７Ｓ，２０ージメチルートランス一２、トランス一１
３ージェン酸のＬＤ５ｏは静脈内投与で約１２雌／ｋ９
及び経口投与で約５０ｍｐ／ｋ９であった。本発明に従
えば、一般式（Ｗ）で示されるトランス−△２−プロス
タグランジン類似化合物は、一般式〔式中、Ｒ４は置換
されていないかまたは少なくとも１つのアルキル基で置
換された２一テトラヒドロピラニル基あるいは２一テト
ラヒドロフラニル基、または１−ェトキシェチル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物のＯＲ４基を水酸基に加水分解することにより得られ
る。
一般式（肌）の化合物の加水分解は、
○｝ 酢酸、ブロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルェンス
ルホン酸の如き有機酸の水溶液、又は塩酸、硫酸、リン
酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有
機溶媒、例えばメタ／ール又はエタノールの如き低級ア
ルカノール（好ましくはメタノール）又は１，２ージメ
トキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
の如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）の存
在下室温から７５ｏｏの温度（好ましくは４５００以下
の温度）で、又は【２〕 メタノール又はエタノールの
如き無水低級アルカノール中、ｐートルェンスルホン酸
又はトリフルオロ酢酸の如き有機酸存在下１００から４
５℃の温度で、又は（３’ メタノール又はエタノール
の如き無水低級アルカノール中、ｐートルェンスルホン
酸ーピリジン鰭体存在下１００から６０００の温度での
緩和な酸性条件下での反応により行なわれる。
ルホン酸の如き有機酸の水溶液、又は塩酸、硫酸、リン
酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有
機溶媒、例えばメタ／ール又はエタノールの如き低級ア
ルカノール（好ましくはメタノール）又は１，２ージメ
トキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
の如きエーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）の存
在下室温から７５ｏｏの温度（好ましくは４５００以下
の温度）で、又は【２〕 メタノール又はエタノールの
如き無水低級アルカノール中、ｐートルェンスルホン酸
又はトリフルオロ酢酸の如き有機酸存在下１００から４
５℃の温度で、又は（３’ メタノール又はエタノール
の如き無水低級アルカノール中、ｐートルェンスルホン
酸ーピリジン鰭体存在下１００から６０００の温度での
緩和な酸性条件下での反応により行なわれる。
好ましし・その変換は、希塩酸とテトラヒドロフランの
混合液、希塩酸とメタノールの混合液、酢酸、水及びテ
トラヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテトラヒド
ロフランの混合液、又はｐ−トルェンスルホン酸−ピリ
ジン銭体と無水メタノールの混合液を用いて行なわれる
。一般式（肌）の化合物は、一般式 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物の水酸基をオキソ基に酸化することによって得られる
。
混合液、希塩酸とメタノールの混合液、酢酸、水及びテ
トラヒドロフランの混合液、リン酸、水及びテトラヒド
ロフランの混合液、又はｐ−トルェンスルホン酸−ピリ
ジン銭体と無水メタノールの混合液を用いて行なわれる
。一般式（肌）の化合物は、一般式 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物の水酸基をオキソ基に酸化することによって得られる
。
この酸化はプロスタグランジンの９位の水酸基をオキソ
基に変換する公知の方法、例えばクロム酸溶液（三酸化
クロム、硫酸マンガン、硫酸及び水から製造される）ま
たはジョーンズ試薬を用いる方法によって行なわれる。
本明細書中で使用される公知の方法とは、以前に使われ
た方法、または化学文献に記載された方法のことである
。
基に変換する公知の方法、例えばクロム酸溶液（三酸化
クロム、硫酸マンガン、硫酸及び水から製造される）ま
たはジョーンズ試薬を用いる方法によって行なわれる。
本明細書中で使用される公知の方法とは、以前に使われ
た方法、または化学文献に記載された方法のことである
。
一般式（肌）の化合物は、一般式
〔式中、Ｒ５は炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖ァルキル
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ４は好ましくは２一テトラヒドロピラニル基を表わす
〕の化合物を、一般式 〔式中、Ｒ６及びＲ７は同一であるかあるいは異つたも
のであり、それぞれ炭素数１〜６の直鏡または分枝鎖ア
ルキル基あるいは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表
わす）で示されるリチウム化合物、例えばリチウムジィ
ソプロピルアミドと反応させて、一般式〔式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす〕のりチウム化合物と
し、このリチウム化合物をベンゼンセレネニルブロミド
〔すなわちＯＳｅＢｒ（式中、ぐはフェニル基を表わす
）〕あるいはジフェニルジセレニドあるいは一般式Ｒ８
ＳＳＲ８〔式中、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基また
はフヱニル基を表わす〕のジアルキシジスルフイドまた
はジフェニルジスルフィドと反応させ、得られた中間体
のシクロベンタンについている−ＯＬｉ基をＱ−ヒドロ
キシ基に加水分解することにより、一般式〔式中、Ｑは
−Ｓｅ？基（Ｊは前記と同じ意味を表わす）または−Ｓ
Ｒ８基（Ｒ８は前記と同じ意味を表わす）を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合物を得て
、さらにこの化合物を過酸化水素または過ヨウ素酸ナト
リウムで処理して得られた一般式〔式中、すべての記号
は前記と同じ意味を表わす〕の化合物を分解し、シクロ
ベンタン環の８位にっし、ていで示さ れる基を （式中、Ｒ５は 前記と同じ意味を表わす）で示されるトランス−△２
−を含む基にかえることにより、一般式〔式中、全ての
記号は前記と同じ意味を表わす。
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ４は好ましくは２一テトラヒドロピラニル基を表わす
〕の化合物を、一般式 〔式中、Ｒ６及びＲ７は同一であるかあるいは異つたも
のであり、それぞれ炭素数１〜６の直鏡または分枝鎖ア
ルキル基あるいは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表
わす）で示されるリチウム化合物、例えばリチウムジィ
ソプロピルアミドと反応させて、一般式〔式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす〕のりチウム化合物と
し、このリチウム化合物をベンゼンセレネニルブロミド
〔すなわちＯＳｅＢｒ（式中、ぐはフェニル基を表わす
）〕あるいはジフェニルジセレニドあるいは一般式Ｒ８
ＳＳＲ８〔式中、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基また
はフヱニル基を表わす〕のジアルキシジスルフイドまた
はジフェニルジスルフィドと反応させ、得られた中間体
のシクロベンタンについている−ＯＬｉ基をＱ−ヒドロ
キシ基に加水分解することにより、一般式〔式中、Ｑは
−Ｓｅ？基（Ｊは前記と同じ意味を表わす）または−Ｓ
Ｒ８基（Ｒ８は前記と同じ意味を表わす）を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合物を得て
、さらにこの化合物を過酸化水素または過ヨウ素酸ナト
リウムで処理して得られた一般式〔式中、すべての記号
は前記と同じ意味を表わす〕の化合物を分解し、シクロ
ベンタン環の８位にっし、ていで示さ れる基を （式中、Ｒ５は 前記と同じ意味を表わす）で示されるトランス−△２
−を含む基にかえることにより、一般式〔式中、全ての
記号は前記と同じ意味を表わす。
〕の化合物とし、さらに所望により得られた一般式（地
−Ａ）の化合物の−ＣＯＯＲ５基をカルボキシ基に加水
分解して一般式〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を
表わす〕の相当した酸にすることにより得られる。
−Ａ）の化合物の−ＣＯＯＲ５基をカルボキシ基に加水
分解して一般式〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を
表わす〕の相当した酸にすることにより得られる。
一般式（Ｋ）のプロスタグランジン化合物と一般式（Ｘ
）のリチウム化されたアミンとの反応は有機溶媒中で行
なわれる。
）のリチウム化されたアミンとの反応は有機溶媒中で行
なわれる。
例えば、テトラヒドロフランに溶かした一般式（Ｘ）の
アミンの溶液にテトラヒドロフランに溶かした一般式（
Ｋ）のブロスタグランジン化合物の溶液を−７０ｑｏの
ような低温で滴下して行ない、反応混合液中の一般式（
Ｋ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物とのモル比は１：
２から１：３とする。プロスタグランジン溶液を滴下後
、反応混合液を同温度で約３０分間かきまぜることによ
り一般式（幻）のりチウム化合物の溶液が得られる。一
般式（幻）のｌｊチウム化合物とベンゼンセレネニルブ
ロミド、ジフヱニルジセレニド、ジアルキルジスルフイ
ドまたはジフエニルジスルフイドとの反応は、好ましく
はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ−へキサ
ンまたはｎ−ペンタンあるいはそれらのうちの２つある
いはそれ以上の混合溶媒（より好ましくはテトラヒドロ
フラン）中、一７０ｏｏのような低温で行なわれる。
アミンの溶液にテトラヒドロフランに溶かした一般式（
Ｋ）のブロスタグランジン化合物の溶液を−７０ｑｏの
ような低温で滴下して行ない、反応混合液中の一般式（
Ｋ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物とのモル比は１：
２から１：３とする。プロスタグランジン溶液を滴下後
、反応混合液を同温度で約３０分間かきまぜることによ
り一般式（幻）のりチウム化合物の溶液が得られる。一
般式（幻）のｌｊチウム化合物とベンゼンセレネニルブ
ロミド、ジフヱニルジセレニド、ジアルキルジスルフイ
ドまたはジフエニルジスルフイドとの反応は、好ましく
はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ−へキサ
ンまたはｎ−ペンタンあるいはそれらのうちの２つある
いはそれ以上の混合溶媒（より好ましくはテトラヒドロ
フラン）中、一７０ｏｏのような低温で行なわれる。
すなわち上記のようにして得られたりチウム化合物溶液
に、リチウム化合物の３〜４当量のベンゼンセレネニル
ブロミドまたはジフエニルジセレニドあるいは２〜３当
量のジアルキルジスルフイドまたはジフエニルジスルフ
イドのテトラヒドロフラソ溶液を、２つの溶液の温度を
−７０００に保って加える。反応混合液を‘ａ｝ セレ
ン化合物を原料として用いるときは、一７０ｏｏで１時
間かきまぜ、また｛ｂージスルフイドを原料として用い
るときは、一７０℃で３０分間、続いて室温、例えば１
５００で３０分間かきまぜる。得られたプロスタグラン
ジン中間体に、例えば少量の飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えてシクロベンタン環についている−ＯＬｉ基を
Ｑーヒドロキシ基に加水分解した後、一般式（刈）の生
成物を酢酸エチルで抽出する。一般式（柳）の生成物の
Ｑがベンゼンセレネニル基、すなわち一Ｓｅ？（Ｊは前
記と同じ意味を表わす）を表わす化合物の場合は、生成
物の酢酸エチル溶液を３０ｏｏ以下の温度で５〜７当量
の過酸化水素で処理するか、あるいは低級アルカノール
（好ましくはメタノール）及び水の存在下、２０００以
下の温度で、好ましくは約２独特間かけて５当量の過ヨ
ウ素酸ナトリウムで処理して、Ｑ−がベンゼンセレネニ
ル基、すなわち一ＳｅＪ（ぐは前記と同じ意味を表わす
）を表わす一般式（Ｘｍ）の化合物を得、次に反応混合
液を２５０から３０ｑＣで１時間かきまぜて分解するこ
とにより一般式（Ｗ−Ａ）の化合物が得られる。
に、リチウム化合物の３〜４当量のベンゼンセレネニル
ブロミドまたはジフエニルジセレニドあるいは２〜３当
量のジアルキルジスルフイドまたはジフエニルジスルフ
イドのテトラヒドロフラソ溶液を、２つの溶液の温度を
−７０００に保って加える。反応混合液を‘ａ｝ セレ
ン化合物を原料として用いるときは、一７０ｏｏで１時
間かきまぜ、また｛ｂージスルフイドを原料として用い
るときは、一７０℃で３０分間、続いて室温、例えば１
５００で３０分間かきまぜる。得られたプロスタグラン
ジン中間体に、例えば少量の飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えてシクロベンタン環についている−ＯＬｉ基を
Ｑーヒドロキシ基に加水分解した後、一般式（刈）の生
成物を酢酸エチルで抽出する。一般式（柳）の生成物の
Ｑがベンゼンセレネニル基、すなわち一Ｓｅ？（Ｊは前
記と同じ意味を表わす）を表わす化合物の場合は、生成
物の酢酸エチル溶液を３０ｏｏ以下の温度で５〜７当量
の過酸化水素で処理するか、あるいは低級アルカノール
（好ましくはメタノール）及び水の存在下、２０００以
下の温度で、好ましくは約２独特間かけて５当量の過ヨ
ウ素酸ナトリウムで処理して、Ｑ−がベンゼンセレネニ
ル基、すなわち一ＳｅＪ（ぐは前記と同じ意味を表わす
）を表わす一般式（Ｘｍ）の化合物を得、次に反応混合
液を２５０から３０ｑＣで１時間かきまぜて分解するこ
とにより一般式（Ｗ−Ａ）の化合物が得られる。
一般式（柳）の生成物のＱが−ＳＲ８基（Ｒ８は前記と
同じ意味を表わす）を表わす化合物の場合は、生成物を
公知の方法により酢酸エチル溶液から分離し、Ｑがベン
ゼンセレネニル基を表わす一般式（柳）の生成物のため
に前記した方法と同様にして過酸化水素または過ヨウ素
酸ナトリウムで処理することによりＱが−ＳＲ８基（Ｒ
８は前記と同じ意味を表わす）を表わす一般式（Ｘ皿）
の化合物が得られる。
同じ意味を表わす）を表わす化合物の場合は、生成物を
公知の方法により酢酸エチル溶液から分離し、Ｑがベン
ゼンセレネニル基を表わす一般式（柳）の生成物のため
に前記した方法と同様にして過酸化水素または過ヨウ素
酸ナトリウムで処理することによりＱが−ＳＲ８基（Ｒ
８は前記と同じ意味を表わす）を表わす一般式（Ｘ皿）
の化合物が得られる。
この化合物は公３印の方法により反応混合液から分離す
ることができる。一般式（Ｘ血）の化合物のＱがアルキ
ルチオ基−ＳＲ９基（Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル基
を表わす）を表わす化合物の場合は、その化合物をトル
ェンに溶かし、好ましくは少量の炭酸カルシウムの存在
下、１０００から１２０ｑＣで５から２餌時間かきまぜ
ることにより分解し一般式（風−Ａ）の化合物が得られ
る。
ることができる。一般式（Ｘ血）の化合物のＱがアルキ
ルチオ基−ＳＲ９基（Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル基
を表わす）を表わす化合物の場合は、その化合物をトル
ェンに溶かし、好ましくは少量の炭酸カルシウムの存在
下、１０００から１２０ｑＣで５から２餌時間かきまぜ
ることにより分解し一般式（風−Ａ）の化合物が得られ
る。
一般式（Ｘｍ）の化合物のＱがフェニルチオ基を表わす
化合物の場合は、その化合物を四塩化炭素に溶かし、好
ましくは少量の炭酸カルシウムの存在下、約５０ｑＣで
５から２岬時間かきまぜることにより分解し一般式（肌
−Ａ）の化合物が得られる。一般式（血−Ａ）のアルキ
ルェステルを一般式（Ｗ−Ｂ）の相当した酸に加水分解
するには公知の方法が用いられる。
化合物の場合は、その化合物を四塩化炭素に溶かし、好
ましくは少量の炭酸カルシウムの存在下、約５０ｑＣで
５から２岬時間かきまぜることにより分解し一般式（肌
−Ａ）の化合物が得られる。一般式（血−Ａ）のアルキ
ルェステルを一般式（Ｗ−Ｂ）の相当した酸に加水分解
するには公知の方法が用いられる。
例えば、水と混和しうる有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フランまたはメタノールのような炭素数１〜４のアルカ
ノールの存在下、アルカリ金属、例えばナトリウムまた
はカリウムの水酸化物または炭酸塩の水溶液を用いてェ
ステルを処理することにより行なわれる。前記した反応
中に用いられる一般式（Ｘ）の化合物及びベンゼンセレ
ネニルブロミド及びジフヱニルジセレニドは公知の方法
、例えばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５ ６
１３９（１９７３）記載の方法によって製造される。
フランまたはメタノールのような炭素数１〜４のアルカ
ノールの存在下、アルカリ金属、例えばナトリウムまた
はカリウムの水酸化物または炭酸塩の水溶液を用いてェ
ステルを処理することにより行なわれる。前記した反応
中に用いられる一般式（Ｘ）の化合物及びベンゼンセレ
ネニルブロミド及びジフヱニルジセレニドは公知の方法
、例えばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５ ６
１３９（１９７３）記載の方法によって製造される。
一般式（Ｋ）の化合物は、一般式
〔式中、Ｒ１０は炭素数２〜５のアルキルカルボニル基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす〕の
化合物をアルカリ存在下加水分解することによって得ら
れる。
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす〕の
化合物をアルカリ存在下加水分解することによって得ら
れる。
アルカリ存在下での加水分解は、炭素数１〜４の無水ア
ルカ／−ル（好ましくは無水メタノール）中、無水炭酸
カリウムで行う。一般式（ＸＮ）の化合物は、一般式〔
式中、ＲＩＩは水素原子又は置換されていないか又は少
なくとも１つのアルキル基で置換された２一テトラヒド
ロピラニル基あるいは２−テトラヒドロフラニル基、ま
たは１−ェトキシェチル基を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす〕の化合物を塩化メチレンのよう
な不活性有機溶媒中、ｐートルェンスルホン酸のような
縮合剤の存在下、ジヒドロピラン、ジヒドロフランまた
はエチルビニルェーテルと反応させることにより得られ
る。
ルカ／−ル（好ましくは無水メタノール）中、無水炭酸
カリウムで行う。一般式（ＸＮ）の化合物は、一般式〔
式中、ＲＩＩは水素原子又は置換されていないか又は少
なくとも１つのアルキル基で置換された２一テトラヒド
ロピラニル基あるいは２−テトラヒドロフラニル基、ま
たは１−ェトキシェチル基を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす〕の化合物を塩化メチレンのよう
な不活性有機溶媒中、ｐートルェンスルホン酸のような
縮合剤の存在下、ジヒドロピラン、ジヒドロフランまた
はエチルビニルェーテルと反応させることにより得られ
る。
ＲＩＩが水素原子である一般式（ＸＶ）の化合物、すな
わち一般式〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物は、一般式 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物を、前記した一般式（Ｗ）の化合物の加水分解と同様
の加水分解をして得られる。
わち一般式〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物は、一般式 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物を、前記した一般式（Ｗ）の化合物の加水分解と同様
の加水分解をして得られる。
一般式（ＸＶ−Ａ）の化合物は１９立及び１７位の不斉
炭素原子により４つの異性体を含む。
炭素原子により４つの異性体を含む。
もし必要とするなら、これら４つの異性体のそれぞれは
通常の分離手段、例えばシリカゲルの薄層、カラム又は
高速液体クロマトグラフィー等で分離することができる
。一般式（ＸＶ−Ｂ）の化合物は、 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物の１５ーオキソ基を水酸基に還元することにより得ら
れる。
通常の分離手段、例えばシリカゲルの薄層、カラム又は
高速液体クロマトグラフィー等で分離することができる
。一般式（ＸＶ−Ｂ）の化合物は、 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合
物の１５ーオキソ基を水酸基に還元することにより得ら
れる。
この還元はメタノールのような炭素数１〜４のアルカノ
ール中、低温（好ましくは−３００から−６０ｑｏ）で
過剰の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、あるいは１，
２−ジメトキシェタンのような適当な不活性有機溶媒中
、一１００から１ｏｏ○の温度で水素化ホウ素亜鉛を用
いて行う。一般式（Ｘの）の化合物は、一般式〔式中、
全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合物と、一
般式 〔式中、Ｒ１２は炭素数１〜４のアルキル基を表わす〕
で示されるジアルキルホスホナートのナトリウム誘導体
をウィティヒ反応させることにより得られる。
ール中、低温（好ましくは−３００から−６０ｑｏ）で
過剰の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、あるいは１，
２−ジメトキシェタンのような適当な不活性有機溶媒中
、一１００から１ｏｏ○の温度で水素化ホウ素亜鉛を用
いて行う。一般式（Ｘの）の化合物は、一般式〔式中、
全ての記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合物と、一
般式 〔式中、Ｒ１２は炭素数１〜４のアルキル基を表わす〕
で示されるジアルキルホスホナートのナトリウム誘導体
をウィティヒ反応させることにより得られる。
その反応は、好ましくはテトラヒドロフランまたは１，
２ージメトキシェタンのような不活性有機溶媒中、水素
化ナトリウムを懸濁させ、一般式（Ｘ脚）のジアルキル
ホスホナートを加えることにより行う。得られたジアル
キルホスホナートのナトリウム誘導体を一般式（Ｘ肌）
の化合物と２０ｏから４５００で１から５時間反応させ
ることにより立体特異的に一般式（ＸＭ）のトランスー
ェノン化合物が得られる。一般式（Ｘ肌）の化合物は公
知化合物であり、例えば特開昭５２−２７７５３号明細
書記載の方法で製造される。
２ージメトキシェタンのような不活性有機溶媒中、水素
化ナトリウムを懸濁させ、一般式（Ｘ脚）のジアルキル
ホスホナートを加えることにより行う。得られたジアル
キルホスホナートのナトリウム誘導体を一般式（Ｘ肌）
の化合物と２０ｏから４５００で１から５時間反応させ
ることにより立体特異的に一般式（ＸＭ）のトランスー
ェノン化合物が得られる。一般式（Ｘ肌）の化合物は公
知化合物であり、例えば特開昭５２−２７７５３号明細
書記載の方法で製造される。
一般式（Ｘ脚）のジアルキルホスホナートは、不活性有
機溶媒、例えばジェチルェーテル又はへキサンに溶かし
たｎーブチルリチウムの溶液を、例えばメチルホスホン
酸ジメチルまたはメチルホスホン酸ジェチルのような一
般式〔式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす〕で示さ
れるジアルキルメチルホスホナートの溶液と−５０ｏｏ
以下の温度で反応させ、得られた反応混合液にテトラヒ
ドロフランに溶かした３−メチルヘプタン酸ｓｅｃープ
チルェステルを−５０℃以下の温度で滴下し、反応混合
液を−５０００以下でかきまぜ、次に０℃から室温のよ
うな適当に低い温度でかきまぜることにより得られる。
機溶媒、例えばジェチルェーテル又はへキサンに溶かし
たｎーブチルリチウムの溶液を、例えばメチルホスホン
酸ジメチルまたはメチルホスホン酸ジェチルのような一
般式〔式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす〕で示さ
れるジアルキルメチルホスホナートの溶液と−５０ｏｏ
以下の温度で反応させ、得られた反応混合液にテトラヒ
ドロフランに溶かした３−メチルヘプタン酸ｓｅｃープ
チルェステルを−５０℃以下の温度で滴下し、反応混合
液を−５０００以下でかきまぜ、次に０℃から室温のよ
うな適当に低い温度でかきまぜることにより得られる。
３−メチルヘプタン酸ｓｅｃ−ブチルェステルはクロト
ン酸ｓｅｃーブチルェステルを塩化第一銅の存在下ｎ−
ブチルマダネシゥムプロマィドと反応させ、続いて得ら
れた反応生成物を加水分解、例えば塩酸のような酸で処
理して得られる。
ン酸ｓｅｃーブチルェステルを塩化第一銅の存在下ｎ−
ブチルマダネシゥムプロマィドと反応させ、続いて得ら
れた反応生成物を加水分解、例えば塩酸のような酸で処
理して得られる。
所望により、Ｒが水素原子を表わす一般式（Ｗ）の化合
物は、公知の方法により非議性の塩にすることができる
。
物は、公知の方法により非議性の塩にすることができる
。
この明細書で用いられている「非議性の塩」という言葉
は、動物組織に対して比較的無害で、治療に必要な量を
用いたとき一般式（Ｗ）の化合物の有益な薬理的性質が
そのカチオンにより生じた幅作用によって損われないよ
うなカチオンの塩を意味する。
は、動物組織に対して比較的無害で、治療に必要な量を
用いたとき一般式（Ｗ）の化合物の有益な薬理的性質が
そのカチオンにより生じた幅作用によって損われないよ
うなカチオンの塩を意味する。
塩は水溶性であることが好ましい。適当な塩にはアルカ
リ金属の塩、例えばナトリウム及びカリウムの塩、アン
モニウム塩及び薬剤的に許容される（すなわち非毒性の
）アミン類が含まれる。カルボン酸とそのような塩を形
成する適当なアミンはよく知られており、例えば理論上
アンモニアのひとつあるいはそれ以上の水素原子を他の
基で交換させて得られるアミンが含まれる。その基はひ
とつ以上の水素原子が置換されているときは同じでも違
っていてもよいが、例えば炭素数１〜６のアルキル基あ
るいは炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれ
る。非毒性の塩は、Ｒが水素原子を表わす一般式（Ｗ）
の酸から公知の方法、例えば適当な溶媒中でＲが水素原
子を表わす一般式（Ｗ）の酸と適当な塩基、例えばアル
カリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウ
ム、アンモニアあるいはアミンを理論量ずつ反応させる
ことにより得られる。
リ金属の塩、例えばナトリウム及びカリウムの塩、アン
モニウム塩及び薬剤的に許容される（すなわち非毒性の
）アミン類が含まれる。カルボン酸とそのような塩を形
成する適当なアミンはよく知られており、例えば理論上
アンモニアのひとつあるいはそれ以上の水素原子を他の
基で交換させて得られるアミンが含まれる。その基はひ
とつ以上の水素原子が置換されているときは同じでも違
っていてもよいが、例えば炭素数１〜６のアルキル基あ
るいは炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれ
る。非毒性の塩は、Ｒが水素原子を表わす一般式（Ｗ）
の酸から公知の方法、例えば適当な溶媒中でＲが水素原
子を表わす一般式（Ｗ）の酸と適当な塩基、例えばアル
カリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩、水酸化アンモニウ
ム、アンモニアあるいはアミンを理論量ずつ反応させる
ことにより得られる。
塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒に十分に
不溶であるならば炉遇するか、あるいは必要ならば溶媒
を一部除去した後に炉遇することにより単離される。所
望により、一般式（Ｗ）のプロスタグランジン及びその
ェステルは、シクロデキストリン包接化合物に変換でき
る。
不溶であるならば炉遇するか、あるいは必要ならば溶媒
を一部除去した後に炉遇することにより単離される。所
望により、一般式（Ｗ）のプロスタグランジン及びその
ェステルは、シクロデキストリン包接化合物に変換でき
る。
包薮化合物はシクロデキストリンを水及び／または水と
混和しうる有機溶媒に溶かして、水と混和しうる有機溶
媒に溶かしたプロスタグランジン化合物に加えることに
より製造される。その混合物を加熱して、更に目的とす
るシクロデキストリン包酸化合物は減圧濃縮によって、
あるいは冷却して炉過するかまたはデカンテーションに
よって単離される。有機溶媒の水に対する比率は出発物
質及び生成物の溶解性によりかわる。シクロデキストリ
ン包鞍化合物の製造中、温度は７０ｏｏを越えないほう
が好ましい。Ｑ一、８一、あるいはｙ−シクロデキスト
リンあるいはそれらの混合物がシクロデキストリン包接
化合物の製造に用いられる。シクロデキストリン包俵化
合物に変換することにより、プロスタグランジン類似化
合物の安定性が増大される。次の参考例及び実施例は本
発明の新規のプロスタグランジン類似化合物の製造方法
を示している。
混和しうる有機溶媒に溶かして、水と混和しうる有機溶
媒に溶かしたプロスタグランジン化合物に加えることに
より製造される。その混合物を加熱して、更に目的とす
るシクロデキストリン包酸化合物は減圧濃縮によって、
あるいは冷却して炉過するかまたはデカンテーションに
よって単離される。有機溶媒の水に対する比率は出発物
質及び生成物の溶解性によりかわる。シクロデキストリ
ン包鞍化合物の製造中、温度は７０ｏｏを越えないほう
が好ましい。Ｑ一、８一、あるいはｙ−シクロデキスト
リンあるいはそれらの混合物がシクロデキストリン包接
化合物の製造に用いられる。シクロデキストリン包俵化
合物に変換することにより、プロスタグランジン類似化
合物の安定性が増大される。次の参考例及び実施例は本
発明の新規のプロスタグランジン類似化合物の製造方法
を示している。
参考例及び実施例中の「ＴＬＣ”「ＩＲ」及び「ＮＭＲ
」はそれぞれ「薄層クロマトグラフイハ「赤外吸収スペ
クトル」及び「核磁気共鳴スペクトル」を表わしている
。クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている
溶媒の割合は体積による比率を示している。参考例 １ ３ーメチルヘプタン酸ｓｅｃーブチルェステル徴量のモ
ードを含むマグネシウム１０．５３夕の乾燥ジェチルェ
ーテル（８０の‘）懸濁液にｎ−ブチルブロマィド７４
．９夕の乾燥ジェチルェーテル（１２６汎【）溶液を数
滴加え激しくかきまぜ、少し加溢してヨードの色が消失
した後、残りのブロマイド溶液を一定の還流が続く速度
で滴下し、１８分間還流したのち氷水格で５℃に冷却す
る。
」はそれぞれ「薄層クロマトグラフイハ「赤外吸収スペ
クトル」及び「核磁気共鳴スペクトル」を表わしている
。クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている
溶媒の割合は体積による比率を示している。参考例 １ ３ーメチルヘプタン酸ｓｅｃーブチルェステル徴量のモ
ードを含むマグネシウム１０．５３夕の乾燥ジェチルェ
ーテル（８０の‘）懸濁液にｎ−ブチルブロマィド７４
．９夕の乾燥ジェチルェーテル（１２６汎【）溶液を数
滴加え激しくかきまぜ、少し加溢してヨードの色が消失
した後、残りのブロマイド溶液を一定の還流が続く速度
で滴下し、１８分間還流したのち氷水格で５℃に冷却す
る。
この反応混合液に塩化第一銅０．５８９夕の１／７量を
加え次いでクロトン酸ｓｅｃ−ブチルェステル２３．９
夕の乾燥ジェチルェーテル（１２０泌）溶液を３時間か
けて滴下する。この間塩化第一銅を３び分おきにその１
／７量ずつを加えた。反応混合液を５℃で１５分、室温
で１時間かきまぜたのち、氷冷した氷１５０夕、濃塩酸
５０の【及びジェチルェーテル６０のＺの混合液中へ激
しくかきまぜながらゆっくり滴下した。得られた反応混
合液から有機層を分離し、水層をジェチルェーテルで抽
出し、得られた有機層を合せ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後エー
テルを除去した。残留物を減圧蒸留して次の物理的性質
を有する表題化合物２７．８夕を得た。沸点：１０９〜
１１ｒｏノ２８肌Ｈ＆ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝
４．８５（ＩＨ，ｍ）、２．４６−２．０５（２日，ｄ
）、２．０５−１．７５（ＩＨ，ｍ）、１．２０（３日
，ｄ）、１．０８−０．７０（班，ｔ）。参考例 ２ジ
メチル２ーオキソー４ーメチルオクチルホスホナ−トｎ
−へキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの１．３３モ
ル溶液３７５の‘を、窒素雰囲気下、一７８℃でテトラ
ヒドロフラン５８７の‘に溶かしたメチルホスホン酸ジ
メチル６１．９桝こ滴下し、一７８℃で１時間かきまぜ
た後、同温度でテトラヒドロフラン７０泌に溶かした３
ーメチルヘプタン酸ｓｅｃープチルェステル（参考例１
に記載の方法で製造した）４０夕を滴下し、一７０℃で
４時間及び室温で１夜かきまぜ、反応混合液を酢酸で酸
性化した後析出した固体をろ８Ｕし減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチルで希釈して水及び食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後減圧濃縮した。
加え次いでクロトン酸ｓｅｃ−ブチルェステル２３．９
夕の乾燥ジェチルェーテル（１２０泌）溶液を３時間か
けて滴下する。この間塩化第一銅を３び分おきにその１
／７量ずつを加えた。反応混合液を５℃で１５分、室温
で１時間かきまぜたのち、氷冷した氷１５０夕、濃塩酸
５０の【及びジェチルェーテル６０のＺの混合液中へ激
しくかきまぜながらゆっくり滴下した。得られた反応混
合液から有機層を分離し、水層をジェチルェーテルで抽
出し、得られた有機層を合せ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後エー
テルを除去した。残留物を減圧蒸留して次の物理的性質
を有する表題化合物２７．８夕を得た。沸点：１０９〜
１１ｒｏノ２８肌Ｈ＆ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝
４．８５（ＩＨ，ｍ）、２．４６−２．０５（２日，ｄ
）、２．０５−１．７５（ＩＨ，ｍ）、１．２０（３日
，ｄ）、１．０８−０．７０（班，ｔ）。参考例 ２ジ
メチル２ーオキソー４ーメチルオクチルホスホナ−トｎ
−へキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの１．３３モ
ル溶液３７５の‘を、窒素雰囲気下、一７８℃でテトラ
ヒドロフラン５８７の‘に溶かしたメチルホスホン酸ジ
メチル６１．９桝こ滴下し、一７８℃で１時間かきまぜ
た後、同温度でテトラヒドロフラン７０泌に溶かした３
ーメチルヘプタン酸ｓｅｃープチルェステル（参考例１
に記載の方法で製造した）４０夕を滴下し、一７０℃で
４時間及び室温で１夜かきまぜ、反応混合液を酢酸で酸
性化した後析出した固体をろ８Ｕし減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチルで希釈して水及び食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後減圧濃縮した。
残留物を減圧蒸留により精製して次の物理的性質を有す
る標題化合物４２夕を得た。沸点：１１５〜１２０ｑｏ
／０．０物肋Ｈ＆ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６：３．
７８（ＧＨ，ｄ）、３．０８（２日，ｄ）、２．７５‐
２．２３（が，ｍ）、２．２０‐１．３０（ＩＨ，ｍ）
、１．０５‐０．７１（紬，幻）。
る標題化合物４２夕を得た。沸点：１１５〜１２０ｑｏ
／０．０物肋Ｈ＆ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６：３．
７８（ＧＨ，ｄ）、３．０８（２日，ｄ）、２．７５‐
２．２３（が，ｍ）、２．２０‐１．３０（ＩＨ，ｍ）
、１．０５‐０．７１（紬，幻）。
参考例 ３９Ｑ−アセトキシ−１１Ｑ一（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）一１５ーオキソー１７ＲＳ，２０
ージメチルプロストートランス−１３−ェン酸メチ′レ
エステ／しテトラヒドロフラン２０の【に溶かしたジメ
チル２ーオキソ−４ーメチルオクチルホスホナート（参
考例２で製造した。
ドロピラニルオキシ）一１５ーオキソー１７ＲＳ，２０
ージメチルプロストートランス−１３−ェン酸メチ′レ
エステ／しテトラヒドロフラン２０の【に溶かしたジメ
チル２ーオキソ−４ーメチルオクチルホスホナート（参
考例２で製造した。
）９．３３夕を窒素雰囲気下、室温でかさまぜながらテ
トラヒドロフラン１３０泌に溶かした水素化ナトリウム
５９７の９の懸濁液に滴下し、混合液が澄むまでかきま
ぜ、得られた溶液にテトラヒド。フラン２０叫に溶かし
たＩＱーアセトキシ−２Ｑ−（６−メトキシカルボニル
ヘキシル）−３８−ホルミルー４Ｑ一（２ーテトラヒド
ロピラニルオキシ）シクロベンタン（特開昭５２−２７
７５３号参考例２賭記載化合物）６．６１３夕を加え、
室温で３０分間かきまぜた後、反応混合液を酢酸で酸性
化して、硫酸マグネシウムの層を通じて炉過し、炉液を
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル３００の‘で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を渚出溶媒にベン
ゼンと酢酸エチル（４：１）の浪合液を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製して次の物理的性質を
有する標題化合物７．５１１夕を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３溶液）：６＝７．１‐５．９（が，ｍ）、５．３−
４．８（ＩＨ，ｍ）、４．６一４．３（ＩＨ，ｍ）。
トラヒドロフラン１３０泌に溶かした水素化ナトリウム
５９７の９の懸濁液に滴下し、混合液が澄むまでかきま
ぜ、得られた溶液にテトラヒド。フラン２０叫に溶かし
たＩＱーアセトキシ−２Ｑ−（６−メトキシカルボニル
ヘキシル）−３８−ホルミルー４Ｑ一（２ーテトラヒド
ロピラニルオキシ）シクロベンタン（特開昭５２−２７
７５３号参考例２賭記載化合物）６．６１３夕を加え、
室温で３０分間かきまぜた後、反応混合液を酢酸で酸性
化して、硫酸マグネシウムの層を通じて炉過し、炉液を
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル３００の‘で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を渚出溶媒にベン
ゼンと酢酸エチル（４：１）の浪合液を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製して次の物理的性質を
有する標題化合物７．５１１夕を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３溶液）：６＝７．１‐５．９（が，ｍ）、５．３−
４．８（ＩＨ，ｍ）、４．６一４．３（ＩＨ，ｍ）。
参考例 ４
９Ｑ−アセトキシ−１１ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシ−１
７Ｓ，２０ージメチルフ。
７Ｓ，２０ージメチルフ。
ロストートランスー１３−ェン酸メチルェステル及び９
Ｑーアセトキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシー１７
Ｒ，２０−ジメチルプロストートランスー１３ーェン酸
メチルェステノレメタノール７５のとに溶かした９Ｑ−
アセトキシ−１１Ｑ一（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）一１５−オキソー１７ＲＳ，２０−ジメチルプロス
トートランス−１３−ェン酸メチルェステル（参考例３
で製造した）７．５１１のこ−５０ｑｏで水素化ホウ素
ナトリウム１．０夕を添加し、一５０℃から−４０ｑｏ
で３０分間かきまぜた後、反応混合液を酢酸で酸性化し
減圧濃縮した。
Ｑーアセトキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ジヒドロキシー１７
Ｒ，２０−ジメチルプロストートランスー１３ーェン酸
メチルェステノレメタノール７５のとに溶かした９Ｑ−
アセトキシ−１１Ｑ一（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）一１５−オキソー１７ＲＳ，２０−ジメチルプロス
トートランス−１３−ェン酸メチルェステル（参考例３
で製造した）７．５１１のこ−５０ｑｏで水素化ホウ素
ナトリウム１．０夕を添加し、一５０℃から−４０ｑｏ
で３０分間かきまぜた後、反応混合液を酢酸で酸性化し
減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して、９Ｑ−アセトキシ−１１Ｑ−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１５Ｑ６−ヒドロキシー１７Ｒ
Ｓ，２０ージメチルプロストートランス−１３−ェン酸
メチルェステル（粗成物７．７９１夕）を得た。得られ
た反応生成物を、メタノール１００のとに溶かし、ｐー
トルェンスルホン酸１５０の９を加え４０ｑｏで２０分
間かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に
した後減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル３００の‘で希
釈し、水及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒にベンゼン−酢酸エ
チル（１：１）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で精製して９Ｑ−アセトキシ−１１Ｑ，
１５Ｑ−ジヒドロキシー１７ＲＳ，２０ージメチルプロ
ストートランス−１３ーェン酸メチルヱステル３．０５
２夕及び９Ｑーアセトキシー１１Ｑ，１５８ージヒドロ
キシー１７ＲＳ，２０−ジメチルプロストートランス−
１３−ェン酸メチルェステル２．７２７夕を得た。ＴＬ
Ｃ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ
＝０．２１と０．２５の２スポット（１５Ｑ−体）０．
４２と０．４６の２スポット（１５８一体）得られた１
５Ｑ一体３夕をさらに、溶出溶媒にベンゼン−酢酸エチ
ル（１：２）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製して次の物理的性質を有する９Ｑ−
アセトキシー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシ−１７Ｓ，
２０ージメチルプロストートランス−１３ーェン酸メチ
ルェステル１．０５６夕及び９Ｑーアセトキシー１１Ｑ
，１５ば−ジヒドロキシ−１７Ｒ，２０ージメチルプロ
ストートランス−１３ーェン酸メチルェステル１．２７
３夕を得た。
水溶液及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して、９Ｑ−アセトキシ−１１Ｑ−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１５Ｑ６−ヒドロキシー１７Ｒ
Ｓ，２０ージメチルプロストートランス−１３−ェン酸
メチルェステル（粗成物７．７９１夕）を得た。得られ
た反応生成物を、メタノール１００のとに溶かし、ｐー
トルェンスルホン酸１５０の９を加え４０ｑｏで２０分
間かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に
した後減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル３００の‘で希
釈し、水及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒にベンゼン−酢酸エ
チル（１：１）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−で精製して９Ｑ−アセトキシ−１１Ｑ，
１５Ｑ−ジヒドロキシー１７ＲＳ，２０ージメチルプロ
ストートランス−１３ーェン酸メチルヱステル３．０５
２夕及び９Ｑーアセトキシー１１Ｑ，１５８ージヒドロ
キシー１７ＲＳ，２０−ジメチルプロストートランス−
１３−ェン酸メチルェステル２．７２７夕を得た。ＴＬ
Ｃ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ
＝０．２１と０．２５の２スポット（１５Ｑ−体）０．
４２と０．４６の２スポット（１５８一体）得られた１
５Ｑ一体３夕をさらに、溶出溶媒にベンゼン−酢酸エチ
ル（１：２）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製して次の物理的性質を有する９Ｑ−
アセトキシー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシ−１７Ｓ，
２０ージメチルプロストートランス−１３ーェン酸メチ
ルェステル１．０５６夕及び９Ｑーアセトキシー１１Ｑ
，１５ば−ジヒドロキシ−１７Ｒ，２０ージメチルプロ
ストートランス−１３ーェン酸メチルェステル１．２７
３夕を得た。
１７Ｓ−体
ＴＬＣ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）：
Ｒｆ＝０．２０。
Ｒｆ＝０．２０。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝５．７６一５．３０（
２日，ｍ）、５．３０‐４．９２（ＩＨ，ｍ）、４．３
４‐３．１１（田，ｍ）、３．００（２日，広）、１．
０２‐０，７１（細，ｍ）。
２日，ｍ）、５．３０‐４．９２（ＩＨ，ｍ）、４．３
４‐３．１１（田，ｍ）、３．００（２日，広）、１．
０２‐０，７１（細，ｍ）。
１７Ｒ一体
ＴＣＬ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）：
Ｒｆ；０．２６。
Ｒｆ；０．２６。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝５．７６‐５．３０（
餌，ｍ）、５．３０‐４，９２（ＩＨ，ｍ）、４，３４
‐３．１１（粥，ｍ）、２，８２‐２．３１（２日，戊
）、１．０２‐０．７１（細，ｍ）参考例 ５ ９Ｑーヒドロキシ一１１Ｑ，１５０ービス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ，２０ージメチルプロ
ストートランス−１３ーェン酸メチルェステ′レ９Ｑ−
アセトキシー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー１７Ｓ，
２０−ジメチルプロストートランス−１３−ェン酸メチ
ルェステル（参考例４で製造した）１．０５夕、２，３
ージヒドロピラン０．７４４の【、ｐートルェンスルホ
ン酸５雌及び塩化メチレン７の‘の混合物を室温で１５
分間かきまぜ、ピリジン数滴を加え反応を停止し、酢酸
エチル６０磁で希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶
液及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
して９Ｑ−アセトキシー１１ぴ，１５Ｑービス（２ーテ
トラヒドロピラニルオキシ）−１７Ｓ，２０−ジメチル
プロストートランスー１３−ェン酸メチルェステル（組
成物２．３３夕）を得た。
餌，ｍ）、５．３０‐４，９２（ＩＨ，ｍ）、４，３４
‐３．１１（粥，ｍ）、２，８２‐２．３１（２日，戊
）、１．０２‐０．７１（細，ｍ）参考例 ５ ９Ｑーヒドロキシ一１１Ｑ，１５０ービス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ，２０ージメチルプロ
ストートランス−１３ーェン酸メチルェステ′レ９Ｑ−
アセトキシー１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシー１７Ｓ，
２０−ジメチルプロストートランス−１３−ェン酸メチ
ルェステル（参考例４で製造した）１．０５夕、２，３
ージヒドロピラン０．７４４の【、ｐートルェンスルホ
ン酸５雌及び塩化メチレン７の‘の混合物を室温で１５
分間かきまぜ、ピリジン数滴を加え反応を停止し、酢酸
エチル６０磁で希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶
液及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
して９Ｑ−アセトキシー１１ぴ，１５Ｑービス（２ーテ
トラヒドロピラニルオキシ）−１７Ｓ，２０−ジメチル
プロストートランスー１３−ェン酸メチルェステル（組
成物２．３３夕）を得た。
得られた反応生成物、炭酸カリウム１．３２夕及びメタ
ノール３５の‘の混合物を４０℃で１時間かきまぜ、反
応混合液を０℃で酢酸で酸性化し、酢酸エチル２００机
上で希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩
水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
ノール３５の‘の混合物を４０℃で１時間かきまぜ、反
応混合液を０℃で酢酸で酸性化し、酢酸エチル２００机
上で希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩
水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物を溶出溶媒にベンゼン−酢酸エチル（４：１）の
混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して次の物理的性質を有する表題化合物１．１３５
夕を得た。ＴＣＬ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
３：・）：Ｒｆ＝０．４７。
混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して次の物理的性質を有する表題化合物１．１３５
夕を得た。ＴＣＬ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
３：・）：Ｒｆ＝０．４７。
参考例 ６
２−フエニルセレノ−８はーヒドロキシー１１Ｑ，１５
Ｑーピス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ
，２０ージメチルプロストートランス−１３−ェン酸メ
チルェステル窒素雰囲気下、ｎ−へキサンに溶かしたｎ
−フチルリチウムの１．６モル溶液３．２９凧【を−７
０ｏｏでテトラヒドロフラン２０Ｍに溶かしたジィソプ
ロピルアミン０．７３８凧‘に滴下し、同温度で２び分
間かきまぜてリチウムジィソブロピルアミド溶液を得、
この溶液に−７０００でテトラヒドロフラン６の‘に溶
かじた９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ，２０ージメチ
ルプロストートランス−１３ーェン酸メチルェステル（
参考例５で製造した）１．１３５夕を滴下し、反応液を
同温度で２０分間かきまぜ、このようにして得られた溶
液に−７０ｑ○でテトラヒド。
Ｑーピス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ
，２０ージメチルプロストートランス−１３−ェン酸メ
チルェステル窒素雰囲気下、ｎ−へキサンに溶かしたｎ
−フチルリチウムの１．６モル溶液３．２９凧【を−７
０ｏｏでテトラヒドロフラン２０Ｍに溶かしたジィソプ
ロピルアミン０．７３８凧‘に滴下し、同温度で２び分
間かきまぜてリチウムジィソブロピルアミド溶液を得、
この溶液に−７０００でテトラヒドロフラン６の‘に溶
かじた９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ，２０ージメチ
ルプロストートランス−１３ーェン酸メチルェステル（
参考例５で製造した）１．１３５夕を滴下し、反応液を
同温度で２０分間かきまぜ、このようにして得られた溶
液に−７０ｑ○でテトラヒド。
フラン６地に溶かしたジフェニルジセレニド１．３１夕
を滴下して同温度で４５分間及び０℃で１時間かきまぜ
て、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０のと
中に注ぎ酢酸エチルで抽出して、抽出液を水及び食塩水
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
を溶出溶媒にベンゼン−酢酸エチル（３：１）の混合液
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して
次の物理的性質を有する標題化合物１．１３１夕を得た
。ＴＬＣ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝３：・）
：Ｒｆ＝０．５＆参考例 ７ ９Ｑーヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１７７Ｓ，２０ージメチルプ
ロスタートランス−２、トランス一１３−ジェン酸メチ
ルェステル酢酸エチル１ｏｗ‘とテトラヒドロフラン５
の上の混合液に溶かした２ーフェニルセレノー９Ｑ−ヒ
ドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラヒドロピ
ラニルオキシ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロストート
ランス−１３−ェン酸メチルェステル（参考例６で製造
した）１．１３のこ炭酸水素ナトリウム０．４４夕を加
え、３０％週酸化水素水０．５２６の‘を３５００で滴
下し、同温度で３０分間かきまぜ、反応混合液を酢酸エ
チル５０の‘で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して次
の物理的性質を有する標題化合物０．９２夕を得た。
を滴下して同温度で４５分間及び０℃で１時間かきまぜ
て、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０のと
中に注ぎ酢酸エチルで抽出して、抽出液を水及び食塩水
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
を溶出溶媒にベンゼン−酢酸エチル（３：１）の混合液
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して
次の物理的性質を有する標題化合物１．１３１夕を得た
。ＴＬＣ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝３：・）
：Ｒｆ＝０．５＆参考例 ７ ９Ｑーヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１７７Ｓ，２０ージメチルプ
ロスタートランス−２、トランス一１３−ジェン酸メチ
ルェステル酢酸エチル１ｏｗ‘とテトラヒドロフラン５
の上の混合液に溶かした２ーフェニルセレノー９Ｑ−ヒ
ドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラヒドロピ
ラニルオキシ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロストート
ランス−１３−ェン酸メチルェステル（参考例６で製造
した）１．１３のこ炭酸水素ナトリウム０．４４夕を加
え、３０％週酸化水素水０．５２６の‘を３５００で滴
下し、同温度で３０分間かきまぜ、反応混合液を酢酸エ
チル５０の‘で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して次
の物理的性質を有する標題化合物０．９２夕を得た。
ＴＣＬ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝３：・〉：
Ｒｆ＝０．４８。
Ｒｆ＝０．４８。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝６．９８（ＩＨ，ｄｔ
）、５．８１（ＩＨ，ｄｔ）、５．６９−５．２０（幻
，ｍ）、４．８２‐４．５２（班，ｍ）、４．３０‐３
．２０（１１日，ｍ）、１．０２−○‐７０（母日，ｔ
）。
）、５．８１（ＩＨ，ｄｔ）、５．６９−５．２０（幻
，ｍ）、４．８２‐４．５２（班，ｍ）、４．３０‐３
．２０（１１日，ｍ）、１．０２−○‐７０（母日，ｔ
）。
参考例 ８
９Ｑーヒドロキシ−１１Ｑ，１５Ｑ−ピス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１７Ｒ，２０−ジメチルプロ
スタートランスー２、トランス一１３ージェン酸メチル
ェステル参考例５で用いた９Ｑーアセトキシー１１Ｑ，
１５Ｑージヒドロキシー１７Ｓ，２０−ジメチルプロス
トートランス−１３−ェン酸メチルェステルのかわりに
９Ｑーアセトキシ−１１は，１５Ｑージヒドロキシ−ｉ
７Ｒ，２０−ジメチルプロストートランス−１３−ェン
酸メチルェステル（参考例４で製造した）１．２７夕を
用い参考例５，６及び７と同機にして次の物理的性質を
有する標題化合物１．１夕を得た。
ヒドロピラニルオキシ）−１７Ｒ，２０−ジメチルプロ
スタートランスー２、トランス一１３ージェン酸メチル
ェステル参考例５で用いた９Ｑーアセトキシー１１Ｑ，
１５Ｑージヒドロキシー１７Ｓ，２０−ジメチルプロス
トートランス−１３−ェン酸メチルェステルのかわりに
９Ｑーアセトキシ−１１は，１５Ｑージヒドロキシ−ｉ
７Ｒ，２０−ジメチルプロストートランス−１３−ェン
酸メチルェステル（参考例４で製造した）１．２７夕を
用い参考例５，６及び７と同機にして次の物理的性質を
有する標題化合物１．１夕を得た。
ＴＬＣ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：・）：
Ｒｆ：０．４４。
Ｒｆ：０．４４。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝６．９６（ＩＨ，ｄｔ
）、５．８０（ＩＨ，ｄ）、５．６８−５．１５（２日
，ｍ）、４．８５−４．５５（２日，ｍ）、４，３９−
３．２５（７日，ｍ）、３．７１（９日，ｓ）。
）、５．８０（ＩＨ，ｄ）、５．６８−５．１５（２日
，ｍ）、４．８５−４．５５（２日，ｍ）、４，３９−
３．２５（７日，ｍ）、３．７１（９日，ｓ）。
参考例 ９
９Ｑーヒド。
キシ−１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートラン
ス−２、トランス一１３ージェン酸エタノール２０の‘
に溶かした９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑービス−
（２ーテトラヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ，２０−
ジメチルプロスタートランス−２、トランス−１３ージ
ェン酸メチルェステル（参考例７で製造した）０．９の
こ２Ｎ−水酸化カリウム２０の‘を加え室温で１．虫時
間かきまぜたのち０℃でＩＮ−塩酸で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出する。
ルオキシ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートラン
ス−２、トランス一１３ージェン酸エタノール２０の‘
に溶かした９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑービス−
（２ーテトラヒドロピラニルオキシ）一１７Ｓ，２０−
ジメチルプロスタートランス−２、トランス−１３ージ
ェン酸メチルェステル（参考例７で製造した）０．９の
こ２Ｎ−水酸化カリウム２０の‘を加え室温で１．虫時
間かきまぜたのち０℃でＩＮ−塩酸で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出する。
有機層を水及び食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮して次の物理的性質を有する標題化合物０．７
０５夕を得た。ＴＣＬ（展開溶媒、塩化メチレン：メタ
ノール＝２０：１）：Ｒｆ＝０．２を実施例 １ ９−オキソ−１１Ｑ，１５ば−ジヒドロキシー１７Ｓ，
２０−ジメチルフ。
減圧濃縮して次の物理的性質を有する標題化合物０．７
０５夕を得た。ＴＣＬ（展開溶媒、塩化メチレン：メタ
ノール＝２０：１）：Ｒｆ＝０．２を実施例 １ ９−オキソ−１１Ｑ，１５ば−ジヒドロキシー１７Ｓ，
２０−ジメチルフ。
ロスタートランス−２、トランス−１３−ジェン酸（１
７Ｓ，２０−ジメチルートランス−△２ 一ＰＧＥ，）
ジェチルェーテル３０の‘に溶かした９Ｑ−ヒドロキシ
ー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラヒドロピラニルオ
キシ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー
２、トランス−１３−ジェン酸（参考例９で製造した）
０．７のこクロム酸溶液（水１１物上に溶かした硫酸マ
ンガン１６のこ硫酸５．０５のＺ及び三酸化クロム４．
５８夕を加えて製造した）４４の‘を０℃で加え、同温
度で２時間かきまぜたのち反応混合液をジェチルェーテ
ルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮して９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑ
ービス（２ーテトラヒドロピラニルオキシ）−１７Ｓ，
２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス−１
３ージェン酸（組成物０．７２４夕）を得た。
７Ｓ，２０−ジメチルートランス−△２ 一ＰＧＥ，）
ジェチルェーテル３０の‘に溶かした９Ｑ−ヒドロキシ
ー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラヒドロピラニルオ
キシ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー
２、トランス−１３−ジェン酸（参考例９で製造した）
０．７のこクロム酸溶液（水１１物上に溶かした硫酸マ
ンガン１６のこ硫酸５．０５のＺ及び三酸化クロム４．
５８夕を加えて製造した）４４の‘を０℃で加え、同温
度で２時間かきまぜたのち反応混合液をジェチルェーテ
ルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮して９−オキソー１１Ｑ，１５Ｑ
ービス（２ーテトラヒドロピラニルオキシ）−１７Ｓ，
２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス−１
３ージェン酸（組成物０．７２４夕）を得た。
得られた反応生成物をテトラヒドロフラン３の上と酢酸
の６５％水溶液３０叫との混合液に溶かし、４０℃で１
．虫時間かきまぜたのち氷水１５０の【にあげ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。
の６５％水溶液３０叫との混合液に溶かし、４０℃で１
．虫時間かきまぜたのち氷水１５０の【にあげ、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水及び食塩水で洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物を漆出溶媒にシクロヘキサンー酢酸エチル（１：
２）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して次の物理的性質を有する標題化合物（白
色結晶）２５４ｍ９を得た。融点：９７−１０び○。
２）の混合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して次の物理的性質を有する標題化合物（白
色結晶）２５４ｍ９を得た。融点：９７−１０び○。
ＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン
：酢酸＝１０：２：１）：Ｒｆ＝０．２ＱＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３溶液）：６：７．２０−６．７８（ＩＨ，ｄｔ）
、６．３０‐５．３２（細，ｍ）、４．４０‐３．７４
（２日，ｍ）、２．２５（ＩＨ，ｄｄ）、１．０５‐０
．５５（餌，ｍ）。
：酢酸＝１０：２：１）：Ｒｆ＝０．２ＱＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３溶液）：６：７．２０−６．７８（ＩＨ，ｄｔ）
、６．３０‐５．３２（細，ｍ）、４．４０‐３．７４
（２日，ｍ）、２．２５（ＩＨ，ｄｄ）、１．０５‐０
．５５（餌，ｍ）。
実施例 ２９−オキソー１１Ｑ、１５Ｑージヒドロキシ
−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー２、ト
ランス−１３ージヱン酸メチルェステル（１７Ｓ，２０
−ジメチルートランスー△２ −ＰＧＥ，メチルエステ
ル）実施例１と同様にして９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ，
１５Ｑービス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１
７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー２、トラン
ス−１３−ジェン酸メチルェステル（参考例７で製造し
た）７０の９から次の物理的性質を有する標題化合物１
９の９を得た。
−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー２、ト
ランス−１３ージヱン酸メチルェステル（１７Ｓ，２０
−ジメチルートランスー△２ −ＰＧＥ，メチルエステ
ル）実施例１と同様にして９Ｑ−ヒドロキシー１１Ｑ，
１５Ｑービス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１
７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー２、トラン
ス−１３−ジェン酸メチルェステル（参考例７で製造し
た）７０の９から次の物理的性質を有する標題化合物１
９の９を得た。
ＴＣＬ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン
：酢酸＝２０：２：１）：Ｒｆ＝０．２０。
：酢酸＝２０：２：１）：Ｒｆ＝０．２０。
ＩＲ（液膜法）：〃＝３４００，１７５０，１７３０，
１６６０，９８０肌‐１０実施例 ３ ９−オキソ−１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシ−１７Ｒ，
２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス−１
３−ジエン酸（１７Ｒ，２０−ジメチルートランスー△
２ 一ＰＧＥ，）参考例９で用いた９Ｑーヒドロキシー
１１Ｑ’１５Ｑービス（２ーテトラヒドロピラニルオキ
シ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー２
、トランス−１３−ジェン酸メチルェステルのかわりに
９Ｑーヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラ
ヒドロピラニルオキシ）一１７Ｒ，２０−ジメチルプロ
スタートランスー２、トランス−１３−ジエン酸メチル
ェステル（参考例８で製造した）１．１夕を用い、参考
例９及び実施例１と同様にして次の物理的性質を有する
標題化合物１６１の９を得た。
１６６０，９８０肌‐１０実施例 ３ ９−オキソ−１１Ｑ，１５Ｑージヒドロキシ−１７Ｒ，
２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス−１
３−ジエン酸（１７Ｒ，２０−ジメチルートランスー△
２ 一ＰＧＥ，）参考例９で用いた９Ｑーヒドロキシー
１１Ｑ’１５Ｑービス（２ーテトラヒドロピラニルオキ
シ）一１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランスー２
、トランス−１３−ジェン酸メチルェステルのかわりに
９Ｑーヒドロキシー１１Ｑ，１５Ｑ−ビス（２ーテトラ
ヒドロピラニルオキシ）一１７Ｒ，２０−ジメチルプロ
スタートランスー２、トランス−１３−ジエン酸メチル
ェステル（参考例８で製造した）１．１夕を用い、参考
例９及び実施例１と同様にして次の物理的性質を有する
標題化合物１６１の９を得た。
ＴＣＬ（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロフラン
：酢酸＝１０：２：１）：Ｒｆ＝０．２ふ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝７．０２（ＩＨ，ｄｔ
）、５．８０（ＩＨ，ｄ）、５．７−５．４（２日，ｍ
）、４．４−３．８（が，ｍ）。
：酢酸＝１０：２：１）：Ｒｆ＝０．２ふ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３溶液）：６＝７．０２（ＩＨ，ｄｔ
）、５．８０（ＩＨ，ｄ）、５．７−５．４（２日，ｍ
）、４．４−３．８（が，ｍ）。
ｍ（液膜法）：〃＝３４００，２９４０，２８７０，１
７４０，１７００，１６６０，１３８０，，１２５０，
９８０肌‐１０本発明はその範囲の中の、一般式（Ｗ）
の新規で治療学的に有効な化合物あるいはそれらのシク
ロデキストリン包接化合物あるいはＲが水素原子を表わ
す時にはそれらの非議性の塩の少なくともひとつを含む
。
７４０，１７００，１６６０，１３８０，，１２５０，
９８０肌‐１０本発明はその範囲の中の、一般式（Ｗ）
の新規で治療学的に有効な化合物あるいはそれらのシク
ロデキストリン包接化合物あるいはＲが水素原子を表わ
す時にはそれらの非議性の塩の少なくともひとつを含む
。
本発明の新規化合物は、薬剤用の担体あるし、は剤皮を
含む薬剤組成物とすることができ、臨床診療において、
ふつう経口、直腸内あるいは非経口投与される。経口投
与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤及び顎
粒剤が含まれる。
含む薬剤組成物とすることができ、臨床診療において、
ふつう経口、直腸内あるいは非経口投与される。経口投
与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤及び顎
粒剤が含まれる。
このような固形製剤においては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、バレィショデンプン、アルギン酸あ
るいは乳糖と混合される。製剤は常法に従って、希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤
は、薬剤的に受容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤あるいはェリキシル剤を含み、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤、例えば水または流動パラフィンを含
む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿
潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防
腐剤を含む。本発明による経口投与用製剤として、ひと
つまたはそれ以上の活性物質と希釈剤または賦形剤を含
むかまたは含まないゼラチンのような吸収される物質の
カプセルも包含される。非経口投与のための製品は、無
菌の水性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を
包含する。
の活性物質が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、バレィショデンプン、アルギン酸あ
るいは乳糖と混合される。製剤は常法に従って、希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤
は、薬剤的に受容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤あるいはェリキシル剤を含み、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤、例えば水または流動パラフィンを含
む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿
潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防
腐剤を含む。本発明による経口投与用製剤として、ひと
つまたはそれ以上の活性物質と希釈剤または賦形剤を含
むかまたは含まないゼラチンのような吸収される物質の
カプセルも包含される。非経口投与のための製品は、無
菌の水性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を
包含する。
非水性の溶剤または懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコ−ル、オリーブ油のよ
うな植物油、オレィン酸エチルのような注射しうる有機
ェステルがある。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含むことができる
。それらは例えばバクテリア保留フィルターをとおす炉
週、殺菌剤の配合あるいは照射によって無菌化できる。
また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。製
剤中の活性物質のパーセントは変化させることができ、
目的の治療効果にふさわしい投与量が得られるように割
合を設定する必要がある。
グリコール、ポリエチレングリコ−ル、オリーブ油のよ
うな植物油、オレィン酸エチルのような注射しうる有機
ェステルがある。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含むことができる
。それらは例えばバクテリア保留フィルターをとおす炉
週、殺菌剤の配合あるいは照射によって無菌化できる。
また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。製
剤中の活性物質のパーセントは変化させることができ、
目的の治療効果にふさわしい投与量が得られるように割
合を設定する必要がある。
勿論、数単位の投与量をほぼ同時に投与することができ
る。一般に、製品は普通注射によって投与するときは、
少くとも０．０２５重量％の活性物質を含むことになり
、経口投与のためには少なくとも０．１重量％の活性物
質を含むことになる。用いる投与量は目的とする治療効
果、投与方法、処理時間によってさまる。本発明化合物
を血管拡張剤、降圧剤、狭心症の治療及び心筋梗塞、血
栓症及び動脈硬化の治療と予防のために用いるとき、一
般的に１人当りの投与量は経口投与では１回につき１０
仏ｇから１０００仏ｇ、好ましくは２０仏ｇから２００
山ｇであり、この投与量は患者の年令、体重、症状等に
より適時定められる。
る。一般に、製品は普通注射によって投与するときは、
少くとも０．０２５重量％の活性物質を含むことになり
、経口投与のためには少なくとも０．１重量％の活性物
質を含むことになる。用いる投与量は目的とする治療効
果、投与方法、処理時間によってさまる。本発明化合物
を血管拡張剤、降圧剤、狭心症の治療及び心筋梗塞、血
栓症及び動脈硬化の治療と予防のために用いるとき、一
般的に１人当りの投与量は経口投与では１回につき１０
仏ｇから１０００仏ｇ、好ましくは２０仏ｇから２００
山ｇであり、この投与量は患者の年令、体重、症状等に
より適時定められる。
次の参考例は本発明化合物の薬剤組成物を説明している
。
。
参考例 １０
１７Ｓ，２０−ジメチルートランスー△２ −ＰＧＥ，
３０の９、力ルボキシメチルセルロースカルシウム２夕
、二酸化ケイ素０．２夕、ステアリン酸マグネシウム２
夕及び乾燥マンニットを加え１００夕とし均一になるま
でよく混合したのち常法により直径６．５側の臼杵を用
いて直接打錠して１錠中に２０ムｇの活性物質を含む錠
剤１００礎淀を得た。
３０の９、力ルボキシメチルセルロースカルシウム２夕
、二酸化ケイ素０．２夕、ステアリン酸マグネシウム２
夕及び乾燥マンニットを加え１００夕とし均一になるま
でよく混合したのち常法により直径６．５側の臼杵を用
いて直接打錠して１錠中に２０ムｇの活性物質を含む錠
剤１００礎淀を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４の直鎖または
分枝鎖アルキル基を表わし、波線■はα−またはβ−配
位（すなわち、Ｓ−またはＲ−配位）またはそれらの混
合物であることを表わし、Ｃ＿２−Ｃ＿３及びＣ＿１＿
３−Ｃ＿１＿４間の二重結合はトランス−配置を示す。 〕で示される新規なプロスタグランジン類似化合物また
はそのような酸またはエステルのシクロデキストリン包
接化合物またはＲが水素原子を表わすときにはそのよう
な酸の非毒性塩。 ２ ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１７
Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス
−１３−ジエン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３ ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１７
Ｓ，２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス
−１３−ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４ ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１７
Ｒ，２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス
−１３−ジエン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ ９−オキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１７
Ｒ，２０−ジメチルプロスタートランス−２、トランス
−１３−ジエン酸メチルエステルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４の直鎖または
分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ＾４は置換されていない
かまたは少なくとも１つのアルキル基で置換された２−
テトラヒドロピラニル基あるいは２−テトラヒドロフラ
ニル基、または１−エトキシエチル基を表わし、波線■
はα−またはβ−配位（すなわち、ＳまたはＲ−配位）
またはそれらの混合物であることを表わし、Ｃ＿２−Ｃ
＿３及びＣ＿１＿３−Ｃ＿１＿４間の二重結合はトラン
ス−配置を示す。 〕で示される化合物を加水分解することを特徴とする、
一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 〕で示されるプロスタグランジン類似化合物の製造方法
。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54008904A JPS6036422B2 (ja) | 1979-01-29 | 1979-01-29 | プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法 |
| US06/114,804 US4294849A (en) | 1979-01-29 | 1980-01-24 | Prostaglandin analogues |
| IT19486/80A IT1129720B (it) | 1979-01-29 | 1980-01-25 | Anaologhi delle prostaglandine |
| DE3002677A DE3002677C2 (de) | 1979-01-29 | 1980-01-25 | Prostaglandin-analoge, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB8002617A GB2041368B (en) | 1979-01-29 | 1980-01-25 | Prostaglandin analogues |
| FR8001747A FR2447375A1 (fr) | 1979-01-29 | 1980-01-28 | Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CH67480A CH644101A5 (fr) | 1979-01-29 | 1980-01-28 | Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54008904A JPS6036422B2 (ja) | 1979-01-29 | 1979-01-29 | プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55100360A JPS55100360A (en) | 1980-07-31 |
| JPS6036422B2 true JPS6036422B2 (ja) | 1985-08-20 |
Family
ID=11705653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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