JPS6037114B2 - チオキサンテン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強力な自発運動抑制作用、抗アポモルヒネ作
用、条件回避反応抑制作用などの中枢神経抑制作用を有
し、さらに作用効果の持続性をも合せて有する持続性抗
精神病薬として有用な、一般式で表わされる新規なチオ
キサンテン誘導体およびその塩に関する。

上記式中、各記号は次の通りである。

Ｘはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素で、好適に
はフッ素、塩素である）を、Ｙは水素を示す。

環Ａの点線は、この部分が二重結合を形成して．・いて
もよいことを示す（すなわち、環Ａはシクロヘキサン擬
またはシクロヘキサン環である）Ｚは式の基を示す。

ここでＲＩはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どで、好ましくはフッ素、塩素、臭素である）を、Ｒ２
はトリフルオロメチルを、Ｒ３はハロゲンを示す。一般
式（１）の化合物は以下の方法により製造される。

方法 １〔式中、Ｔは反応性情性ェステル基を示し、ク
ロル、ブロム、ヨードなどのハロゲン原子、メチルスル
ホニルオキシ、／ぐラトルエンスルホニルオキシなどの
有機スルホニルオキシなどがあげられるが、好ましくは
クロル、ブロム、メチルスルホニルオキシ、パラトルエ
ンスルホニルオキシである。

その他の記号は前記と同様である。〕上記反応式は、適
当かつ不活性な希釈剤の存在下、又は不存在下に実施さ
れうるが、好ましくは、希釈剤を使用するのがよい。

希釈剤としてメチルアルコール、エチルアルコール等の
アルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、メチレンクロラィド、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルェン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、へキサメチルホスホルアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等の非ブロトン性極性溶媒等が使
用されうる。更に反応を円滑にするため、創生する酸を
除去するために適当な脱酸剤を使用するのが好ましい。
脱酸剤として、無機塩基、有機塩基のいずれも使用する
ことが出来る。無機塩基として炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が使
用される。有機塩基としてアルカリ金属アルコキサィド
、例えばソジウムメチラート、ソジウムエチラート、ソ
ジウムムターシャリーブチレート等、酢酸ソーダ、酢酸
カリ、トリェチルアミン、ピリジン等が使用される。反
応温度は１０〜２００ｏ○で、一般に希釈剤を使用しな
いと、１００〜２００ｑ０の高温になる。反応時間は、
使用する希釈剤、反応温度によって異なるが、３０〜７
幼時間である。方法 ２ この方法は、一般式（１）において、Ｚが式の基を示す
場合の製造法に適用される。

〔式中、Ｖはハロゲンを示し、好ましくはフッ素、塩素
、臭素である。

その他の記号は前記と同義である。〕上記反応式の方法
で工程１のオキシム化は、常法通りの操作で各種適当な
希釈剤の存在下反応が行われる。

工程２の還元反応は、接触あるいは化学的還元に付すこ
とが出来る。接触還元の際の触媒としてパラジウム、白
金、ロジウム、ニッケル・ルテニウム、コバルト等の金
属に活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カリシウム
、炭酸ストロンチウム等の不活性な担体を付着させたも
のが使用される。反応時間は、水素圧、反応温度等によ
って左右され、大気圧、室温では一般に長時間を要す。
化学的還元には水素化金属化合物が便用される。この還
元には水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジヒドロービス（２−
メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等が使用され
る。工程３の縮合は希釈剤中高められた反応温度で実施
することが出来る。希釈剤としてエチルアルコール、ノ
ルマルブチルアルコール、ノルマルアミルアルコール、
イソアミルアルコール、エチレングリコール、メチルセ
。

ソルブ、エチルセロソルブ、シクロベンタノール、シク
ロヘキサノール、ジエチレングリコールモノメチルエー
テル、ジエチレングリコールモノェチルヱーテルなどの
アルコール系希釈剤、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのエーテル系溶剤、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、ジメチルスルホン、Ｎーメチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プ
ロトン性極性希釈剤等が使用される。更に反応を円滑に
するため、創生する酸を除去するため適当な無機塩基、
有機塩基が使用される。更に反応促進剤の触媒としてョ
ウ化カリウムなどが使用される。代表的塩基として炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、酢酸ソーダ
、酢酸カリ等があげられる。工程４の還元反応は、接触
還元、化学的還元のいずれでもおこなうことが出来るが
、式（風）の遠Ａに二重結合が存在する場合、あるいは
ＲＩがハロゲンを示す場合には、好ましくは化学的還元
が有利である。化学的還元は酸性、中性あるいはアルカ
リ性のいずれも必要とする触媒中、亜鉛末、塩化第一ス
ズなどの金属あるいは金属化合物を使用して行うことが
出来る。工程５の環化反応は、環化誌剤としてホスゲン
、シアン酸アルカリ金属（シアン酸カリウム、シアン酸
ナトリウムなど）、尿素、ウレタン、力ルポニルジィミ
ダゾール等を用い、適当な希釈剤の存在下、或いは不存
在下落融反応の状態で行うことが出来る。ホスゲン、カ
ルポニルジィミダゾールを用いた場合５℃〜室温程度で
充分進行するが、シアン酸アルカリ金属を用いた場合は
８０〜１５０ｏ位で反応が進行する。尿素、ウレタン等
を用いた場合は、溶融状態で反応を進めることができる
。方法 ３ この法方は、一般式（１）において、Ｚが式の基を示す
場合の製造法に薄に適用される。

〔式中、Ｍはアルカリ金属（リチウム、カリウム、ナト
リウム、カルシウムなど）を示し、好ましくはカリウム
、ナトリウムである。その他の記号は前記と同様である
。〕上記反応式の方法で工程１は一般にアミノニトリル
の製造に応用されるものである。

使用溶媒としては、水、酢酸、メタノール、エタノール
、プロパノ−ルなどの水溶性溶媒、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどの水溶性エーテル系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの非プロトン
性極性溶媒、あるいはこれらの混合溶媒（たとえば水−
酢酸）が挙げられるが、好適には水、酢酸、メタノール
などの水総‘性溶媒である。ＭＣＮ（シアン化合物）と
してはシアン化カリウム、シアン化ナトリウムが好適で
ある。反応温度、反応時間は個々の反応により異なるが
、一般に０〜１００ｏｏ、１〜４報時間が適当である。
工程２の加水分解は一般に酸性条件で行う場合、塩酸、
臭化水素酸、ョウ化水素酸、硫酸、リン酸などが、また
塩基性条件下では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリが用いられるが
、好適には硫酸、塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどである。使用溶媒としては、水、メタノール、
ェタノ−ル、プロバノール、エチレングリコールなどの
アルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸などの脂肪族カルボン酸系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系水落性溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサィドなどの非プロト
ン性極性溶媒があげられる。

反応温度、反応時間は個々の反応により異なるが、一般
に０〜１５０ｏｏ、０分〜２４時間が適当である。工程
３の環化反応における縮合剤および溶媒は、ホルムアミ
ド、ホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒドな
どが挙げられるが、好適にはホルムアミド、ホルムアル
デヒド水溶液である。

なお、反応を促進するために酸触媒としてギ酸、濃硫酸
を使用する場合もある。反応温度、反応時間は個々の反
応により異なるが、１００〜２５０℃、１〜４糊時間が
適当である。方法 ４ この方法は、一般式（１）において、Ｚが式の基を示す
場合の製造法に適用される。

〔式中、Ｈａｌは臭素、塩素を示す。

その他の記号は前記と同義である。〕上記反応式の方法
は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒などの溶媒中で実施される。

後者の場合、添加剤としてジメチルアニリン、ジェチル
アニリン、ピリジンなどの第三アミンが使用される。好
適にはエーテル、テトラヒドロフランである。反応温度
、反応時間は個々の反応により異なるが、−３０〜１５
０ｏｏ、０．５〜１餌時間が適当である。一般式（１）
の化合物において、環Ａがシクロヘキセソ環の場合、不
斉炭素が生じ、不活性なラセミ体が得られる。このラセ
ミ体は通常よく知られた方法により光学活性体に分割す
ることが出来る。上記方法で製造された一般式（１）の
塩基は医薬的に許容されうる酸付加塩および四級塩にす
ることが出来る。

塩を形成するための酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸などの無機酸類およびマレィソ酸、フマ
ル酸、コハク酸、クエン酸、酒右酸などの有機酸類から
適宜選択することが出来る。四級塩化剤としては、ジメ
チル硫酸、ジェチル硫酸、メチルアィオダィド、エチル
フロマィドなどが挙げられる。以下実施例により本発明
を具体的に説明する。

実施例 １２’一クロロー４−メシルオキシースピロ〔
シクロヘキサンー１，９’一チオキサンテン〕７．９ｇ
、５ークロロー１−（４ーピベリジル）一２一ベンズィ
ミダゾリノン５．雌、炭酸カリウム２．確、ョウ化カリ
ウム３．雄、ジメチルホルムアミド５０叫の混合物を６
５ｑ０で９餌時間蝿拝する。

反応液を室温にまで冷却後、氷水に注ぐ。析出した固形
物をクロロホルムにとかし、水洗し、乾燥後、溶媒を留
去する。残燈をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
使用：展開溶媒：クロロホルムーメタノール（９：１）
〕で分離精製する。得られた目的物塩基を常法通り塩酸
塩にすると、融点２９３℃（分解）の白色結晶として、
２ークロロ−４一〔４−（５−クロロ）−２ーオキソ−
１−ペンズイミダゾリニル）ビベリジノ〕−スピロ〔シ
クロヘキサンー１，９’一チオキサンテン〕・塩酸塩力
鰭得られる。原料として用いた新規な２’一クロロー４
−メシルオキシースピロ〔シクロヘキサン１，９’一チ
オキサンテン〕は次の方法で調製される。

２’一クロロースピロ〔２ーシク。

へキセンー１，９’一チオキサンテン〕−４ーオン１雌
を氷酢酸２００叫にとかし、１０％パラジウム炭素３ｇ
を加え、これに水素ガスを内温６０００で６時間導入す
る。さらにパラジウム炭素盤を追加し、６時間水素ガス
を導入する。反応終了後、パラジウム炭素を炉去し、水
を加え、炭素カリウムでアルカリ性としたのち、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、クロロホ
ルムを留去する。残留する油状物をエタノールで処理し
て結晶化させ、粗結晶をエタノールから再結晶すると、
融点１１１〜１１３００の２’一クロロースピロ〔シク
ロヘキサンー１，９’一チオキサンテン〕一４ーオンが
得られる。２’一クロロースピロ〔シクロヘキサンー１
，９’一チオキサンテソ〕一４ーオン３２．峰をエタノ
ール３００の‘に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム３
．雛を加え、室温で１時間損拝する。

反応終了後、エタノールを蟹去する。残溝に水を加えて
分解し、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥後、クロロホルムを留去すると、ＴＬＣ（ベンゼン）
Ｒｆｏｌの２’一クｏｏ−スピロ〔シクロヘキサンー１
，９’一チオキサンテン）一４ーオールが粘稲性油とし
て得られる。２１クロロースピロ〔シクロヘキサンー１
，９・ーチオキサンテン〕−４ーオール３２．６ｇをピ
リジン１８０叫にとかし、冷却下、メタンスルホニルク
ロラィド１３．１ｇを少量ずつ滴下する、室温で１時間
瀦枠後、反応液を氷水中に加え、酢酸エチルで抽出する
。

抽出液を希塩酸、冷水の順で洗い、乾燥後、酢酸エチル
を留去すると、ＴＬＣ（ベンゼン）でＲｆｏ．５の２’
一クロロー４−メシルオキシースピロ〔シクロヘキサン
ー１，９’一チオキサンテン〕が粘個性油として得られ
る。実施例 ２ ２’一クロロー４一メシルオキシースピロ〔シクロヘキ
サン−１，９’一チオキサンテン〕４．雌、４−（４−
クロロー３ートリフルオロメチルフェニル）−４−ピベ
リジノール２．５ｇ、炭酸カリウム１．蟹、ョウ化カリ
ウム１．殿、トルエン２０の上の混合物を加熱還流下に
９勿時間蝿拝する。

トルェン層を水洗、乾燥後、トルェンを蟹去する。残燈
をカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル使用；展開溶
媒：クロロホルムーメタノール（９：１）で分離精製す
る。得られた目的物塩基を常法通り塩酸塩とすると、融
点２７９℃（分解）の白色結晶として、２’クロロー４
一〔４−（４−クロロ−３ートリフルオロメチルフエニ
ル）−４ヒドロキシピベリジノ〕−スピロ〔シクロヘキ
サンー１，９’一チオキサンテン〕・塩酸塩が得られる
。上記諸例と同様にして製造される化合物の例：｛１，
２’クロロー４一〔４−（５ークロ。−２ーオキソ−１
一ベンズイミダゾリニル）ピベリジノ〕ースピロ〔２ー
シクロヘキサンー１，９’ーチオキサンテン〕、塩酸塩
の融点２９０ｑｏ（分解）（２１２’一ク。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるチオキサンテン誘導体およびその塩（上記
   式中、各記号は次の通りである。 Ｘはハロゲンを、Ｙは水素を示す。 環Ａの点線は、この部分が二重結合を形成していても
   よいことを示す。 Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示す。 ここでＲ＾１はハロゲンを、Ｒ＾２はトリフルオロメチ
   ルを、Ｒ＾３はハロゲンを示す。