JPS6039273B2 - ナフタレン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ナフタレン誘導体およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ナフタレン核のＢ−位にへテロ環アルキル置
換基を有する新規ナフタレン誘導体、その生理学的に許
容し得る酸との酸付加塩、それらの製造方法及び、それ
らを活性成分として含有する医薬に関する。
本発明に係る化合物は、一般式 〔式中、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり、Ｒは基
‐であり、ここでＺは○、 Ｓ、Ｓ→○、Ｓ０２またはＮＲ，を表わし、Ｒ，は水素
原子、アルキル基、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ２、ＣＯ
Ｒ２またはＳ０２Ｒ２を表わす。
ただし、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ互いに独立して水
素原子、炭素原子数１なし、し４のアルキル基、フェニ
ル基または基ＣＦ３を表わす。〕で示される。Ｒ′がＣ
Ｈ３である本発明化合物群は不斉中心を有する。
従って、これらの化合物群のラセミ体およびェナンチオ
マ−（鏡像体）も本発明に包含される。本発明に係る化
合物群は抗炎症作用を有する。
本発明に係る化合物群は、酸ハロゲン化物０をクロロホ
ルムの如き溶媒中、０なし、し２５ｑｏの温度でアミン
ＲＨｍと反応させ、得られた中間体Ｗをテトラヒドロフ
ランの如き溶媒中、０なし・し８０℃の温度で還元する
か、またはメシル化体（ｍｅｓｙｌａに）Ｖ 〔この化合物は、以下の式０′ （式中、Ｒ′は前記と同意義である）で示されるナフタ
レンアルコールを、ＣＨ２Ｃそ２の如き溶媒中、メチル
スルホニルハラィドと０なし、し２５ｏ０の温度で反応
させることにより製造することができる。
〕をアミンＲＨと、イソプロパノールの如き溶媒中、２
５ないし１５０ｏｏの温度で反応させることにより製造
することができる。Ｒによっては、これら２つの方法の
変圧を使用することができるが、これらの変法は常法に
よって行なわれる。
式Ｗで示される化合物は新規化合物であり、本発明に包
含される。本発明に係る化合物のあるものは、通常の方
法によって、他の本発明化合物から製造することもでき
る。
例えば、Ｒが トある式１の化合物 を酸化することにより、Ｒが →○で ある式１の化合物を得ることができる。
Ｒがトある化合物は、Ｒがトある化合物を縮合させるこ
とによ つて製造することができる。
式０で示される化合物およびその出発物質である酸は既
知物質であり、米国特許第４，００５，０９３号に記載
されている。
Ｒ′がＣＨ３である本発明化合物は、相当する出発物質
０自体が光学活性であるので、ヱナンチオマーの形で得
られる。
以下に本発明に係る製造方法の反応式を示す。反応式Ａ
反応式ＡＩ 、、Ｂ 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
化合物の製造はＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより確認
した。実施例 １ ２−〔２−（チアモルホリンー４ーイル）−１−メチル
エチル〕一６ーメトキシナフタレン（Ｒ＝ＣＨ３、ベン
ゼン２００泌に２一（６ーメトキシナフタレン−２−ィ
ル）ープロピオン酸１７．蟹（７５．６ミリモル）を懸
濁した夜に、塩化オキサリル１０肌を滴加する。
２時間還流した後、減圧下でベンゼンを溜去し、残湾を
アルコールを含まないメチレンクロリド１００のＺ‘こ
とる。
メチレンクロリド１００の‘にチァモルホリン塩酸塩１
１．鍵（８３．１６ミリモル）およびＮーェチルモルホ
リン１９．１彼（１６６ミリモル）を懸濁した。０℃に
冷却したこの懸濁液に、上記溶液を３０分間で滴加する
。一夜放置した後、反応嬢質を順次水、１０％強度の塩
酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥した後蒸発させると固体の中間
体Ｗが得られる。このアミド５．６雌（１７．７８ミリ
モル）をテトラヒドロフラン５０のとに溶かした溶液を
、テトラヒドロフラン５０私にボラン５５ミリモルを溶
かし０℃に冷却した溶液に燈拝しながら滴加する。次い
で、この溶液を還流温度で２時間加熱し、再び０℃に冷
却する。過剰のボランを分解するために、注意しながら
水を加え、次いで希塩酸を加える。ボラン複合体を分解
するために、還流温度で１時間加熱した後、減圧下でテ
トラヒドロフランを留去し、残留した水性懸濁液を希水
酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配する。この
有機層を分離し、水洗し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥した後、
溶媒を留去する。得られた残湾をエタノールで再結晶す
ると白色固体が得られる。ｍ．ｐ．＝８８〜８９００実
施例 ２２一〔２一（１−オキソチアモルホリン−４−
イル）一１ーメチルエチル〕−６−メトキシナフタレン
およびその塩酸塩（Ｒ′＝ＣＨ３、酢酸２０の‘‘こ３
０％週酸化水素０．鍵（０．００７モル）を入れた液を
、実施例１の方法に従って製造した２一〔（２ーチイモ
ルホリン−４−イル）−１ーメチルエチル〕一６ーメト
キシナフタレン２ｇ、（０．００６７モル）を酢酸２０
机上に溶解した溶液に滴加する。
この混合物を、周囲温度で５時間放置した後、還流温度
で４時間加熱するる。冷後、この混合物を粉砕した氷に
注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。
この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機相を水
、次いで塩化ナトＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去する。得られた褐色固体１
．２ｇをイソプロパノール２０の‘に溶解し、塩化水素
を溶解したエーテル数の‘を加える。析出した塩酸塩を
ィソフ。ロパノールで再結晶すると２−〔２−（１−オ
キソチアモルホリン一４−イル）−１−メチルエチル〕
−６ーメトキシナフタレン塩酸塩が得られる。ｍ．ｐ＝
２３０〜２３１００実施例 ３ ２一〔２一（１．１ージオキソチアモルホリンー４ーイ
ル）一１ーメチルエチル〕一６メトキシナフタレン（Ｒ
ＣＨ３、６ーメトキシナフタレン一２ーイルーＱーメチ
ルアセトチアモルリド（ｍ．ｐ．＝１４４〜１４６℃）
を実施例１に記載した方法に従って製造する。
この化合物２２．班（０．０６６モル）を、水浴中で冷
却した酢酸２５０の‘に懸濁する。これに３０％強度の
過酸化水素１６．５ｇ（０．１４５モル）を滴加する。
添加後了後、この混合物を還流温度で２時間加熱する。
冷後、３０％強度の過酸化水素をらに５の‘加え、混合
物を２時間還流させる。この混合物を一夜放置した後、
硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素を
分解し、この溶液をほぼ蒸発乾固する。残査を希硫酸水
素ナトリウム溶液および酢酸エチルにとり、有機相を炭
素ナトリウム溶液、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄
した後蒸発させる。得られた淡褐色固形物を素早くシリ
カゲル（２０雌）カラムに移し、クロロホルムで溶出す
る。適切なフラクションを集めて蒸発させ、残査をエタ
ノールで再結晶すると、白色固体の１，１ージオキソ−
６ーメトキシナフタレン−２ーイル−Ｑ−メチルアセト
チアモルホリド１１ｇが得られる。ｍ．ｐ．ｉｌ９１〜
１９ぴ○このアミドを実施例１に記載した方法に従って
ＢＨ３／ＴＨＦで還元すると、２一〔２一（１，１ージ
オキソチアモルホリン−４ーイル）一１ーメチルヱチル
〕−６ーメトキシナフタレンが得られる。
ｍ．Ｐ．＝１０８〜１０８．５こ○実施例 ４ ２一（２ーピベラジノ−１−メチルエチル）−６−メト
キシナフタレンおよびその二塩酸塩（Ｒ′＝ＣＨ３、Ｎ
ーホルミルピベラジン５．７ｇ（０．０５モル）をメチ
レンクロリド６０の‘に溶解する。
Ｎ−エチルモルホリン６．３汎‘を加え、この混合物を
０℃に冷却する。この混合物に、メチレンクロリド５０
の【の２−（６ーメトキシナフタレン一２ーイル）−２
ーメチルアセチルクロリド１２．笹（０．０５モルを瓶
加する。添加を終了したら、混合物を周囲温度で３び分
間蝿拝する。この溶液を水、ＩＮ塩酸、８％強度の炭酸
ナトリウム溶液、さらに水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した後蒸発させる。得られた油状残澄にエーテルを
加えて燈辞し、この混合物を冷蔵庫に入れる。この油状
物は４日後に結晶化する。この結晶を炉取して乾燥する
と６ーメトキシナフタレン−２ーイルーＱーメチルアセ
ト−４−ホルミルピベラジド１１ｇが得られる。ｍ．ｐ
．＝１０８〜１０９午０。この化合物は直に次の工程に
使用する。この粗生成物１雌をメタノール９０の‘に熔
解し、０℃で濃塩酸１０の‘を加える。
この混合物を燭拝しながら周囲温度にもどしし、３０分
間この温度に保った後、４０ｑ○で５時間加熱する。溶
媒を蟹去し、残糟を水にとる。
この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した後蒸発させる。
得られた油状残澄は、エーテルを加えて蝿梓ると結晶化
する。ｍ．ｐ．＝１１５〜１１６００。この様にして得
た６−メトキシナフタレン−２ーィル−Ｑーメチルアセ
トピベラジドＷを直ちに次の反応に用いる。この化合物
は、実施例１に記載した方法に従い、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）中のボラン溶液により還元する。
シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＣＨＣ夕３
／（Ｃ２日５）３Ｎ（９８／２）の混合物で溶出する）
によって精製し、イソプロパノールおよびエーテル中で
二塩酸塩に変換すると２−（２−ピベラジノー１−メチ
ルエチル）一６ーメトキシナフタレンの塩が得られる。
ｍ．ｐ．＝２６５〜２７０００（分解）実施例 ５２−
〔２一（４ーメチルピベラジノ）一１ーメチルエチル〕
−６−メトキシナフタレン（Ｒ′＝ＣＨ３ ２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−プロパン
一１−オール３２．暖（０．１５モル）およびＮーェチ
ルモルリン２０の‘を、氷俗につけた丸底フラスコに入
れたメチレンクロリド３００私に溶解する。
メチレンロリド３０のこに入れたメタンスルホニルクロ
リド１５泌を燈拝しながら滴加する。この混合物を一夜
放置する。析出した固体にメチレンクロリド１５０泌を
加えて溶解し、この熔解を水、次いで塩化ナトリウム溶
液で洗浄した後蒸発させると固形物５雌が得られる。こ
れをエーテルで洗浄すると白色の固形物、２一（６ーメ
トキシナフタレン一２ーイル）−プロパン−２ーイル、
メタンスホネートが得られる。これは精製することなく
、最後に合成工程に使用する。しかし、同定のための一
部をとり、アセトンで再結晶した。ｍｐ．＝１３９〜１
４１℃。上記化合物２．９峰（０．０１モル）およびＮ
−メチルピベラジン２．０雌（０．０２モル）をイソプ
ロパノール４０の【に入れ、２畑時間加熱還流する。
この溶液を蒸発させ、残溝を水および酢酸エチルにとる
。有機相を分離し、軸が７になるまで水洗し、希塩酸で
洗浄する。この酸柚瞬液を分離し、新たな酢酸エチルで
洗浄し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性し、酢
酸エチルで抽出する。この有機相を分離し、水次いで塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
後、蒸発させると２一〔２一（４−メチルピベラジ／）
一１ーメチルェチル〕−６ーメトキシナフタレンが得ら
れる。これをイソプロバノールで再結晶する。ｍＰ．＝
１１１〜１１才○。実施例 ６ ２−〔２一（４−エトキシカルボニルピベラジノ）−１
ーメチルヱチル〕−６−メトキシナフタレンおよびその
塩酸塩（Ｒ′＝ＣＨ３、実施例４で得た２一（２ーピベ
ラジノ−１−メチルエチル）−６−メトキシナフタレン
ニ塩酸塩１．暖（０．００４４モル）を、メチレンクロ
リド２０の‘およびＮーエチルモルホリン１．８の【（
０．０１４モル）の混合物に、０℃で燈拝しながら溶解
させる。
櫨梓を継続しながら、クロロギ酸エチル０．４２の‘（
０．００４４モル）を滴加する。添加を終了しても、０
℃に保ちながら混合物を更に３０分間燈梓する。次いで
混合物を水洗し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後蒸発させる。得られた油状物をエーテルにとり
、塩化水素を含んだエーテルを加えて塩酸塩に変換した
後、これをィソプロパノールで再結晶する。ｍ．ｐ．＝
２１０〜２１３０。実施例 ７２一〔２一（４ーイソプ
ロピルアミノカルボニルピベラジノ）一１ーメチルエチ
ル〕一６ーメトキシナフタレンおよびその塩酸塩（Ｒ′
＝２一（２ーピベラジノ１−メチルエチル）一６−メト
キシナフタレン１５．８格（０．０５６モル）をメチレ
ンクロリド３００の‘に溶解し、この溶液を氷格を用い
て冷却する。
。ィソプロピルィソシアネート６．０の‘（０．０６１
モル）を濃投下に滴加する。反応混合物の温度を周囲温
度にまで戻し、一夜放置する。この溶液を水で数回洗浄
し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥した後蒸発させる。残澄をエー
テルで再結晶する。ｍ．ｐ．＝１２８〜１２９午○。こ
の化合物をエタノールに溶解し、これに塩化水素を含ん
だエーテルを加えることによって塩酸塩を製造する。
得られた析出物をエタノールで再結晶す。ｍ．ｐ．＝２
３４〜２３５午０。実施例 ８ ２−〔２−（４ーベンゾイルピベラジ／）一１ーメチル
エチル〕一６−メトキシナフタレン（Ｒ′＝ＣＨ３、Ｒ
＝ペンゾイルクロリド０．５８の‘（５ミリモル）を、
２一（２ーピベラジノ−１−メチルエチル）一６−メト
キシナフタレン１．４蟹（５ミリモル）およびＮーエチ
ルモルホリン０．６５の上（５ミリモル）をメチレンク
ロリド１５の‘に溶かした溶液に０℃で加える。
この混合物の温度を周囲温度に戻し、３時間損拝する。
この反応煤質を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。こ
の混合物を濃縮すると油状残澄が得られる。これをエー
テルに熔解し結晶化させる。この化合物を酢酸エチル１
５の上で再結晶する。ｍ．ｐ．＝９７００。以上の実施
例と同様にして製造した本発明に係る化合物を以下の表
１に示す。
表 １ 本発明の化合物を一連の薬理実験にかけたところ、これ
らの化合物は鎮痛、抗炎症症および／または解熱作用を
示した。
急性毒性 平均体重２雌のＣＤＩ系雌雄マウスを用いて
実験を行なった。
５０％致死量を図形法により計算した。
本発明化合物の大部分は低毒性であり、経口投与におけ
るＬＤ歌は通常、１００仇ｈｇ／ｋ９以上である。抗炎
症作用 抗炎症作用はシャーマン （Ｓｈｅｒｍａｎ）ラットの足におけるカラゲニン浮腫
試験によって測定した。
その方法はウインターらの方法に従った（Ｗｉｎｔｅｒ
ｅｔａｌ．ＰｒｏＣ．ＳｏＣ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．１９６２ １４ ５４４）。化合物について、４０
％有効量（ＥＤｗ）を測定した、経口投与の場合のそれ
は約１５なし、し２０肌ｇ／ｋ９であった。表１に挙げ
た各化合物のＥＤ４。（経口投与）を以下の表０‘こ示
す。表 ０ 本発明に係る化合物群は、ヒト及び動物の治療に、特に
、関節炎の如き抗炎症状の治療に使用することができる
。
投傭方法は経口、直腸内投与または非経口投与のいずれ
であってもよい。本発明の化合物群は、それ自体で、あ
るいは他の適切な賦形剤と共に、経口投与、非経口投与
または直腸内投与に適した製剤にすることができる。
これらの製剤としては、カプセル剤、錠剤、糠衣錠、糖
衣ピル、坐剤、経□まは注射用の溶液剤、懸濁剤、軟骨
などが包含される。一日投与量は、２０伍ｈｇないし４
，００仇ｈｇの範囲であってよく、１回またはそれ以上
に分服することができる。製剤例 １ ２−〔２一（チアモリホリン−４−イル）−１ーメチル
ェチル〕−６−メトキシナフタレン（実施例１の化合物
）１０皿ｇ、コーンスターチｉ５仇ｈｇ、ラクトース１
０仇ｈｇおよび燐酸二カルシウム２５ｈｇを均一に混合
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり、Ｒは基
    ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＺは
    Ｏ、 Ｓ、Ｓ→Ｏ、ＳＯ＿２またはＮＲ＿１を表わし、Ｒ＿１
    は水素原子、アルキル基、ＣＯＮＲ＿２Ｒ＿３、ＣＯＯ
    ＯＲ＿２、ＣＯＲ＿２またはＳＯ＿２Ｒ＿２を表わす。 ただし、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに独立し
    て水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエ
    ニル基または基ＣＦ＿３を表わす〕で示される化合物で
    あつて、Ｒ′がＣＨ＿３である場合はラセミ体またはエ
    ナンチオマーの形のナフタレン誘導体およびそれらの生
    理学的に許容し得る酸付加塩。２Ｒ′がＣＨ＿３である
    第１項記載の化合物。 ３．２−〔２−（１，１−ジオキソチアモルホリン−４
    −イル−）−１−メチルエチル〕−６−メトシナフタレ
    ンの名称を有する第１項記載の化合物。４．２−〔２−
    （４−イソプロピルアミノカルボニルピペラジノ）−１
    −メチルエチル〕−６−メトキシナフタレンの名称を有
    する第１項記載の化合物およびその塩酸塩。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり、Ｒは基
    ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＺは
    Ｏ、 Ｓ、Ｓ→Ｏ、ＳＯ＿２またはＮＲ＿１を表わし、Ｒ＿１
    は水素原子、アルキル基、ＣＯＮＲ＿２Ｒ＿３、ＣＯＯ
    Ｒ＿２、ＣＯＲ＿２またはＳＯ＿２Ｒ＿２を表わす。 ただし、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに独立し
    て水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエ
    ニル基または基ＣＦ＿３を表わす。〕で示されるナフタ
    レン誘導体の製造方法であつて、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酸ハライドをアミンＲＨ（III）と反応させ
    、得られた一般式IV▲数式、化学式、表等があります▼ で示される中間体を還元することを特徴とする方法（上
    記式II、IIIおよびIVにおいて、ＨａｌはハロゲンＲお
    よびＲ′は式Iで示した意義と同意義である）。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり、Ｒは基
    ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＺは
    Ｏ、 Ｓ、Ｓ→Ｏ、ＳＯ＿２またはＮＲ＿１を表わし、Ｒ＿１
    は水素原子、アルキル基、ＣＯＮＲ＿２Ｒ＿３、ＣＯＯ
    Ｒ＿２、ＣＯＲ＿２またはＳＯ＿２Ｒ＿２を表わす。 ただし、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに独立し
    て水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエ
    ニル基または基ＣＦ＿３を表わす。〕で示されるナフタ
    レン誘導体の製造方法であつて、一般式II′ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるナフタレンアルコールとメチルスルホニルナ
    ライドとの反応により得られる一般式V▲数式、化学式
    、表等があります▼で示される化合物をアミンＲＨIII
    と反応させることを特徴とする方法（上記式II′、III
    およびVにおい、ＲおよびＲ′は式Iで示した意義と同意
    義である）。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子またはメチル基であり、Ｒは基▲
    数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＺはＯ、Ｓ、 Ｓ→、ＳＯ＿２またはＮＲ＿１を表わし、Ｒ＿１は水素
    原子、アルキル基、ＣＯＮＲ＿２Ｒ＿３、ＣＯＯＲ＿２
    、ＣＯＲ＿２またはＳＯ＿２Ｒ＿２を表わす。 ただし、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ互いに独立し
    て水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエ
    ニル基またはＣＦ＿３を表わす。〕で示される化合物で
    あつて、Ｒ′がＣＨ＿３である場合はラセミ体またはエ
    ナンチオマーの形のナフタレン誘導体およびそれらの生
    理学的に許容し得る酸付加塩の少くとも１種を含有する
    抗炎症剤。
JP53145934A 1977-11-24 1978-11-24 ナフタレン誘導体およびその製造方法 Expired JPS6039273B2 (ja)

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