JPS6039355B2 - アジリジン−２−カルボン酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアジりジン−２ーカルボン酸の新規製造法に関
するものである。

アジりジン−２ーカルボン酸はセリン等のＱ−アミノ酸
合成のための中間体として、また広く農医薬品の中間体
としても有用な化合物である。

アジりジンー２−カルボン酸の製造法としては、従来、
アジりジンー２ーカルポン酸ナトリウムについて、１）
Ｑークロロ−８ーアラニン塩酸塩を原料とし、この化合
物を水中、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、加熱還流
下に水溶液のＰＨが７〜７．５に保たれるように１規定
の水酸化ナトリウム水溶液を滴下して製造する方法（Ｋ
．Ｄ．Ｇ皿ｄｅｒｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ，Ｂｅｒ，，９３
，１６４０（１９６０））、２）Ｑ，８−ジブロムプロ
ピオン酸ィソプロピルェステルと液体アンモニアとの反
応によって得られるアジりジン−２ーカルボン酸ィソプ
ロピルェステルをエーテルーェタノール−水の混合溶媒
中でナトリウムェトキシドで加水分解する方法（Ｅ．Ｋ
ｙｂｕｒｚ ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４９，
３６８（１９６６））が知られている。

また、アジりジン−２ーカルボン酸リチウム塩の製造法
として３）Ｑ−クロローＢーアラニンェチルェステルの
塩酸塩をエタノール中、トリェタノールアミンで処理し
てアジりジン−２ーカルボン酸エチルェステルを製造し
たのち、この化合物をエタノール−水の混合溶媒中、水
酸化リチウムで加水分解する方法（Ｋ．Ｄ．ｃｕｎｄｅ
ｒｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９３，１６４０（１
９６０））が知られている。しかしながら、これらの公
知方法では１）の方法は原料のＱ−クロロー８ーアラニ
ン塩酸塩の反応系濃度を１重量％程度の低濃度で行なう
必要があると同時に、反応液のｐＨに注意を払わなけれ
ばならないこと、また２）および３）の方法はアジりジ
ン−２−カルボン酸ェステルの合成が面倒であり、且つ
収率も低い等、いずれも原料面または収率等の点で問題
があり工業的には必ずしも満足な方法とは言い難い。本
発明者らはアクリロニトリルのハロゲン化によって工業
的に容易に且つ安価に製造できるＱ，８ージハロゲノプ
ロピオニトリルを原料としてアジりジン−２ーカルボン
酸を工業的に有利に製造する方法を鋭意検討した結果、
本発明の方法を完成するに至った。すなわち、本発明の
方法はＱ，Ｂージハロゲノプロピオニトリルとアンモニ
アとを水または／および有機溶媒中で反応させてＱ−ハ
ロゲノー８ーアミノプロピオニトリルを生成させた後、
この生成物を反応系より単離することなく、ひきつつき
、この反応液にアルカリ金属またはアルカリ士類金属の
水酸化物を水溶液、水懸濁液または固形の形で加え、必
要に応じて加熱してアジりジンー２−カルボン酸を製造
する方法である。

本発明の方法であるＱ，３ージハロゲノプロピオニトリ
ルとアンモニアとの反応によるＱーハロゲノ−８ーアミ
ノプロピオニトリルを製造し、このＱ−ハロゲノ−８−
アミノプロピオニトリルからアジりジン−２−カルボン
酸を製造する方法は従来全く知られていない新規な方法
であり、前記の公知方法に比較して原料が容易且つ安価
に製造できること、反応操作が簡便であり、工程が著し
く簡略化されること、ならびに目的のアジりジン−２−
カルボン酸が高収率で得られる等、種々の利点を有する
。したがって、本発明の方法は工業的に極めて価値のあ
る方法である。本発明の方法は、先ずＱ，８−ジハロゲ
ノプロピオニトリルとアンモニアとを水または／および
有機溶媒中にて反応させてば−ハロゲノーＢ−アミノプ
ロピオニトリルを生成させる。

原料のＱ，８−ジハロゲノプロピオニトリルとしては塩
素、臭素、沃素または弗素議導体のいずれでもよいが、
好ましくはＱ，８ージクロロプロピオニトリルまたはＱ
，Ｂージブロムプロピオニトリルが多用される。

これらのＱ，３−ジハロゲノプロピオニトリルはアクリ
ロニトリルのハロゲン化によって容易に製造できる。ま
たＱ−ハロゲノー８−アミノプロピオニトリルの製造に
おいて使用されるアンモニアは、アンモニア水の形で、
あるいはアンモニアガスまたはアンモニア水を有機溶媒
に溶解させて使用する。

反応を有機溶媒中で行なう場合の有機溶媒とは、アンモ
ニアを熔解する能力のある有機溶媒であり、一般的には
メタノール、エタノール、ｎ−フ。。／ぐノール、イソ
フ。ロ／ぐノール、ｎ−ブタノールしイソブタノール、
ｔｅれーブタノール、メチルセロソルブまたはセロソル
ブ等の低級アルコールであり、これらの有機溶媒を２種
類以上混合して使用することもできる。またさらにこれ
らの有機溶媒は水との混合物、すなわち含水状態で使用
することもできる。Ｑ，８ージハロゲノプロピオニトリ
ルおよびアンモニアの使用量はＱ，８−ジハロゲノプロ
ピオニトリル１モルに対してアンモニア２モル以上、好
ましくは２．２モル以上である。

アンモニアは、所要量を、反応をアンモニア水中で行な
う場合には、５〜３の重量％、また反応を有機溶媒中ま
たは含水有機溶媒中で行なう場合には２〜２５重量％の
範囲で適当に選ばれた濃度の溶液として使用する。本発
明の方法においてＱ−ハロゲノ−８−アミノプロピオニ
トリルを生成させるための反応は、反応原料ならびに溶
媒の添加方法、順序等に特に限定はないが、通常アンモ
ニアを含有する水または／および有機溶媒中にＱ，８−
ジハロゲノプロピオニトリルを徐々に添加する方法が好
ましい。

この場合、Ｑ，ムージハロゲノプロピオニトリルを有機
溶媒で希釈して添加することもできる。反応温度は−４
０〜６０ｏｏ、好ましくは−２０〜４０００で、反応時
間は０．５〜２独特間、好ましくは１〜１５時間である
。反応の雰囲気は空気雰囲気下であっても良いが、不活
性ガス、例えば窒素雰囲気または窒素気流下に反応を行
なうと副反応が抑制されて好ましい。Ｑ，３−ジハロゲ
ノプロピオニトリルとアンモニアとの反応の終点はガス
クロマトグラフィ−または高速液体クロマトグラフィー
等の手段で速やかに、且つ容易に定めることができる。

本発明の方法では、上記のようにして製造したＱ−ハロ
ゲノ−８−アミノプロピオニトリルをアルカリにて加水
分解ならびに閉環させてアジりジン−２−カルボン酸を
製造する。

すなわち、Ｑ，８−ジハロゲノプロピオニトリルとアン
モニアとの反応によって生成したＱ−ハロゲノ−８−ア
ミノプロピオニトリルを反応系より単離することなく、
引きつついて、アルカリ金属またはアルカリ士類金属の
水酸化物を水溶液または水懸濁液の形で、あるいは固形
の形で前記の反応液中に添加し、必要に応じて加熱する
ことによって選択的にアジりジン−２ーカルボン酸を生
成させる。使用するアルカリ金属またはアルカリ士類金
属の水酸化物としては、具体的には、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム
、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化
バリウムを挙げることができる。その使用量は、原料で
あるＱ，８ージハロゲノプロピオニトリルに対して２当
量以上、好ましくは２．２当量以上である。使用量の上
限は特に限定はされないが、著しく過剰に用いる必要は
ない。反応の方法は、このＱ．ハロゲノー８ーアミノプ
ロピオニトリル生成反応液に所定量のアルカリ金属また
はアルカリ士類金属の水酸物を水溶液または水懸濁液の
形で添加するか、あるいは逆にアルカリ金属またはアル
カリ士類金属の水酸化物の水溶液または水懸濁液中にＱ
−ハロゲノ−８−アミノプロピオニトリル生成反応液を
添加したのち、０〜１００００、０．５〜５加持間、好
ましくは２０〜８０００、１〜３脚寺間反応させればよ
い。

アルカリ金属またはアルカリ士類金属の水酸化物は固形
のまま添加することもできる。またＱーハロゲノ−８ー
ァミノプロピオニトリル生成反応時に副生する塩化アン
モニウムが系外に析出する場合には塩化アンモニウムを
炉別してから、アジりジン−２−カルボン酸合成を行な
うこともできる。さらに、またＱ−ハロゲノ−８ーアミ
ノプロピオニトリル生成反応を有機溶媒中で行なった場
合はひきつついて行なう加水分解ならびに閉環反応のた
め水を加えるが、その量は、特に限定はなく、有機溶媒
と水の割合は任意に選ぶことができる。反応の終点は薄
層クロマトグラフィー等の手段によって容易に且つ速や
かに定めることができる。本発明の方法において生成す
るアジりジン−２ーカルボン酸は反応に使用したアルカ
リに対応してアルカリ金属またはアルカリ士類金属の塩
として、必要に応じて有機溶媒を減圧下に蟹去すること
によって、水溶液の形態で得られる。

以下、実施例によって本発明を説明する。

なお実施例で用いた標準品のアジりジンー２ーカルボン
酸リチウム塩の合成法、ならびに高速液体クロマトグラ
フィーの分析条件はつぎのようである。

｛ａ｝ アジりジンー２−カルボン酸リチウム塩の製造
法１０夕のＱ−クロロー８−アミノプロピオン酸エチル
ェステルの塩酸塩を１００Ｍの脱水エタノールに溶かし
、さらに２０夕のトリェタノールアミンを添加したのち
、鷹梓下６０〜７００Ｃで５時間反応させ、析出したト
リェタノールァミンの塩酸塩を炉別、少量のエタノール
で洗浄する。

この炉洗液を合して、冷却下に１規定の水酸化リチウム
水溶液５５机上を徐々に加え、冷蔵庫中に２４時間放置
する。その後、反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物（
シロップ状物質）に３０地のベンゼンを添加し、英沸蒸
留によって水を完全に除去する。ついで５０の‘の熱エ
タノールを添加し、冷却すると無色の結晶が沈殿として
析出する。１００肌のエーテルを添加して結晶を十分に
沈殿させてから、析出した沈殿を炉別、ェーナル洗浄す
ることによって１．０夕のアジりジン−２−カルボン酸
リチウム塩を得た。

融点 ２６０〜２６８００ （分解） 元素分析値（％） 実測値；Ｃ：３７．８６，Ｈ：４．２３，Ｎ：１４．７
１，Ｌｉ：７．４０計算値：Ｃ：３８．７４，Ｈ：４．
３３，Ｎ：１５．０６，Ｌｉ：７．４６なおここに得た
アジりジン−２−カルボン酸リチウム塩の純度はジオキ
サンを内標に用いてのプロトンＮＭＲスペクトル（測定
溶媒：Ｄ２０、測定温度：室温）から９７％であった。

（ｂ）高速液体クロマトグラフィー分析条件カラム：Ｓ
ｈｏｄｅｘＯＨＰａＫＢ−８０４（昭和電工■製）検出
器：示差屈折計ＲＩ−２型（日本分析工業■製）移動相
：１×１０‐３ＭＨ３Ｐ０４水溶液流量：１．３の‘／
ｍｉｎ 測定温度：室温 この条件でのアジりジンー２ーカルボン酸の保持時間は
１６．５〜１６．８分である。

実施例 １ 濃アンモニア水（アンモニア濃度２８重量％）６０．８
夕を０℃に保ち、穏やかな窒素気流下に燈拝しながら、
Ｑ，６−ジクロロプロピオニトリル２４．８夕をおよそ
２時間要して滴下する。

その後さらに３時間０〜５℃で反応させる。ついで、水
酸化ナトリウム２５．６夕を水１５０のこ溶解した水溶
液を約３０分要して徐々に滴下し、さらに室温で３餌時
間反応させる。この反応液を高速液体クロマトグラフィ
ーにて分析（前記の方法に従ってアジりジンー２ーカル
ボン酸エチルヱステルから合成単離したアジりジン−２
−カルボン酸リチウム塩を標品として分析）の結果、ア
ジりジンー２−カルボン酸ナトリウムの生成率８０．１
％／（対Ｑ，８−ジクロロプロピオニトリル）であった
。なお保持時間は１６．５分である。また、この反応液
のプロトンＮＭＲスペクトル（測定温度：室温）は６値
１．７桝ｐｍ（四車線、２Ｈ）と２．３５ｐｐｍ（四車
線、ＩＨ）のシグナルのみが観測され、前述の標品のア
ジりジン−２ーカルボン酸リチウム塩の水溶液中でのシ
グナルと一致した。

実施例 ２ アンモニア濃度が６．頚重量％になるようにアンモニア
ガスを溶解したィソプロパノール溶液２２５夕を０℃に
保ち、穏やかな窒素気流下、蝿梓下にＱ，８−ジクロロ
プロピオニトリル２４．８夕をおよそ２時間要して滴下
し、その後０〜５℃で３時間反応させることによってＱ
ークロロ−８−アミノプロピオニトリルを生成させる。

ついで、反応液を外冷しながら、水酸化ナトリウム２５
．６夕を水２３０外こ溶かした水酸化ナトリウム水溶液
を徐々に滴下装入する。その後液温を５０００に加熱し
、５０〜５５ｏｏで７時間反応させる。反応液は減圧下
にィソプロパノールを蟹去したのち、実施例１と同機に
高速液体クロマトグラフィーで分析の結果、アジりジン
−２−カルポン酸ナトリウムの生成率は９０．８％／（
対Ｑ，８−ジクロロプ。ピオニトリル）であった。実施
例 ３〜６ 実施例２において水酸化ナトリウムのかわりに、種々の
アルカリを用い、実施例２と全く同様に反応を行なった
。

それぞれ使用したアルカリに対応するアジりジンー２−
カルボン酸のアルカリ金属またはアルカＩＪ士類金属塩
の水溶液を得た。使用したアルカリおよび目的物の生成
率は表−１の通りである。表−１ 実施例 ７〜８ 実施例２においてィソプロパノールのかわりに、他の溶
媒を用い、実施例２と全く同様に反応を行なった。

表−２に使用した溶媒およびアジりジン−２−カルボン
酸ナトリウム塩の生成率を示す。表−２ 実施例 １０ 実施例２においてＱ，８−ジクロロプロピオニトリルと
アンモニアとの反応温度を１５〜２０ｏｏにかえたほか
は実施例２と全く同様に反応を行なうことによって、９
１．３％／（対は，８−ジクロロプロピオニトリル）の
生成率でアジＩＪジンー２−カルボン酸ナトリウムの水
溶液を得た。

実施例 １１ ２の重量％の水を含む含水エタノール２００タ中に１７
夕のアンモニアガスを溶解した溶液を０℃に冷却し、穏
やかな窒素気流下、蝿梓下に２４．８夕のＱ，８−ジク
ロロプロピオニトリルを約２時間要して滴下し、さらに
０〜５℃で４時間反応させてＱ−クロローＰ−アミノブ
ロピオニトリルを生成させる。

ついでこの反応液を、２５．Ｍの水酸化ナトリウムを水
２００タ中に溶かした水溶液中に、外冷下に徐々に滴下
装入する。その後液温を６０００に昇温し、６０〜６５
℃で５時間反応させたのち、減圧下にエタノールを留去
した反応液を実施例１と同様高速液体クロマトグラフィ
ーにて分析の結果、８６．７％／（対Ｑ，３ージクロロ
プロピオニトリル）の生成率でアジりジン−２ーカルボ
ン酸ナトリウム塩の水溶液を得た。実施例 １２ アンモニア濃度が４．の重量％になるようにアンモニア
ガスを溶解したイソプロパノール溶液２１２．５タ中、
燈拝しながら３５〜４０００に保っての，８−ジクロロ
プロピオニトリル２４．８夕をおよそ１時間要して滴下
し、さらに同温度で１時間反応させた。

反応後析出している塩化アンモニウムの沈澱を炉別し、
少量のィソプロパノールで洗浄した。炉液と洗液を併せ
てこの溶液中に室温で燈拝しながら２０％水酸化ナトリ
ウム水溶液９０夕を滴下装入してから６０００に加熱し
６０〜６５ｑｏで６時間反応させた。

その後、減圧下にィソプロパノールを蟹去することによ
ってアジりジン−２−カルポン酸ナトリウムの水溶液を
得た。高速液体クロマトグラフィーでの分析結果、アジ
りジン−２−カルボン酸ナトリウムの生成率は８４．９
％／（対Ｑ，８ージクロロプロピオニトリル）であった
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ α，β−ジハロゲノプロピオニトリルとアンモニア
   とを水または／および有機溶媒中にて反応させてα−ハ
   ロゲノ−β−アミノプロピオニトリルを生成させたのち
   、この化合物を反応液から単離することなく、ひきつづ
   き水の存在下にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
   水酸化物で処理することを特徴とするアジリジン−２−
   カルボン酸の製造法。