JPH02279660A - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロナフタレン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はテトラヒドロナフタレン誘導体に関する。特に
、本発明は一般式 キル、フェニル−低級アルキル、又はシクロヘキシル−
低級アルキルを表わし Ｒ３及びＲ＠はそれぞれ水素又
はふっ素を表わし、Ｒ４及びＲ１はそれぞれ水素又は低
級アルコキシを表わし、あるいは協同してメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ又はエチレンオキシを表わし且
つｎは１１２又は３の数を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びに製薬学的に有用
なその酸付加塩に関する。 これらの化合物は新規であり且つ価値のある薬理学的性
質によって顕著である。 本発明を要約すれば、式 式中でＲ１は低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルキルチオ−低級アルキル又はフリルを表
わし Ｒ１は低級アル式中でＲ１＃ Ｒ″及びｎは特許
請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の新規テトラヒドロナフタレン誘導体は、大脳機能不全
の阻止又は認識機能の改善において顕著な活性を有し且
つまた腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重耐
性又はマラリャの治療におけるクロロキン耐性を低下さ
せる。それらは、それ故、特に、大脳機能不全の抑制と
予防のため又は認識機能の改善のための、薬剤として使
用することができる。式■の新規化合物は同様に新規な
式ｅ の新規化合物の０−アシル化によって製造することがで
きる。 本発明の目的は一般式１の化合物及び製薬学的に有用な
且つ治療的に活性な物質として使用するためのその熾付
加塩自体、これらの化合物の製造方法、それらを含有す
る薬及びかかる薬の製造ならびに病気の抑制又は予防に
おいて又は健康の改善において、特に大脳機能不全の抑
制又は予防あるいは認ｉ＊＊能の改善において一数式Ｉ
の化合物及び製薬学的に有用なその酸付加塩の使用、腫
瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重耐性又はマ
ラリャの治療におけるクロロキン耐性の低下のための一
数式夏の化合物及び製薬学的に有用なその酸付加塩の使
用並びに大脳機能不全の抑制又は予防又は認識機能の改
善のための薬剤の製造のための一数式！の化合物及び製
薬学的に有用なその酸付加塩の使用である。 式Ｉに相当する［ＩＳ、２Ｓ］ −化合物、すなわち、
ｌ−及び２−位における相対的な配置によってのみ本発
明の化合物とは異なっている化合物は、たとえば、米国
特許第４．６８０．３１０号により公知である。それら
は顕著なカルシウム拮抗剤活性を有し、狭心症、虚血、
不整脈及び高血圧の治療に対して適している。 単独で又は組合わせとして、本発明において使用する“
低級アルキル”という術語は、１〜４炭素原子を有する
直鎖及び枝分れ、飽和炭化水素残基、すなわち、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル及びｔａｒｔ−ブチルを意
味する。“低級アルコキシ”という術語は低級アルキル
エーテル基を意味し、その中の低級アルキルといる表現
は上記の意味を有している。′脱離基“という用語は、
たとえば、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、たとえ
ばトシロキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ又はメシチレンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ、あるいは、たとえ
ばメシロキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ
のようなアルキルスルホニルオキシを意味する。 式！中でＲ１が低級アルコキシ−低級アルキル又はフリ
ル、特にメトキシメチル又は２−フリルを意味する化合
物が好適である。ｎはｌの数を表わすことが好ましい。 さらに、式中でＲ２が低級アルキル、特にメチルを意味
する化合物が好適である。式中でＲ３及びＲｅがそれぞ
れ水素を意味し且つＲ１とＲ″がそれぞれ水素又は低級
アルコキシ、好ましくはメトキシを意味するか又は協同
してメチレンジオキシを表わす場合の式Ｉの化合物もま
た好適である。 上記から、式中でＲ１がメトキシメチル又は２−フリル
を意味し、Ｒ１がメチルを意味し Ｒ３及びＲ４がそれ
ぞれ水素を意味し、Ｒ’及びＲ１がそれぞれ水素又はメ
トキシを意味し、あるいは協同してメチレンジオキシを
表わし且つｎが１の数を表わす場合の式Ｉの化合物が特
に好適である。 特に著るしく好適な式！の化合物は次のものである： メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−） −６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−［２−［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）
フェネチルコアミノ１エチル］−２−ナフチル、 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
（３，４−ジメトキシ７エネチル）メチルアミノ］エチ
ル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−ナフチル、 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−［（ｐ−
メトキシフェネチル）メチルアミノ１エチル１−１−イ
ソプロピル−２−す７チル、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ
］ −（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，
４−（エチレンジオキシ）７エネチル１アミノ］エチル
］−２−す７チル、 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチルコメチル
アミノ１エチル］ −６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル、及び メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル］メチル
アミノ］エチル］ −６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−す７チル。 式Ｉの化合物及び製薬学的に有用なその酸付加塩は一般
式 式中でＲ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠及びｎは前記の意
味を有する、 の化合物を低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ−
低級アルキルカルボニル、低級アルキルチオ−低級アル
キルカルボニル又はフリルカルボニル基を与えるアシル
化剤と反応させ且つ、所望するならば、取得した化合物
を製薬学的に有用な酸付加塩に転化させることによって
製造することができる。 式■の化合物のアシル化は公知の方法に従って行なわれ
る。特に適当なアシル化剤は、たとえば酸ハロゲン化物
及び酸無水物又は混合酸無水物のような活性化した酸誘
導体である。反応は、反応条件下に不活性な有機溶剤又
は溶剤混合物中で約０℃と還流温度の間の温度で行なわ
れる。溶剤としては、特にベンゼン、トルエン又はキシ
レンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン又はクロロ
ホルムのような塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテルなど
を考慮に入れることができる。 式■の化合物は新規であって、やはり本発明の目的であ
る。それらは−数式 式中でＸは脱離基を表わす、 の化合物を一般式 式中で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１及びｎは前記の
意味を有する、 のアミンと反応させることによって製造することができ
る。 弐■の化合物は公知の方法に従って式■のアミンと反応
させる。この反応は反応条件下に不活性な有機溶剤の存
在において又は不在において約２０〜１５０℃、好まし
くは約８０〜１２０℃の温度において行なわれる。この
反応においては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、インプロパツール又はｔｅｒｔ−ブタノール
のようなアルコール ンのヨウなエーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような芳香族炭化水素、塩化メチレン、四塩化炭素又
はクロロベンゼンのような塩素化炭化水素などを考慮す
ることができる。この反応は、第＝アミン、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン又は１、５−ジアザビシクロ［４．３．ＯＦ
ノン−５−エンのような酸結合剤の存在において行な
うことが有利であるが、その場合に式■の過剰のアミン
もまた酸結合剤として働らくことができる。便宜上の理
由で、反応は常圧において行なわれるが、加圧下に行な
うこともできる。 弐ｍの出発物質もまた新規であり、本発明の一目的であ
る。それらの製造のための一方法を概略的に下記スキー
ムＩに示す。特定の反応条件に関しては実験の部分を参
照すべきである。 スキームｌ ■ ■ 式中でＲＩＯは水素又は低級アルキルを表わす。 第一段階において、式Ｖのテトラロン誘導体を公知のよ
うにして亜鉛の存在においてハロ酢酸アルキルと反応さ
せるが、その際、ハロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応は
マグネシウムの存在において行なうこともできる。反応
は、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン、あるいは芳香族炭化水素、たとえばベンゼ
ン又はトルエンのような芳香族炭化水素、あるいはそれ
らの混合物のような不活性有機溶剤又は溶剤混合物中で
、約０℃乃至溶剤の還流温度の温度において行なわれる
。中間体として生成する付加生成物のその場分解は式■
のエステルを与え、それを公知の方法で加水分解するこ
とによって相当する式％式％ 式■のエステル又は酸は、同じく公知の方法によって、
相当する式■のアルコールに還元することができる。適
当な還元剤は、たとえば、水酸化リチウムアルミニウム
、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム、水素化はう素リチウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム又はジボランなどである。還元は、エー
テル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
及びジオキサン、炭化水素、たとえばヘキサン又はシク
ロヘキサン、又は芳香族炭化水素、たとえばベンゼン又
はトルエン及びその他のような、反応条件下に不活性な
有機非プロトン溶剤中で、はぼ室温乃至１００℃、好ま
しくは室温乃至５０℃の温度で行なわれる。 式■のアルコールは、公知のようにして行なうアリール
スルホニルハロゲニド又はアルキルスルホニルハロゲニ
ドとの反応によって、弐■中でＸがアリールスルホニル
又はアルキルスルホニル基を表わしている弐■の化合物
に転化させることができる。この反応は第三アミン、た
とえばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン
又はピリジンのような酸結合剤の存在において、反応条
件下に不活性な有機溶剤の存在又は不在において、約０
０Ｃ〜８０℃の温度で行なうことが有利である。 溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサンのようなエーテル、ベンゼン又はトルエン
のような芳香族炭化水素、塩化メチレン又はクロロホル
ムのような塩素化炭化水素など、それらの混合物又は過
剰の酸結合剤を考慮することができる。Ｘがハロゲンを
表わしている場合の弐■の化合物はＸがアリールスルホ
ニル又はアルキルスルホニルを表わしている場合の弐■
の化合物をアセトン中のハロゲン化ナトリウム又はピリ
ジンハロゲン化水素塩中で約０℃〜１００℃の温度にお
いて反応させることによって取得することが便宜的であ
る。 式■及び■の化合物は新規であって、同じく本発明の目
的であるけれども式Ｖのテトラロン誘導体は公知である
か又は公知の化合物の製造と同様にして取得することが
できる。 一数式Ｉの化合物は二つの不斉中心を含有し、式！によ
って示した［Ｒ，Ｒ１絶対配置で存在している。 前記にように、式Ｉのテトラヒドロナフタレン誘導体及
びそれらの製薬学的に有用な酸付加塩は、きわめて価値
のある薬理学的性質を有する新規化合物である。後記の
動物実験において、それらは試験的に生じさせた大脳機
能不全を防止することができる。 試験装置は、通電することができる格子床（３０Ｘ４０
ｃｍ）と前面の右すみに灰色のプラスチックプラットフ
ォーム（１５Ｘ１５Ｘ０．８ｃｍ）を有する“スキナー
箱“である。訓練してないおすのラット（１００〜１２
０９）を個々にプラットフォーム上に置く。ラットが格
子床上におりるやいなや、足に電気ショック（０，８ｍ
Ａ）を受ける。その際の未訓練ラットの正常が反応はプ
ラットフォームへの跳び上りである。しかしながら、ラ
ットは再び下りようとするから、各動物に対して３〜５
回のショック過程を繰返さねばならない。 各動物に対するこれらの３〜５回の繰返しののちに、ラ
ットは、いわゆる“受動的回避応答”を学ぶ；すなわち
、ラットは格子床におりるときはショックを受けること
を覚えたので、もはや床におりようとはしなくなる。 その直後にそれぞれ３０匹の動物から成る３グループを
設定する。第一のグループには０．３ｍｇ／ｋｇのスコ
ポラミンの注射（腹腔内）と蒸留水（２ｔｒｒＱ／ ｋ
ｇ、経口）を与える。第二のグループには０．３ｍ／ｋ
ｇのスコポラミンの注射（腹腔内）と試験物質の経口投
与を与える。第三のグループには蒸留水（経口）のみを
与える。 ２時間後に各ラットを“スギナ−箱”中のプラットフォ
ーム上に１回置く。短時間記憶に対する調製剤の効果の
決定に対するこの試験の評価に対する基準は、動物がプ
ラットフォーム上に６０秒間とどまっているか又はとど
まっていないかということである（従って、結果は各動
物に対して“はい″又は“いいえ”と判断するのみであ
る）。 第一と第二のグループにおいて得た結果の間の差の統計
的有意性は、カイ二乗検定法によって決定する。 蒸留水（経口）のみで処理した動物の７０〜７５％は、
プラットフォーム上にとどまっていなければならないと
いう“受動的回避応答”を、学習後２〜４時間にわたっ
てなお記憶している。スコポラミン（０，３１９／に９
腹腔内）と蒸留水（経口）で処理した動物の８５〜９２
％の場合には、短時間記憶に対する退行効果を３〜４時
間の間に確立することができる、すなわち、ラットはプ
ラットフォーム上にとどまっていなければならないとい
うことを忘れる。大脳機能不全に逆らうことができる物
質は、０．３ｍｇ／に９のスコポラミンの注射（腹腔内
）によって生じる短時間記憶の遮断を逆転することがで
きる。陽性の結果（“はい″）の数がスコポラミン（０
、３１１９／ ｋｇ腹腔内）及び蒸留水（経口）のみで
処理した対照動物の数とは著るしく異なっている場合に
、スコポラミンに対して調製剤の投与が活性として表示
する。 下表において、式ｌのいくつかの化合物が上記の試験に
おいて有意な活性を示す投与量を示す。 ０．３ ＣＨ，ＯＣＲ。 ＣＨ，Ｈ０ＣＨ３ｏｃｕａ Ｈ 式Ｉの化合物及びそれらの製薬学的に有用な酸付加塩は
、たとえば、製薬調製品の形態で、薬剤として用いるこ
とができる。製薬学的調製品は、経口的に、たとえば、
錠剤、被覆した錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカ
プセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、投与すること
ができる。しかしながら、投与は直腸的に、たとえば、
座薬の形態で又は非経口的に、たとえば、注射液の形態
で、行なうことができる。 前記にように、式！の化合物又は製薬学的に有用なその
酸付加塩を含有する薬剤は、一つ以上の式Ｉの化合物及
び／又は製薬学的に有用なその酸付加塩及び所望するな
らば、一つ以上の他の製薬学的に活性な物質を一つ以上
の治療的に不活性な無機又は有機賦形剤と共にガレノス
的投与形態に持ち込むことから成る。かかる薬剤の製造
方法と共に、本発明の目的である。 錠剤、被覆した錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル
の製造のためには賦形剤として、たとえばラクトース、
とうもろこし殿粉又はその誘導体、タルク、ステアリン
酸又はその塩などを用いることができる。 軟質ゼラチンカプセルに対して適する賦形剤は、たとえ
ば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオー
ルなとである。 液剤及びシロップ剤の製造のために適する賦形剤は、た
とえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコ
ースなとである。 注射液のために適する賦形剤は、たとえば、水、アルコ
ール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。 座薬のために適する賦形剤は、たとえＪｆ１天然又は硬
化油、ワックス、脂肪、半液状又は液状ポリオールなど
である。 製薬調製品は、その上に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変
えるための塩類、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有
することができる。それらは、その他の製薬学的に価値
のある物質をも含有することができる。 本発明に従って、式Ｉの化合物と製薬学的に有用なその
酸付加塩は、腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する
多重耐性及び、それぞれ、マラリャにおけるクロロキン
耐性を低下させるために、及び特に、たとえば老人医学
において、たとえばアルコール中毒のような中毒症状の
場合において及び脳血管障害の場合においての認識機能
（たとえば記憶容量、学習能力、環境における関心及び
自己保全）の改善において使用することができ；その他
の可能な使用公費は前庭の障害（たとえばメニエル氏病
）及び発育障害（たとえば失読症）である。投与量は広
い範囲内で変えることができ、いうまでもなく、特定の
場合のそれぞれにおける個々の必要条件に適応させる。 一般に、経口投与においては、約２５〜１５０ｍｇの一
日当りの投与量が適当であるけれども、必要という指示
があるときは、上記の上限を越えても良い。 最後に、大脳機能不全の抑制又は予防のため又は認識機
能の改善のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物及び
製薬的に有用なそれらの酸付加塩の使用もまた本発明の
目的である。 以下の実施例は本発明を例証することを意図しているが
、何ら本発明を制限しようとするものではない。温度は
すべて摂氏で示す。 東皇！土 ８７．４ｇ （０，２２１モル）の［１Ｒ９２Ｒ］−（
−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−メチル［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェネチル］アミノ］エチル］−２−ナ
フタレノール、７５０ｄの無水クロロホルム及び３５．
７ｍ４ （０，２１％ル）のエチルジイソプロピルアミ
ンの溶液を一５℃で撹拌しながら、１時間以内にわたり
、４５．６９（３８−６ｍｇ、０．４２モル）のメトキ
シアセチルクロリドの滴下によって処理し、その後に、
さらに冷却することなく１６時間撹拌する。溶液を氷水
で処理し、３５０ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥したのち、減圧下に濃縮する。 残留する油状物（１１５，６９）を５０ｍ１２のメタノ
ール中に溶解し、メタノール性塩酸溶液で処理してｐＨ
２とする。この溶液に、僅かに濁るまでエーテルを加え
る。冷蔵庫中で６４時間放置したのち、白色の結晶を吸
引下に枦別し、メタノールとエーテルから再結晶する。 かくして８４．６９（７７％）のメトキシ酢酸［ＩＲ，
２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［
３，４−（メチレンジオキシ）−フェネチル］アミノ１
エチル１−２−ナフチル塩酸塩、融点２０３〜２０４℃
；［ｇｌｔ？−−３６，１” （ｃ−１゜メタノール
）を取得する。 出発物質として用いる［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−［２−［メチル［３゜４−（メチレンジオ
キシ）フェネチル１−アミノ】エチル１−２−す７タレ
ノールは次のようにして調製した： ８００＋＋２のアセトニトリル中の６３．０９ （０
゜５２モル）の［Ｒ］ −（＋）−１−フェニル−エチ
ルアミンを撹拌しなから１２００ｎｌＩ２のアセトニト
リル中の２０４．１９ （１，０４モル）のラセミ（
７）２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の
溶液に加える。１時間後に結晶性の沈殿を枦別し、３０
０ｍｇのアセトニトリルで洗ったのち、減圧下に５０℃
において終夜乾燥する。エタノールからの繰返しの再結
晶後に、無色結晶、融点２０９〜２１０℃、として相当
する塩を取得する。 この塩をエーテル中に懸濁させ、３Ｎｍ酸で処理してｐ
Ｈを１とする。エーテル溶液を水で洗い、乾燥後に減圧
下に蒸発させて、［Ｒ］ −（−）−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−３−メチルｍ酸、融点５６〜５７” ；［ａ
ｌ′ｌｌｌ−−４８，４° （ｃ−１゜メタノール）、
を取得する。 ２５０ｍ１２の無水塩化メチレン中の３２．３ｇ（０，
１６５モル）の［Ｒ１−（−） −２−（ｐ−フルオロ
フェニル）−３−メチル！［＋７）溶ｆｆヲ２７．３ｍ
＜＋の塩化オキサリルで処理する。室温で４時間の撹拌
と減圧下の蒸発後に、油として［Ｒ１−（−）−２−（
ｐ−フルオロフェニル）−３−メチルブチリルクロリド
、沸点１００’／６５Ｐａ−［ｇｌＭ−−５３，２＠
（ｃ−１、クロロホルム）、を取得する。 ９５０ｄの塩化メチレン中の５４．８９ （０，２５
５モル）の［Ｒ］ −（−）−２−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−３−メチルブチリルクロリトヲー１０℃におい
てエチレンガスで飽和させる。その後に、−５６°にお
いて４７．５９ （０，３５６モル）の塩化アルミニ
ウムを一度に加える。１５分後に、その中にさらに１０
．０９ （０，０７５モル）の塩化アルミニウムを加
え、反応混合物を放置して徐々に一２０″まで温める。 次いで、５００ｍ１２の氷水を注意しながら加え、有機
相を分離して３Ｎ塩酸と水で洗浄する。乾燥と減圧下の
蒸発後に淡黄色の油として［Ｒ］ −（＋）−６−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−１−イソプロピル−２（ＩＨ
）−す７トン；［ｇ］！？−＋１８・９．５’ （ｃ
−１１メタノール）を取得する。 ７．９２９ （０，３２グラム原子）のマグネシウム
を１２５ｍｇの無水テトラヒドロ７ランでおおい、５１
のブロモ酢酸（−ブチルを、反応が開始するような具合
に、添加する。然るのち、３７５ｖ２の無水テトラヒド
ロフラン中の６２．２ｇ （０，３１９モル）のブロモ
酢酸ｔ−ブチルと５２．６ｇ（０，２５５モル）の［Ｒ
］ −（＋） −６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１
−イソプロピル−２（ＩＨ）−ナフトンを、反応混合物
が還流下にふつとうするようにして、３０分以内に添加
する。 添加の完了後に、反応混合物を先ず還流温度に１０分間
加熱し、次いで１５°に冷却したのち、最後に５００ｎ
１２の水中の４０９の塩化アンモニウムの溶液で処理す
る。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発させて、黄色油として酢酸［ＩＲ，２
Ｒ］ −（−）−ｔ−ブチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テｉ・ラヒドロー２−ヒドロキシー１−イソプ
ロピル−２−ナフチルを取得し、それをさらに精製する
ことなく次の段階で使用する。 ５００ｍ１２の無水テトラヒドロフラン中の８２゜２ｇ
（０，２５５モル）の酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）
−１−ブチル−６−フルオロ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフ
チルを５００ｍＱの無水テトラヒドロ７ラン中の１９．
４９ （０，５１モル）の水素化アルミニウムリチウ
ムの冷却した懸濁液に温度が３０″を越えないようにし
て３０分以内に加える。さらに３０分撹拌したのち、反
応混合物を５″に冷却して、順次３０ｍ１２の氷水、３
０１のＩＮ水酸化ナトリウム溶液及び９０ｍＱの氷水に
よって注意深く処理する。そののちに、混合物をさらに
６０分間撹拌し、濾過したのち、炉液を減圧下に蒸発さ
せる。油状の残留物を２０：１のクロロホルムとメタノ
ールの混合物中に溶解して９００ｇのシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、それによって白色結晶として
［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イン
プロビル−２−ナフチル］エタノール、融点７８〜８０
” ；［ｇｌＶ−−８３，１’ （ｃ−１，ｙ’９
ノール）を取得する。 ２８．５９ （０，１１３モル）の［ＩＲ，２Ｒ］−
（−）−２−［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフ
チル１エタノールを１５０１１１２のピリジン中に溶解
して、小分けにした３１．５９（０，１６５モル）のｐ
−）ルエンスルホニルクロリドにより０℃で３０分以内
に処理する。９０分後に反応溶液を氷水上に注下したの
ち、エーテルで抽出する。有機相を順次３Ｎ塩酸、水及
び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウ
ム上の乾燥と減圧下の溶剤の蒸発後に油状の残留物を取
得し、それをエーテル／ヘキサンから再結晶して白色結
晶として［ｌＲ，２Ｒ１−（−）−２−［６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１
−イソプロピル−２−ナフチル１エチル９−トルエンス
ルホナート、融点６５〜８７’ ；［α１Ｍ−−５４
，１″ （ｃ−１１メタノール）を取得する。 ５０＋＋＋Ｑのジメチルスルホキシド中の１２．６９（
０，０３１モル）の［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル１エチルｐ
−トルエンスルホナート、６゜１９ （０，０３１モ
ル）の３．４−（メチレンジオキシ）−Ｎ−メチル−β
−７エネチルアミン及び５．３Ｉｌ１１２（０，０３１
モル）のエチルジイソプロピルアミンの溶液を窒素雰囲
気下に８０℃で３時間撹拌したのち、高真空下に濃縮す
る。残留物を塩化メチレン中に溶解し、取得した溶液を
飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄したのち、３Ｎ塩酸によ
って３回抽出する。、水性の抽出物を２８％水酸化ナト
リウム溶液によりアルカリ性とする。油状の懸濁物を塩
化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥したのち減
圧下に蒸発させる。残留する油をシリカゲル上で酢酸エ
チル／メタノール（９：１）を用いてクロマトグラフィ
ーにかける。かくして黄色がかった油として９．３９
（７３％）の［ＩＲ，２Ｒコー（−）−６−フルオロ
−１゜２．３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−［２−［メチル（３，４−（メチレンジオキシ）−
フェネチル］アミノ］エチル］−２−ナフタレノール［
，１廿−−２２，１’、を取得する。 上記と同様にして以下の化合物を製造する。 ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホナ
ートとＮ−メチルホモベラトリルアミンから［ｌＲ，２
Ｒ］ −Ｃ−）−２−［２−［（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフタレノール塩酸塩、融点１６５〜１・６６’（酢酸
エチル／エーテルから）；［α］甘せ−４５．１’（ｃ
−１、メタノール）。 ［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホ
ナートとＮ−メチル−β−７工ニルエチルアミンから淡
黄電油として［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
［２−［（フェネチル）メチルアミノ】エチル］−２−
す７タレノール塩酸塩、これは次の段階で直接に使用す
ることができる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−す７チル］エチルｐ−トルエンスルホナ
ートとＮ−メチル−β−（ｐ−メトキシフェネチルアミ
ン）から淡黄電油として［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−６
−フルオロ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−イソ
プロピル−２−［２−［（ｐ−メトキシフェネチル）メ
チルアミノコエチル】−２−ナフタレノール、これは次
の段階で直接に使用することができる：［ＩＲ，２Ｒ１
−（−）−２−［６−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナ
フチル］エチルｐ−トルエンスルホナートと３゜４−（
メチレンジオキシ）−Ｎ−エチル−β−フェニルエチル
アミンから淡褐色油としてＥＩ Ｒ，２Ｒ］ −（−）
−２−［２−［エチル［３，４−（メチレンジオキシ）
フェネチル】−アミノ１エチル１−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フタレノール、これは次の段階で直接に使用することが
できる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホナ
ートと３．４−（メチレンジオキシ）−Ｎ−ベンジル−
β−７エネチルアミンから［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）
−２−［２−１：べ：／ジル［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェネチル］アミノ］エチル］−６−フルオロ−
１−１，２゜３．４−テトラヒドロ−１〜イソプロピル
−２−ナフタレノール、これは次の段階で直接に使用す
ることができる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イン
プロビル−２−ナフチル１エチルｐ−トルエンスルホナ
ートと３．４−（エチレンジオキシ）−Ｎ−メチル−β
−７エネチルアミンから淡黄色物として［ｌＲ，２Ｒ］
−（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，４
−（エチレンジオキシ）７エネチル］アミノ】エチル１
−２−す７タレノール、これは次の段階で直接に使用で
きる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル］ヱチルｐ−トルエンスルホナ
ートとＮ−メチル−３，４＝ジメトキシ−γ−フェニル
プロピルアミンから淡黄電油として［ｌＲ，２Ｒ］ −
（−）−２−［２−［［３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プロピル〕メチルアミノ］エチル］ −６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２−す７タレノール、これは次の段階で直接に使用
できる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−（６−ツルレオロー
１．２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−
イソプロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスル
ホナートとＮ−メチル−３，４−ジメトキシ−δ−フェ
ニルブチルアミンカ）ら淡黄色物として［ＩＲ，２Ｒ］
−（−）−２−［２−［［４−（３，４−シ） トキ
シフエニル）ブチル〕メチルアミノ１エチル１−６−フ
ルオロ−１，２゜３２．４−テトラヒドロ−１−インプ
ロピル−２−す７タレノール、 これは次の段階で直接
↓二使用することができる。 東皇里１ 実施例１におけると同様にして以下の化合物を製造した
。 ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−１−インプロピノ１／−２−［２
−［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）７エネチル
］−アミノコエチル】−２−ナフタレノールと塩化アセ
チルから淡黄色固体として酢酸［ＩＲ，２Ｒ１−（−）
−６−７ルオローｉ、２．３．４−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−［２−［メチル［３，４−（メチレ
ンジオキシ）フェネチル１アミノ１エチル］−２−す７
チル塩酸塩、［α］甘せ−３６．９° （Ｃ−１、メタ
ノール）； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−１−イングロビルー２− ［２−
［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）７エネチル］
アミノ１エチル１−２−す７タレノールと塩化プロピオ
ニルから淡黄色物としてプロピオン酸［ＩＲ，２Ｒ］
−（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，４−
（メチレンジオキシ）フェネチル１アミノ１エチル］−
２−ナフチル、［ｅＩ］Ｈ−−３２，９” （ｃ−１
゜メタノール）； ［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −（＝）−６−フルオロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−
［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）７エネチル】
−アミノ１エチル１−２−ナフタレノールと塩化メチル
チオアセチルから淡褐色物として（メチルチオ）酢ＩＩ
［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１，２，
３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−
［メチル（３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル１
アミノ１エチル］−２−す７チル塩酸塩、ｌ：ｇｌＶ−
−２７，５° （ｃ−１，メタノール）；［ＩＲ，２Ｒ
］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，
４−（メチレンジオキシ）７エネチル１アミノ１エチル
］−２−ナフタレノールと塩化３−フロイルから淡黄色
物として［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
［２−［メチル［３，４−メチレンジオキシ］フェネチ
ル１アミノ１エチル１−２−す７チルー３−フランカル
ボキシラード塩酸塩、Ｃａ１”Ｂ−−３９，３° （ｃ
−１，メタノール）； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［（３゜４−ジ
メトキシ７エネチル）メチルアミノ］エチル１−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセチルから
メトキシ酢酸［ＩＲ。 ２Ｒ］ −（−）−２−［２−［（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミノ１エチル］ −６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−ナフチル、塩酸塩、融点１７４〜１７５’ 、［ａ
］Ｗ−−３５’ （ｃ−１，メタノール）； ［ｌＲ９２Ｒ］ −（−）−２−［２−［（３゜４−ジ
メトキシフェネチル）メチルアミノ１エチル１−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフタレノールと塩化アセチルから淡黄色物
として酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］エチ
ル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−す７チル塩酸塩、［ｔＩ］廿−
−４１’ （ｃ＝１．メタノール）； ［ｌＲ９２Ｒ１−（−）−２−（２−［（３゜４−ジメ
トキシフェネチル）メチルアミノ１エチル〕−６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２−ナフタレノールと塩化ブチリルから淡褐色物と
して吉革酸［ｌＲ１２Ｒ］ −（−） −２−［２−（
（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコエチ
ル］ −６−フルオロ−１，２，３，４７テトラヒドロ
ー１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸塩、［ｇｌＢ−
−３１，１” （ｃ＝１．メタノール）；［ＩＲ，２
Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３．４−テト
ラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［（フェネチ
ル）メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレノールと塩
化メトキシアセチルから無色結晶としてメトキシ酢酸［
ＩＲ，２Ｒ］−（−） −６−フルオロ−１，２゜３，
４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−（メ
チルフェネチルアミノ）エチル］−２−す７チル塩酸塩
、融点１８５〜１９０’ （酢酸エチルから）、［、
］］賀−−３７．８＠−ｃ−１、メタノール）；［ＩＲ
，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３．４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［（ｐ−
メトキシフェネチル）メチルアミノ］エチル］−２−ナ
フタレノールと塩化メトキシアセチルから淡黄色物とし
てメトキシ酢酸［ＩＬ ２Ｒ］ −（−）−６−フルオ
ロ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−２−［２−［（ｐ
−メトキシ７エネチル）−メチルアミノ〕エチル］−ｌ
−イソグロビル−２−す７チル塩酸塩、［、ｒｌＶ−−
３５，１＠ （ｃ＝Ｌ メタノール）；［Ｉ Ｒ，２Ｒ
］ −（−） −２−［２−［エチル（３，４−（メチ
レンジオキシ）−フェネチル］アミノ］エチル１−６−
フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセチルか
ら淡褐色物としてメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−
） −２−［２−［エチル［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェネチル］アミノ１エチル］−６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフチル塩酸塩、［、］］旨−−２２．０（ｃ＝１．メ
タノール）； ［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［ベンジル［
３，４−（メチレンジオキシ）−フェネチル】アミノ】
エチル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−ナフタレノールと塩化メト
キシアセチルから淡褐色物として［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −
（−）−２−［２−［ベンジル［３゜４−（メチレンジ
オキシ）フェネチル］アミノ］エチル１−６−フルオロ
−１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−ナフチル塩酸塩、［ａｌＨ＝−３２，４° （（
ｍｌ、メタノール）； ［ＩＲ，２Ｒ１−（−）−６−フルオロ−１゜２．３．
４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メ
チル［３，４−（エチレンジオキシ）フェネチル］アミ
ノ］エチル］−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセ
チルから淡褐色物としてメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］
−（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２−Ｅ２−［メチル［３，４
−（エチレンジオキシ）フェネチル］アミノ〕エチル１
−２−ナフチル、［ａｌＢ−−３０，７゜（ｃ＝１．メ
タノール）； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−（２−［［３−（３
，４−ジメトキシフェニル）プロピル】メチルアミノ］
エチル］−６−フルオロ−１，２ｊ３．４−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−ナフタレノールと塩化メト
キシアセチルから淡黄色フオームとしてメトキシ酢酸［
ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［［３−（３，４
−ジメトキシフェニル）フロビル］メチルアミノ〕エチ
ル］−６−フルオロ−１，２，３，・４−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−す７チル塩酸塩、［、］］賀
−−３０．５’ （ｃ ＝ １．メタノール）；［Ｉ
Ｒ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［［４−（３，４−
ジメトキシフェニル）ブチルコメチルアミノ】エチル］
−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセ
チルから淡褐色フオームとしてメトキシ酢酸［ＩＲ，２
Ｒ］ −（−）−２−［２−［［４−（３，４−ジメト
キシフェニル）ブチル］メチルアミノ］エチル］−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−ナフチル塩酸塩、［ａｌＢ−−２７゜５°
（ｃ ＝ Ｌ メタノール）；実施例３ 実施例１に記した方法と同様にして、［ｌＲ。 ２Ｒ１−（−）−２−［６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−インプロピル−
２−す７チル１エチルｐ−）ルエンスルホナートとＮ−
メチル（２，５−ジフルオロホモベラトリルアミン）か
ら粘稠油として相当するナフタレノールを取得し、それ
を直接に塩化メトキシアセチルと反応させて淡褐色フオ
ームの形態でメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−
［２−（２−（２，５−ジフルオロ−３，４−ジメトキ
シ−７エネチル）メチルアミノ］エチル］−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−ナフチル塩酸塩、［α１付−−３１，３” （
ｃ＝１、メタノール）を取得する。 実施例４ 実施例１に記した方法と同様にして、［ｌＲ。 ２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロビル
−２−ナフチル１エチルＰ−トルエンスルホナートとＮ
−メチル−（２−フルオロホモベラトリルアミン）から
粘稠油として相当するナフタレノールを取得し、それを
直接に塩化メトキシアセチルと反応させて淡褐色物の形
態でメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−） −２−［
２−［（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェネチル
）メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル
塩酸塩、［ｆｆ１Ｂ−−３１，８° （ｃ−Ｌメタノー
ル）を取得する。 １皇１五 錠剤 組成： ２）粉末状ラクトース １
３５１１９３）自とうもろこし殿粉
５５−ｇ４）ボビドーンに３０
１５ｗ５）自とうもろこし殿粉
１５哩６） タルク
３ｗ７）ステアリン
酸マグネシウム ２Ｉ１１９錠剤
重量 ３００哩 製造手瞑 １〜３を十分に混合する。そののちに混合物を４の水溶
液で湿らして、こねまぜ、生成した塊状物を粒状化し、
乾燥後にふるいにかける。その粒状物を５〜７と混合し
たのち、適当な大きさの錠剤に圧縮する。 組成： 哀員亘１ 錠剤 組成： １皇男亙 錠剤 ２）粉末状ラクトース ３）とうもろこし殿粉 ４）ボビドーンに３０ ５）とうもろこし殿粉 ６）カルボキシメチル殿粉ナトリウム ７） ステアリン酸マグネシウム 錠剤重量 ５哩 ５Ｍ ５哩 ５１Ｉ９ ３哩ｇ３１１１９ −」物Ｌｍ ２６５ｗ ２５０１１９ 製造手頃 １〜３を十分に混合する。その混合物を４の水溶剤で湿
らしたのち、こねまぜ、生じる塊状物を粒状化し、乾燥
後にふるいにかける。粒状物を５〜７と混合したのち、
適当な大きさの錠剤として圧縮する。 ２）粉末状ラクトース ４ｋｇ
４６１１１９３）マイクロクリスタリンセルロース
６０１１９ ６０ｅζ４）ボビドー７に３０
１０ｍ９Ｉｏｎｓ５）カルボ
キシメチル殿粉ナトリウム ４ｍｇ ｄｒ
ａｇ６）タルク ３
哩１ｇ３１１１ｇ７）ステアリン酸マグネシウム
’１１１ｇ ２ｍｓ錠剤重量 ２００
哩ｇ２１５哩 ！ｊじＥ！： １〜３を十分に混合する。その混合物を４の水溶液で湿
らしたのち、こねまぜ、かくして得た塊状物を粒状化し
、乾燥したのち、ふるいにかける。 粒状物を５〜７と混合したのち、適当な大きさの錠剤に
圧縮する。 組成＝ 東皇亘旦 カプセル ｍ： カプセル ２）結晶性ラクトース １０
０ ｔｎ３）自とうもろこし殿粉
２０哩４） タルク
９ｗ５）ステアリン酸マグネシウム
−」」Ｌカプセル充填重量 ２０５哩 製造子ｌ［： 活性物質をラクトースとよく混和する。この混合物をと
うもろこし殿粉、タルク及びステアリン酸マグネシウム
と混合し、その混合物を適当な寸法のカプセル中に詰め
る。 マイクロクリスタリンセルロース １００
ｍｇカルボキシメチル殿粉ナトリウム
５ ｍｅタルク
９譜ステアリン酸マグネシウム
１ｍｇカプセル充填重量 １９０報 暮１１Ｊし 活性物質をセルロースと十分に混合する。この混合物を
カルボキシメチル殿粉ナトリウム、タルク及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、その混合物を適当な寸法の
カプセル中に詰める。 実施例Ｆ 色艶！１ 純結晶性塩化ナトリウム ８
．５ ｍｅ注射用水
全体で ｌ ■ａ東皇３旦 実施例Ａ−Ｆに記した手順に従って、下記の同様に好適
な化合物及びそれらの製薬学的に有用な塩類から錠剤、
カプセル及び注射用製剤を製造すること力
、本発明は一般式 キル、フェニル−低級アルキル、又はシクロヘキシル−
低級アルキルを表わし Ｒ３及びＲ＠はそれぞれ水素又
はふっ素を表わし、Ｒ４及びＲ１はそれぞれ水素又は低
級アルコキシを表わし、あるいは協同してメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ又はエチレンオキシを表わし且
つｎは１１２又は３の数を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びに製薬学的に有用
なその酸付加塩に関する。 これらの化合物は新規であり且つ価値のある薬理学的性
質によって顕著である。 本発明を要約すれば、式 式中でＲ１は低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルキルチオ−低級アルキル又はフリルを表
わし Ｒ１は低級アル式中でＲ１＃ Ｒ″及びｎは特許
請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の新規テトラヒドロナフタレン誘導体は、大脳機能不全
の阻止又は認識機能の改善において顕著な活性を有し且
つまた腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重耐
性又はマラリャの治療におけるクロロキン耐性を低下さ
せる。それらは、それ故、特に、大脳機能不全の抑制と
予防のため又は認識機能の改善のための、薬剤として使
用することができる。式■の新規化合物は同様に新規な
式ｅ の新規化合物の０−アシル化によって製造することがで
きる。 本発明の目的は一般式１の化合物及び製薬学的に有用な
且つ治療的に活性な物質として使用するためのその熾付
加塩自体、これらの化合物の製造方法、それらを含有す
る薬及びかかる薬の製造ならびに病気の抑制又は予防に
おいて又は健康の改善において、特に大脳機能不全の抑
制又は予防あるいは認ｉ＊＊能の改善において一数式Ｉ
の化合物及び製薬学的に有用なその酸付加塩の使用、腫
瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重耐性又はマ
ラリャの治療におけるクロロキン耐性の低下のための一
数式夏の化合物及び製薬学的に有用なその酸付加塩の使
用並びに大脳機能不全の抑制又は予防又は認識機能の改
善のための薬剤の製造のための一数式！の化合物及び製
薬学的に有用なその酸付加塩の使用である。 式Ｉに相当する［ＩＳ、２Ｓ］ −化合物、すなわち、
ｌ−及び２−位における相対的な配置によってのみ本発
明の化合物とは異なっている化合物は、たとえば、米国
特許第４．６８０．３１０号により公知である。それら
は顕著なカルシウム拮抗剤活性を有し、狭心症、虚血、
不整脈及び高血圧の治療に対して適している。 単独で又は組合わせとして、本発明において使用する“
低級アルキル”という術語は、１〜４炭素原子を有する
直鎖及び枝分れ、飽和炭化水素残基、すなわち、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル及びｔａｒｔ−ブチルを意
味する。“低級アルコキシ”という術語は低級アルキル
エーテル基を意味し、その中の低級アルキルといる表現
は上記の意味を有している。′脱離基“という用語は、
たとえば、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素、たとえ
ばトシロキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ又はメシチレンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ、あるいは、たとえ
ばメシロキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ
のようなアルキルスルホニルオキシを意味する。 式！中でＲ１が低級アルコキシ−低級アルキル又はフリ
ル、特にメトキシメチル又は２−フリルを意味する化合
物が好適である。ｎはｌの数を表わすことが好ましい。 さらに、式中でＲ２が低級アルキル、特にメチルを意味
する化合物が好適である。式中でＲ３及びＲｅがそれぞ
れ水素を意味し且つＲ１とＲ″がそれぞれ水素又は低級
アルコキシ、好ましくはメトキシを意味するか又は協同
してメチレンジオキシを表わす場合の式Ｉの化合物もま
た好適である。 上記から、式中でＲ１がメトキシメチル又は２−フリル
を意味し、Ｒ１がメチルを意味し Ｒ３及びＲ４がそれ
ぞれ水素を意味し、Ｒ’及びＲ１がそれぞれ水素又はメ
トキシを意味し、あるいは協同してメチレンジオキシを
表わし且つｎが１の数を表わす場合の式Ｉの化合物が特
に好適である。 特に著るしく好適な式！の化合物は次のものである： メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−） −６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−［２−［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）
フェネチルコアミノ１エチル］−２−ナフチル、 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
（３，４−ジメトキシ７エネチル）メチルアミノ］エチ
ル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−ナフチル、 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−［（ｐ−
メトキシフェネチル）メチルアミノ１エチル１−１−イ
ソプロピル−２−す７チル、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ
］ −（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，
４−（エチレンジオキシ）７エネチル１アミノ］エチル
］−２−す７チル、 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチルコメチル
アミノ１エチル］ −６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル、及び メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル］メチル
アミノ］エチル］ −６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−す７チル。 式Ｉの化合物及び製薬学的に有用なその酸付加塩は一般
式 式中でＲ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠及びｎは前記の意
味を有する、 の化合物を低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ−
低級アルキルカルボニル、低級アルキルチオ−低級アル
キルカルボニル又はフリルカルボニル基を与えるアシル
化剤と反応させ且つ、所望するならば、取得した化合物
を製薬学的に有用な酸付加塩に転化させることによって
製造することができる。 式■の化合物のアシル化は公知の方法に従って行なわれ
る。特に適当なアシル化剤は、たとえば酸ハロゲン化物
及び酸無水物又は混合酸無水物のような活性化した酸誘
導体である。反応は、反応条件下に不活性な有機溶剤又
は溶剤混合物中で約０℃と還流温度の間の温度で行なわ
れる。溶剤としては、特にベンゼン、トルエン又はキシ
レンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン又はクロロ
ホルムのような塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテルなど
を考慮に入れることができる。 式■の化合物は新規であって、やはり本発明の目的であ
る。それらは−数式 式中でＸは脱離基を表わす、 の化合物を一般式 式中で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１及びｎは前記の
意味を有する、 のアミンと反応させることによって製造することができ
る。 弐■の化合物は公知の方法に従って式■のアミンと反応
させる。この反応は反応条件下に不活性な有機溶剤の存
在において又は不在において約２０〜１５０℃、好まし
くは約８０〜１２０℃の温度において行なわれる。この
反応においては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、インプロパツール又はｔｅｒｔ−ブタノール
のようなアルコール ンのヨウなエーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような芳香族炭化水素、塩化メチレン、四塩化炭素又
はクロロベンゼンのような塩素化炭化水素などを考慮す
ることができる。この反応は、第＝アミン、たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン又は１、５−ジアザビシクロ［４．３．ＯＦ
ノン−５−エンのような酸結合剤の存在において行な
うことが有利であるが、その場合に式■の過剰のアミン
もまた酸結合剤として働らくことができる。便宜上の理
由で、反応は常圧において行なわれるが、加圧下に行な
うこともできる。 弐ｍの出発物質もまた新規であり、本発明の一目的であ
る。それらの製造のための一方法を概略的に下記スキー
ムＩに示す。特定の反応条件に関しては実験の部分を参
照すべきである。 スキームｌ ■ ■ 式中でＲＩＯは水素又は低級アルキルを表わす。 第一段階において、式Ｖのテトラロン誘導体を公知のよ
うにして亜鉛の存在においてハロ酢酸アルキルと反応さ
せるが、その際、ハロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応は
マグネシウムの存在において行なうこともできる。反応
は、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン、あるいは芳香族炭化水素、たとえばベンゼ
ン又はトルエンのような芳香族炭化水素、あるいはそれ
らの混合物のような不活性有機溶剤又は溶剤混合物中で
、約０℃乃至溶剤の還流温度の温度において行なわれる
。中間体として生成する付加生成物のその場分解は式■
のエステルを与え、それを公知の方法で加水分解するこ
とによって相当する式％式％ 式■のエステル又は酸は、同じく公知の方法によって、
相当する式■のアルコールに還元することができる。適
当な還元剤は、たとえば、水酸化リチウムアルミニウム
、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム、水素化はう素リチウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム又はジボランなどである。還元は、エー
テル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
及びジオキサン、炭化水素、たとえばヘキサン又はシク
ロヘキサン、又は芳香族炭化水素、たとえばベンゼン又
はトルエン及びその他のような、反応条件下に不活性な
有機非プロトン溶剤中で、はぼ室温乃至１００℃、好ま
しくは室温乃至５０℃の温度で行なわれる。 式■のアルコールは、公知のようにして行なうアリール
スルホニルハロゲニド又はアルキルスルホニルハロゲニ
ドとの反応によって、弐■中でＸがアリールスルホニル
又はアルキルスルホニル基を表わしている弐■の化合物
に転化させることができる。この反応は第三アミン、た
とえばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン
又はピリジンのような酸結合剤の存在において、反応条
件下に不活性な有機溶剤の存在又は不在において、約０
０Ｃ〜８０℃の温度で行なうことが有利である。 溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサンのようなエーテル、ベンゼン又はトルエン
のような芳香族炭化水素、塩化メチレン又はクロロホル
ムのような塩素化炭化水素など、それらの混合物又は過
剰の酸結合剤を考慮することができる。Ｘがハロゲンを
表わしている場合の弐■の化合物はＸがアリールスルホ
ニル又はアルキルスルホニルを表わしている場合の弐■
の化合物をアセトン中のハロゲン化ナトリウム又はピリ
ジンハロゲン化水素塩中で約０℃〜１００℃の温度にお
いて反応させることによって取得することが便宜的であ
る。 式■及び■の化合物は新規であって、同じく本発明の目
的であるけれども式Ｖのテトラロン誘導体は公知である
か又は公知の化合物の製造と同様にして取得することが
できる。 一数式Ｉの化合物は二つの不斉中心を含有し、式！によ
って示した［Ｒ，Ｒ１絶対配置で存在している。 前記にように、式Ｉのテトラヒドロナフタレン誘導体及
びそれらの製薬学的に有用な酸付加塩は、きわめて価値
のある薬理学的性質を有する新規化合物である。後記の
動物実験において、それらは試験的に生じさせた大脳機
能不全を防止することができる。 試験装置は、通電することができる格子床（３０Ｘ４０
ｃｍ）と前面の右すみに灰色のプラスチックプラットフ
ォーム（１５Ｘ１５Ｘ０．８ｃｍ）を有する“スキナー
箱“である。訓練してないおすのラット（１００〜１２
０９）を個々にプラットフォーム上に置く。ラットが格
子床上におりるやいなや、足に電気ショック（０，８ｍ
Ａ）を受ける。その際の未訓練ラットの正常が反応はプ
ラットフォームへの跳び上りである。しかしながら、ラ
ットは再び下りようとするから、各動物に対して３〜５
回のショック過程を繰返さねばならない。 各動物に対するこれらの３〜５回の繰返しののちに、ラ
ットは、いわゆる“受動的回避応答”を学ぶ；すなわち
、ラットは格子床におりるときはショックを受けること
を覚えたので、もはや床におりようとはしなくなる。 その直後にそれぞれ３０匹の動物から成る３グループを
設定する。第一のグループには０．３ｍｇ／ｋｇのスコ
ポラミンの注射（腹腔内）と蒸留水（２ｔｒｒＱ／ ｋ
ｇ、経口）を与える。第二のグループには０．３ｍ／ｋ
ｇのスコポラミンの注射（腹腔内）と試験物質の経口投
与を与える。第三のグループには蒸留水（経口）のみを
与える。 ２時間後に各ラットを“スギナ−箱”中のプラットフォ
ーム上に１回置く。短時間記憶に対する調製剤の効果の
決定に対するこの試験の評価に対する基準は、動物がプ
ラットフォーム上に６０秒間とどまっているか又はとど
まっていないかということである（従って、結果は各動
物に対して“はい″又は“いいえ”と判断するのみであ
る）。 第一と第二のグループにおいて得た結果の間の差の統計
的有意性は、カイ二乗検定法によって決定する。 蒸留水（経口）のみで処理した動物の７０〜７５％は、
プラットフォーム上にとどまっていなければならないと
いう“受動的回避応答”を、学習後２〜４時間にわたっ
てなお記憶している。スコポラミン（０，３１９／に９
腹腔内）と蒸留水（経口）で処理した動物の８５〜９２
％の場合には、短時間記憶に対する退行効果を３〜４時
間の間に確立することができる、すなわち、ラットはプ
ラットフォーム上にとどまっていなければならないとい
うことを忘れる。大脳機能不全に逆らうことができる物
質は、０．３ｍｇ／に９のスコポラミンの注射（腹腔内
）によって生じる短時間記憶の遮断を逆転することがで
きる。陽性の結果（“はい″）の数がスコポラミン（０
、３１１９／ ｋｇ腹腔内）及び蒸留水（経口）のみで
処理した対照動物の数とは著るしく異なっている場合に
、スコポラミンに対して調製剤の投与が活性として表示
する。 下表において、式ｌのいくつかの化合物が上記の試験に
おいて有意な活性を示す投与量を示す。 ０．３ ＣＨ，ＯＣＲ。 ＣＨ，Ｈ０ＣＨ３ｏｃｕａ Ｈ 式Ｉの化合物及びそれらの製薬学的に有用な酸付加塩は
、たとえば、製薬調製品の形態で、薬剤として用いるこ
とができる。製薬学的調製品は、経口的に、たとえば、
錠剤、被覆した錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカ
プセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、投与すること
ができる。しかしながら、投与は直腸的に、たとえば、
座薬の形態で又は非経口的に、たとえば、注射液の形態
で、行なうことができる。 前記にように、式！の化合物又は製薬学的に有用なその
酸付加塩を含有する薬剤は、一つ以上の式Ｉの化合物及
び／又は製薬学的に有用なその酸付加塩及び所望するな
らば、一つ以上の他の製薬学的に活性な物質を一つ以上
の治療的に不活性な無機又は有機賦形剤と共にガレノス
的投与形態に持ち込むことから成る。かかる薬剤の製造
方法と共に、本発明の目的である。 錠剤、被覆した錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル
の製造のためには賦形剤として、たとえばラクトース、
とうもろこし殿粉又はその誘導体、タルク、ステアリン
酸又はその塩などを用いることができる。 軟質ゼラチンカプセルに対して適する賦形剤は、たとえ
ば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオー
ルなとである。 液剤及びシロップ剤の製造のために適する賦形剤は、た
とえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコ
ースなとである。 注射液のために適する賦形剤は、たとえば、水、アルコ
ール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。 座薬のために適する賦形剤は、たとえＪｆ１天然又は硬
化油、ワックス、脂肪、半液状又は液状ポリオールなど
である。 製薬調製品は、その上に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変
えるための塩類、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有
することができる。それらは、その他の製薬学的に価値
のある物質をも含有することができる。 本発明に従って、式Ｉの化合物と製薬学的に有用なその
酸付加塩は、腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する
多重耐性及び、それぞれ、マラリャにおけるクロロキン
耐性を低下させるために、及び特に、たとえば老人医学
において、たとえばアルコール中毒のような中毒症状の
場合において及び脳血管障害の場合においての認識機能
（たとえば記憶容量、学習能力、環境における関心及び
自己保全）の改善において使用することができ；その他
の可能な使用公費は前庭の障害（たとえばメニエル氏病
）及び発育障害（たとえば失読症）である。投与量は広
い範囲内で変えることができ、いうまでもなく、特定の
場合のそれぞれにおける個々の必要条件に適応させる。 一般に、経口投与においては、約２５〜１５０ｍｇの一
日当りの投与量が適当であるけれども、必要という指示
があるときは、上記の上限を越えても良い。 最後に、大脳機能不全の抑制又は予防のため又は認識機
能の改善のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物及び
製薬的に有用なそれらの酸付加塩の使用もまた本発明の
目的である。 以下の実施例は本発明を例証することを意図しているが
、何ら本発明を制限しようとするものではない。温度は
すべて摂氏で示す。 東皇！土 ８７．４ｇ （０，２２１モル）の［１Ｒ９２Ｒ］−（
−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−メチル［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェネチル］アミノ］エチル］−２−ナ
フタレノール、７５０ｄの無水クロロホルム及び３５．
７ｍ４ （０，２１％ル）のエチルジイソプロピルアミ
ンの溶液を一５℃で撹拌しながら、１時間以内にわたり
、４５．６９（３８−６ｍｇ、０．４２モル）のメトキ
シアセチルクロリドの滴下によって処理し、その後に、
さらに冷却することなく１６時間撹拌する。溶液を氷水
で処理し、３５０ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥したのち、減圧下に濃縮する。 残留する油状物（１１５，６９）を５０ｍ１２のメタノ
ール中に溶解し、メタノール性塩酸溶液で処理してｐＨ
２とする。この溶液に、僅かに濁るまでエーテルを加え
る。冷蔵庫中で６４時間放置したのち、白色の結晶を吸
引下に枦別し、メタノールとエーテルから再結晶する。 かくして８４．６９（７７％）のメトキシ酢酸［ＩＲ，
２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［
３，４−（メチレンジオキシ）−フェネチル］アミノ１
エチル１−２−ナフチル塩酸塩、融点２０３〜２０４℃
；［ｇｌｔ？−−３６，１” （ｃ−１゜メタノール
）を取得する。 出発物質として用いる［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−［２−［メチル［３゜４−（メチレンジオ
キシ）フェネチル１−アミノ】エチル１−２−す７タレ
ノールは次のようにして調製した： ８００＋＋２のアセトニトリル中の６３．０９ （０
゜５２モル）の［Ｒ］ −（＋）−１−フェニル−エチ
ルアミンを撹拌しなから１２００ｎｌＩ２のアセトニト
リル中の２０４．１９ （１，０４モル）のラセミ（
７）２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の
溶液に加える。１時間後に結晶性の沈殿を枦別し、３０
０ｍｇのアセトニトリルで洗ったのち、減圧下に５０℃
において終夜乾燥する。エタノールからの繰返しの再結
晶後に、無色結晶、融点２０９〜２１０℃、として相当
する塩を取得する。 この塩をエーテル中に懸濁させ、３Ｎｍ酸で処理してｐ
Ｈを１とする。エーテル溶液を水で洗い、乾燥後に減圧
下に蒸発させて、［Ｒ］ −（−）−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−３−メチルｍ酸、融点５６〜５７” ；［ａ
ｌ′ｌｌｌ−−４８，４° （ｃ−１゜メタノール）、
を取得する。 ２５０ｍ１２の無水塩化メチレン中の３２．３ｇ（０，
１６５モル）の［Ｒ１−（−） −２−（ｐ−フルオロ
フェニル）−３−メチル！［＋７）溶ｆｆヲ２７．３ｍ
＜＋の塩化オキサリルで処理する。室温で４時間の撹拌
と減圧下の蒸発後に、油として［Ｒ１−（−）−２−（
ｐ−フルオロフェニル）−３−メチルブチリルクロリド
、沸点１００’／６５Ｐａ−［ｇｌＭ−−５３，２＠
（ｃ−１、クロロホルム）、を取得する。 ９５０ｄの塩化メチレン中の５４．８９ （０，２５
５モル）の［Ｒ］ −（−）−２−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−３−メチルブチリルクロリトヲー１０℃におい
てエチレンガスで飽和させる。その後に、−５６°にお
いて４７．５９ （０，３５６モル）の塩化アルミニ
ウムを一度に加える。１５分後に、その中にさらに１０
．０９ （０，０７５モル）の塩化アルミニウムを加
え、反応混合物を放置して徐々に一２０″まで温める。 次いで、５００ｍ１２の氷水を注意しながら加え、有機
相を分離して３Ｎ塩酸と水で洗浄する。乾燥と減圧下の
蒸発後に淡黄色の油として［Ｒ］ −（＋）−６−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−１−イソプロピル−２（ＩＨ
）−す７トン；［ｇ］！？−＋１８・９．５’ （ｃ
−１１メタノール）を取得する。 ７．９２９ （０，３２グラム原子）のマグネシウム
を１２５ｍｇの無水テトラヒドロ７ランでおおい、５１
のブロモ酢酸（−ブチルを、反応が開始するような具合
に、添加する。然るのち、３７５ｖ２の無水テトラヒド
ロフラン中の６２．２ｇ （０，３１９モル）のブロモ
酢酸ｔ−ブチルと５２．６ｇ（０，２５５モル）の［Ｒ
］ −（＋） −６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１
−イソプロピル−２（ＩＨ）−ナフトンを、反応混合物
が還流下にふつとうするようにして、３０分以内に添加
する。 添加の完了後に、反応混合物を先ず還流温度に１０分間
加熱し、次いで１５°に冷却したのち、最後に５００ｎ
１２の水中の４０９の塩化アンモニウムの溶液で処理す
る。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発させて、黄色油として酢酸［ＩＲ，２
Ｒ］ −（−）−ｔ−ブチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テｉ・ラヒドロー２−ヒドロキシー１−イソプ
ロピル−２−ナフチルを取得し、それをさらに精製する
ことなく次の段階で使用する。 ５００ｍ１２の無水テトラヒドロフラン中の８２゜２ｇ
（０，２５５モル）の酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）
−１−ブチル−６−フルオロ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフ
チルを５００ｍＱの無水テトラヒドロ７ラン中の１９．
４９ （０，５１モル）の水素化アルミニウムリチウ
ムの冷却した懸濁液に温度が３０″を越えないようにし
て３０分以内に加える。さらに３０分撹拌したのち、反
応混合物を５″に冷却して、順次３０ｍ１２の氷水、３
０１のＩＮ水酸化ナトリウム溶液及び９０ｍＱの氷水に
よって注意深く処理する。そののちに、混合物をさらに
６０分間撹拌し、濾過したのち、炉液を減圧下に蒸発さ
せる。油状の残留物を２０：１のクロロホルムとメタノ
ールの混合物中に溶解して９００ｇのシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、それによって白色結晶として
［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イン
プロビル−２−ナフチル］エタノール、融点７８〜８０
” ；［ｇｌＶ−−８３，１’ （ｃ−１，ｙ’９
ノール）を取得する。 ２８．５９ （０，１１３モル）の［ＩＲ，２Ｒ］−
（−）−２−［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフ
チル１エタノールを１５０１１１２のピリジン中に溶解
して、小分けにした３１．５９（０，１６５モル）のｐ
−）ルエンスルホニルクロリドにより０℃で３０分以内
に処理する。９０分後に反応溶液を氷水上に注下したの
ち、エーテルで抽出する。有機相を順次３Ｎ塩酸、水及
び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウ
ム上の乾燥と減圧下の溶剤の蒸発後に油状の残留物を取
得し、それをエーテル／ヘキサンから再結晶して白色結
晶として［ｌＲ，２Ｒ１−（−）−２−［６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１
−イソプロピル−２−ナフチル１エチル９−トルエンス
ルホナート、融点６５〜８７’ ；［α１Ｍ−−５４
，１″ （ｃ−１１メタノール）を取得する。 ５０＋＋＋Ｑのジメチルスルホキシド中の１２．６９（
０，０３１モル）の［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル１エチルｐ
−トルエンスルホナート、６゜１９ （０，０３１モ
ル）の３．４−（メチレンジオキシ）−Ｎ−メチル−β
−７エネチルアミン及び５．３Ｉｌ１１２（０，０３１
モル）のエチルジイソプロピルアミンの溶液を窒素雰囲
気下に８０℃で３時間撹拌したのち、高真空下に濃縮す
る。残留物を塩化メチレン中に溶解し、取得した溶液を
飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄したのち、３Ｎ塩酸によ
って３回抽出する。、水性の抽出物を２８％水酸化ナト
リウム溶液によりアルカリ性とする。油状の懸濁物を塩
化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥したのち減
圧下に蒸発させる。残留する油をシリカゲル上で酢酸エ
チル／メタノール（９：１）を用いてクロマトグラフィ
ーにかける。かくして黄色がかった油として９．３９
（７３％）の［ＩＲ，２Ｒコー（−）−６−フルオロ
−１゜２．３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−［２−［メチル（３，４−（メチレンジオキシ）−
フェネチル］アミノ］エチル］−２−ナフタレノール［
，１廿−−２２，１’、を取得する。 上記と同様にして以下の化合物を製造する。 ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホナ
ートとＮ−メチルホモベラトリルアミンから［ｌＲ，２
Ｒ］ −Ｃ−）−２−［２−［（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフタレノール塩酸塩、融点１６５〜１・６６’（酢酸
エチル／エーテルから）；［α］甘せ−４５．１’（ｃ
−１、メタノール）。 ［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ソプロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホ
ナートとＮ−メチル−β−７工ニルエチルアミンから淡
黄電油として［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
［２−［（フェネチル）メチルアミノ】エチル］−２−
す７タレノール塩酸塩、これは次の段階で直接に使用す
ることができる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−す７チル］エチルｐ−トルエンスルホナ
ートとＮ−メチル−β−（ｐ−メトキシフェネチルアミ
ン）から淡黄電油として［ｌＲ，２Ｒ］ −（−）−６
−フルオロ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１−イソ
プロピル−２−［２−［（ｐ−メトキシフェネチル）メ
チルアミノコエチル】−２−ナフタレノール、これは次
の段階で直接に使用することができる：［ＩＲ，２Ｒ１
−（−）−２−［６−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナ
フチル］エチルｐ−トルエンスルホナートと３゜４−（
メチレンジオキシ）−Ｎ−エチル−β−フェニルエチル
アミンから淡褐色油としてＥＩ Ｒ，２Ｒ］ −（−）
−２−［２−［エチル［３，４−（メチレンジオキシ）
フェネチル】−アミノ１エチル１−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フタレノール、これは次の段階で直接に使用することが
できる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホナ
ートと３．４−（メチレンジオキシ）−Ｎ−ベンジル−
β−７エネチルアミンから［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）
−２−［２−１：べ：／ジル［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェネチル］アミノ］エチル］−６−フルオロ−
１−１，２゜３．４−テトラヒドロ−１〜イソプロピル
−２−ナフタレノール、これは次の段階で直接に使用す
ることができる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イン
プロビル−２−ナフチル１エチルｐ−トルエンスルホナ
ートと３．４−（エチレンジオキシ）−Ｎ−メチル−β
−７エネチルアミンから淡黄色物として［ｌＲ，２Ｒ］
−（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，４
−（エチレンジオキシ）７エネチル］アミノ】エチル１
−２−す７タレノール、これは次の段階で直接に使用で
きる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル］ヱチルｐ−トルエンスルホナ
ートとＮ−メチル−３，４＝ジメトキシ−γ−フェニル
プロピルアミンから淡黄電油として［ｌＲ，２Ｒ］ −
（−）−２−［２−［［３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プロピル〕メチルアミノ］エチル］ −６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２−す７タレノール、これは次の段階で直接に使用
できる； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−（６−ツルレオロー
１．２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−
イソプロピル−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスル
ホナートとＮ−メチル−３，４−ジメトキシ−δ−フェ
ニルブチルアミンカ）ら淡黄色物として［ＩＲ，２Ｒ］
−（−）−２−［２−［［４−（３，４−シ） トキ
シフエニル）ブチル〕メチルアミノ１エチル１−６−フ
ルオロ−１，２゜３２．４−テトラヒドロ−１−インプ
ロピル−２−す７タレノール、 これは次の段階で直接
↓二使用することができる。 東皇里１ 実施例１におけると同様にして以下の化合物を製造した
。 ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−１−インプロピノ１／−２−［２
−［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）７エネチル
］−アミノコエチル】−２−ナフタレノールと塩化アセ
チルから淡黄色固体として酢酸［ＩＲ，２Ｒ１−（−）
−６−７ルオローｉ、２．３．４−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−［２−［メチル［３，４−（メチレ
ンジオキシ）フェネチル１アミノ１エチル］−２−す７
チル塩酸塩、［α］甘せ−３６．９° （Ｃ−１、メタ
ノール）； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−１−イングロビルー２− ［２−
［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）７エネチル］
アミノ１エチル１−２−す７タレノールと塩化プロピオ
ニルから淡黄色物としてプロピオン酸［ＩＲ，２Ｒ］
−（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，４−
（メチレンジオキシ）フェネチル１アミノ１エチル］−
２−ナフチル、［ｅＩ］Ｈ−−３２，９” （ｃ−１
゜メタノール）； ［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −（＝）−６−フルオロ−１゜２．
３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−
［メチル［３，４−（メチレンジオキシ）７エネチル】
−アミノ１エチル１−２−ナフタレノールと塩化メチル
チオアセチルから淡褐色物として（メチルチオ）酢ＩＩ
［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１，２，
３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−
［メチル（３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル１
アミノ１エチル］−２−す７チル塩酸塩、ｌ：ｇｌＶ−
−２７，５° （ｃ−１，メタノール）；［ＩＲ，２Ｒ
］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル［３，
４−（メチレンジオキシ）７エネチル１アミノ１エチル
］−２−ナフタレノールと塩化３−フロイルから淡黄色
物として［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
［２−［メチル［３，４−メチレンジオキシ］フェネチ
ル１アミノ１エチル１−２−す７チルー３−フランカル
ボキシラード塩酸塩、Ｃａ１”Ｂ−−３９，３° （ｃ
−１，メタノール）； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［（３゜４−ジ
メトキシ７エネチル）メチルアミノ］エチル１−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセチルから
メトキシ酢酸［ＩＲ。 ２Ｒ］ −（−）−２−［２−［（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミノ１エチル］ −６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−ナフチル、塩酸塩、融点１７４〜１７５’ 、［ａ
］Ｗ−−３５’ （ｃ−１，メタノール）； ［ｌＲ９２Ｒ］ −（−）−２−［２−［（３゜４−ジ
メトキシフェネチル）メチルアミノ１エチル１−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフタレノールと塩化アセチルから淡黄色物
として酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］エチ
ル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−す７チル塩酸塩、［ｔＩ］廿−
−４１’ （ｃ＝１．メタノール）； ［ｌＲ９２Ｒ１−（−）−２−（２−［（３゜４−ジメ
トキシフェネチル）メチルアミノ１エチル〕−６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２−ナフタレノールと塩化ブチリルから淡褐色物と
して吉革酸［ｌＲ１２Ｒ］ −（−） −２−［２−（
（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコエチ
ル］ −６−フルオロ−１，２，３，４７テトラヒドロ
ー１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸塩、［ｇｌＢ−
−３１，１” （ｃ＝１．メタノール）；［ＩＲ，２
Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３．４−テト
ラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［（フェネチ
ル）メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレノールと塩
化メトキシアセチルから無色結晶としてメトキシ酢酸［
ＩＲ，２Ｒ］−（−） −６−フルオロ−１，２゜３，
４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−（メ
チルフェネチルアミノ）エチル］−２−す７チル塩酸塩
、融点１８５〜１９０’ （酢酸エチルから）、［、
］］賀−−３７．８＠−ｃ−１、メタノール）；［ＩＲ
，２Ｒ］ −（−）−６−フルオロ−１゜２．３．４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［（ｐ−
メトキシフェネチル）メチルアミノ］エチル］−２−ナ
フタレノールと塩化メトキシアセチルから淡黄色物とし
てメトキシ酢酸［ＩＬ ２Ｒ］ −（−）−６−フルオ
ロ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−２−［２−［（ｐ
−メトキシ７エネチル）−メチルアミノ〕エチル］−ｌ
−イソグロビル−２−す７チル塩酸塩、［、ｒｌＶ−−
３５，１＠ （ｃ＝Ｌ メタノール）；［Ｉ Ｒ，２Ｒ
］ −（−） −２−［２−［エチル（３，４−（メチ
レンジオキシ）−フェネチル］アミノ］エチル１−６−
フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセチルか
ら淡褐色物としてメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−
） −２−［２−［エチル［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェネチル］アミノ１エチル］−６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフチル塩酸塩、［、］］旨−−２２．０（ｃ＝１．メ
タノール）； ［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［ベンジル［
３，４−（メチレンジオキシ）−フェネチル】アミノ】
エチル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−ナフタレノールと塩化メト
キシアセチルから淡褐色物として［Ｉ Ｒ，２Ｒ］ −
（−）−２−［２−［ベンジル［３゜４−（メチレンジ
オキシ）フェネチル］アミノ］エチル１−６−フルオロ
−１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−ナフチル塩酸塩、［ａｌＨ＝−３２，４° （（
ｍｌ、メタノール）； ［ＩＲ，２Ｒ１−（−）−６−フルオロ−１゜２．３．
４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メ
チル［３，４−（エチレンジオキシ）フェネチル］アミ
ノ］エチル］−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセ
チルから淡褐色物としてメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］
−（−）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２−Ｅ２−［メチル［３，４
−（エチレンジオキシ）フェネチル］アミノ〕エチル１
−２−ナフチル、［ａｌＢ−−３０，７゜（ｃ＝１．メ
タノール）； ［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−（２−［［３−（３
，４−ジメトキシフェニル）プロピル】メチルアミノ］
エチル］−６−フルオロ−１，２ｊ３．４−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−ナフタレノールと塩化メト
キシアセチルから淡黄色フオームとしてメトキシ酢酸［
ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［［３−（３，４
−ジメトキシフェニル）フロビル］メチルアミノ〕エチ
ル］−６−フルオロ−１，２，３，・４−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−す７チル塩酸塩、［、］］賀
−−３０．５’ （ｃ ＝ １．メタノール）；［Ｉ
Ｒ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［［４−（３，４−
ジメトキシフェニル）ブチルコメチルアミノ】エチル］
−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−ナフタレノールと塩化メトキシアセ
チルから淡褐色フオームとしてメトキシ酢酸［ＩＲ，２
Ｒ］ −（−）−２−［２−［［４−（３，４−ジメト
キシフェニル）ブチル］メチルアミノ］エチル］−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−ナフチル塩酸塩、［ａｌＢ−−２７゜５°
（ｃ ＝ Ｌ メタノール）；実施例３ 実施例１に記した方法と同様にして、［ｌＲ。 ２Ｒ１−（−）−２−［６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−インプロピル−
２−す７チル１エチルｐ−）ルエンスルホナートとＮ−
メチル（２，５−ジフルオロホモベラトリルアミン）か
ら粘稠油として相当するナフタレノールを取得し、それ
を直接に塩化メトキシアセチルと反応させて淡褐色フオ
ームの形態でメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−
［２−（２−（２，５−ジフルオロ−３，４−ジメトキ
シ−７エネチル）メチルアミノ］エチル］−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−ナフチル塩酸塩、［α１付−−３１，３” （
ｃ＝１、メタノール）を取得する。 実施例４ 実施例１に記した方法と同様にして、［ｌＲ。 ２Ｒ］ −（−）−２−［６−フルオロ−１，２゜３．
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロビル
−２−ナフチル１エチルＰ−トルエンスルホナートとＮ
−メチル−（２−フルオロホモベラトリルアミン）から
粘稠油として相当するナフタレノールを取得し、それを
直接に塩化メトキシアセチルと反応させて淡褐色物の形
態でメトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−） −２−［
２−［（２−フルオロ−３，４−ジメトキシフェネチル
）メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル
塩酸塩、［ｆｆ１Ｂ−−３１，８° （ｃ−Ｌメタノー
ル）を取得する。 １皇１五 錠剤 組成： ２）粉末状ラクトース １
３５１１９３）自とうもろこし殿粉
５５−ｇ４）ボビドーンに３０
１５ｗ５）自とうもろこし殿粉
１５哩６） タルク
３ｗ７）ステアリン
酸マグネシウム ２Ｉ１１９錠剤
重量 ３００哩 製造手瞑 １〜３を十分に混合する。そののちに混合物を４の水溶
液で湿らして、こねまぜ、生成した塊状物を粒状化し、
乾燥後にふるいにかける。その粒状物を５〜７と混合し
たのち、適当な大きさの錠剤に圧縮する。 組成： 哀員亘１ 錠剤 組成： １皇男亙 錠剤 ２）粉末状ラクトース ３）とうもろこし殿粉 ４）ボビドーンに３０ ５）とうもろこし殿粉 ６）カルボキシメチル殿粉ナトリウム ７） ステアリン酸マグネシウム 錠剤重量 ５哩 ５Ｍ ５哩 ５１Ｉ９ ３哩ｇ３１１１９ −」物Ｌｍ ２６５ｗ ２５０１１９ 製造手頃 １〜３を十分に混合する。その混合物を４の水溶剤で湿
らしたのち、こねまぜ、生じる塊状物を粒状化し、乾燥
後にふるいにかける。粒状物を５〜７と混合したのち、
適当な大きさの錠剤として圧縮する。 ２）粉末状ラクトース ４ｋｇ
４６１１１９３）マイクロクリスタリンセルロース
６０１１９ ６０ｅζ４）ボビドー７に３０
１０ｍ９Ｉｏｎｓ５）カルボ
キシメチル殿粉ナトリウム ４ｍｇ ｄｒ
ａｇ６）タルク ３
哩１ｇ３１１１ｇ７）ステアリン酸マグネシウム
’１１１ｇ ２ｍｓ錠剤重量 ２００
哩ｇ２１５哩 ！ｊじＥ！： １〜３を十分に混合する。その混合物を４の水溶液で湿
らしたのち、こねまぜ、かくして得た塊状物を粒状化し
、乾燥したのち、ふるいにかける。 粒状物を５〜７と混合したのち、適当な大きさの錠剤に
圧縮する。 組成＝ 東皇亘旦 カプセル ｍ： カプセル ２）結晶性ラクトース １０
０ ｔｎ３）自とうもろこし殿粉
２０哩４） タルク
９ｗ５）ステアリン酸マグネシウム
−」」Ｌカプセル充填重量 ２０５哩 製造子ｌ［： 活性物質をラクトースとよく混和する。この混合物をと
うもろこし殿粉、タルク及びステアリン酸マグネシウム
と混合し、その混合物を適当な寸法のカプセル中に詰め
る。 マイクロクリスタリンセルロース １００
ｍｇカルボキシメチル殿粉ナトリウム
５ ｍｅタルク
９譜ステアリン酸マグネシウム
１ｍｇカプセル充填重量 １９０報 暮１１Ｊし 活性物質をセルロースと十分に混合する。この混合物を
カルボキシメチル殿粉ナトリウム、タルク及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、その混合物を適当な寸法の
カプセル中に詰める。 実施例Ｆ 色艶！１ 純結晶性塩化ナトリウム ８
．５ ｍｅ注射用水
全体で ｌ ■ａ東皇３旦 実施例Ａ−Ｆに記した手順に従って、下記の同様に好適
な化合物及びそれらの製薬学的に有用な塩類から錠剤、
カプセル及び注射用製剤を製造すること力
【できる；
メトキシ酢酸Ｎ Ｒ，２Ｒ］ −（−） −２−［２−
［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ）エ
チル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸塩 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −Ｃ−）−６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−［（ｐ−
メトキシフェネチル）メチルアミノ］エチル］−１−イ
ソプロピル−２〜す７チル塩酸塩 メトキシ酢Ｗａ ［ＩＲ，２Ｒ１−（−）−６−フルオ
ロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−［２−［メチル［３，４−（エチレンジオキシ）
フェネチル】アミノコエチル］−２−す７チル塩酸塩 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ１−Ｃ−’）−２−［２−［
［３−（３゜４−ジメトキシフェニル）プロピルｊメチ
ルアミノ〕エチル］ −６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸
塩、及び メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチルコメチル
アミノ１エチル］ −６−ｙルオロ−１゜２．３．４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸塩
。 本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。 １、−数式 式中でＲ１は低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルキルチオ−低級アルキル又はフリルを表
わし、Ｒｚは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、
又はシクロへキシル−低級アルキルを表わし、Ｒ島及び
Ｒ１はそれぞれ水素又はふっ素を表わし、Ｒ４及びＲ８
はそれぞれ水素又は低級アルコキシを表わし、あるいは
協同してメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はエチ
レンオキシを表わし且つｎはｌ、２又は３の数を表わす
、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びに製薬学的に有用
なその酸付加塩。 ２、式！中でＲ１は低級アルコキシ−低級アルキル又は
フリル、好ましくはメトキシメチル又は２−フリルを表
わす、上記第１項記載の化合物。 ３、式！中でｎは数１を表わす、上記第１又は２項に記
載の化合物。 ４、式！中でＲ１は低級アルキル、好ましくはメチルを
表わす、上記第１〜３項記載の化合物。 ５、式！中でＲ３およびＲｅは水素を表わす、上記第１
〜４項記載の化合物。 ６、式！中でＲ４及びＲ１はそれぞれ水素又は低級アル
コキシ、好ましくはメトキシを表わし、あるいは協同し
てメチレンジオキシを表わす、上記第１〜５項記載の化
合物。 ７、式！中でＲ１はメトキシメチル又は２−フリルを表
わし Ｒ１はメチルを表わし Ｒ３及びＲ６は水素を表
わし、Ｒ′及びＲｅはそれぞれ水素、メトキシあるいは
協同してメチレンジオキシを表わし且つｎは数１を表わ
す、上記第１”Ｊ記載の化合物。 ８、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２−［２−［メトキシ−〔３゜４−（メチレンジオ
キシ）フェネチルアミノ１エチル］−２−す７チル。 ９、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２［２−
［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］エ
チル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−ナフチル。 １０、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−［
（ｐ−メトキシフェネチル）メチルアミノ］エチル］−
１−イソプロピル−２−す７チル。 １１、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−インプロ
ピル−２−［２−［メチル〔３゜４−（エチレンジオキ
シ）７エネチル１メチルアミノ１エチル〕−２−ナフチ
ル。 １２゜メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −Ｃ−’）−２−
１：２− ［［３−（３，４−ジメトキシ７ヱニル）プ
ロピル］メチルアミノ〕エチル］ −６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフチル。 １３、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−） −２−
［２−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル
１メチルアミノ］エチル］ −６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチ
ル。 １４、−数式 式中でＲ１は低級アルキル、フェニル−低級アルキル又
はシクロヘキシル−低級アルキルを表わし、Ｒ３及びＲ
ｅはそれぞれ水素又はふっ素を表わし Ｒ４及びＲ１は
それぞれ水素又は低級アルコキシを表わしあるいは協同
してメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はエチレン
オキシを表わし且つｎは数１１２又は３を表わす、 の化合物。 １５、−数式 式中でＺはヒドロキシ又は脱離基を表わす、の化合物。 １６、−数式 の上記第１−１３項記載のテトラヒドロナフタレン誘導
体。 １８、大脳機能不全の抑制又は予防において又は認識機
能の改善において、ならびに腫瘍の治療における細胞増
殖抑制に対する多重耐性又はマラリャの治療におけるク
ロロキノン耐性の低下に対して使用するための、上記第
１〜１３項記載のテトラヒドロす７タレン誘導体。 １９、−数式 式中でＲ１＠は水素又は低級アルキルを表わす、の化合
物。 １７、治療的に活性な物質として使用するため式中でＲ
”、Ｒ”％Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠及びｎは特許請求の範囲第
１項記載の意味を有する、 の化合物を低級−アルキルカルボニル、低級−アルコキ
シ−低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルチオー
低級アルキルカルボニル又はフリルカルボニル基を与え
るアシル化剤と反応させ且つ、所望するならば、取得し
た化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に転化させること
を特徴とする上記第１−１３項記載の化合物の製造方法
。 ２０、上記第１〜１３項記載のテトラヒドロナフタレン
誘導体と治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 ２１、上記第１−１３項記載のテトラヒドロナフタレン
誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含有する大脳機能
不全の抑制又は予防のため又は認識機能の改善のため並
びに腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重耐性
又はマラリャの治療におけるクロロキノン耐性の低下の
ための薬剤。 ２２、病気の抑制又は予防における上記第１〜１３項記
載のテトラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２３゜大脳機能不全の抑制又は防止において又は認識機
能の改善において、ならびに腫瘍の治療における細胞増
殖抑制に対する多重耐性又はマラリャの治療におけるク
ロロキン耐性の低下のための上記第１＃１３項記載のテ
トラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２４゜大脳機能不全を防止し又は認識機能を改善する薬
剤並びに腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重
耐性又はマラリャの治療におけるクロロキン耐性の低下
のための薬剤の製造のための上記第１〜１３項記載のテ
トラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２５、上記第１９項記載の方法に従って又は明白なその
化学的同効物によって製造した、上記第１−１３項記載
のテトラヒドロナフタレン誘導体。
［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ）エ
チル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸塩 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −Ｃ−）−６−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−［（ｐ−
メトキシフェネチル）メチルアミノ］エチル］−１−イ
ソプロピル−２〜す７チル塩酸塩 メトキシ酢Ｗａ ［ＩＲ，２Ｒ１−（−）−６−フルオ
ロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−［２−［メチル［３，４−（エチレンジオキシ）
フェネチル】アミノコエチル］−２−す７チル塩酸塩 メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ１−Ｃ−’）−２−［２−［
［３−（３゜４−ジメトキシフェニル）プロピルｊメチ
ルアミノ〕エチル］ −６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸
塩、及び メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２−［２−［
［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチルコメチル
アミノ１エチル］ −６−ｙルオロ−１゜２．３．４−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル塩酸塩
。 本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。 １、−数式 式中でＲ１は低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルキルチオ−低級アルキル又はフリルを表
わし、Ｒｚは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、
又はシクロへキシル−低級アルキルを表わし、Ｒ島及び
Ｒ１はそれぞれ水素又はふっ素を表わし、Ｒ４及びＲ８
はそれぞれ水素又は低級アルコキシを表わし、あるいは
協同してメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はエチ
レンオキシを表わし且つｎはｌ、２又は３の数を表わす
、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びに製薬学的に有用
なその酸付加塩。 ２、式！中でＲ１は低級アルコキシ−低級アルキル又は
フリル、好ましくはメトキシメチル又は２−フリルを表
わす、上記第１項記載の化合物。 ３、式！中でｎは数１を表わす、上記第１又は２項に記
載の化合物。 ４、式！中でＲ１は低級アルキル、好ましくはメチルを
表わす、上記第１〜３項記載の化合物。 ５、式！中でＲ３およびＲｅは水素を表わす、上記第１
〜４項記載の化合物。 ６、式！中でＲ４及びＲ１はそれぞれ水素又は低級アル
コキシ、好ましくはメトキシを表わし、あるいは協同し
てメチレンジオキシを表わす、上記第１〜５項記載の化
合物。 ７、式！中でＲ１はメトキシメチル又は２−フリルを表
わし Ｒ１はメチルを表わし Ｒ３及びＲ６は水素を表
わし、Ｒ′及びＲｅはそれぞれ水素、メトキシあるいは
協同してメチレンジオキシを表わし且つｎは数１を表わ
す、上記第１”Ｊ記載の化合物。 ８、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピ
ル−２−［２−［メトキシ−〔３゜４−（メチレンジオ
キシ）フェネチルアミノ１エチル］−２−す７チル。 ９、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−２［２−
［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］エ
チル］−６−フルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−ナフチル。 １０、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［２−［
（ｐ−メトキシフェネチル）メチルアミノ］エチル］−
１−イソプロピル−２−す７チル。 １１、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−）−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−インプロ
ピル−２−［２−［メチル〔３゜４−（エチレンジオキ
シ）７エネチル１メチルアミノ１エチル〕−２−ナフチ
ル。 １２゜メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −Ｃ−’）−２−
１：２− ［［３−（３，４−ジメトキシ７ヱニル）プ
ロピル］メチルアミノ〕エチル］ −６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフチル。 １３、メトキシ酢酸［ＩＲ，２Ｒ］ −（−） −２−
［２−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル
１メチルアミノ］エチル］ −６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチ
ル。 １４、−数式 式中でＲ１は低級アルキル、フェニル−低級アルキル又
はシクロヘキシル−低級アルキルを表わし、Ｒ３及びＲ
ｅはそれぞれ水素又はふっ素を表わし Ｒ４及びＲ１は
それぞれ水素又は低級アルコキシを表わしあるいは協同
してメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はエチレン
オキシを表わし且つｎは数１１２又は３を表わす、 の化合物。 １５、−数式 式中でＺはヒドロキシ又は脱離基を表わす、の化合物。 １６、−数式 の上記第１−１３項記載のテトラヒドロナフタレン誘導
体。 １８、大脳機能不全の抑制又は予防において又は認識機
能の改善において、ならびに腫瘍の治療における細胞増
殖抑制に対する多重耐性又はマラリャの治療におけるク
ロロキノン耐性の低下に対して使用するための、上記第
１〜１３項記載のテトラヒドロす７タレン誘導体。 １９、−数式 式中でＲ１＠は水素又は低級アルキルを表わす、の化合
物。 １７、治療的に活性な物質として使用するため式中でＲ
”、Ｒ”％Ｒ’、Ｒ’、Ｒ＠及びｎは特許請求の範囲第
１項記載の意味を有する、 の化合物を低級−アルキルカルボニル、低級−アルコキ
シ−低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルチオー
低級アルキルカルボニル又はフリルカルボニル基を与え
るアシル化剤と反応させ且つ、所望するならば、取得し
た化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に転化させること
を特徴とする上記第１−１３項記載の化合物の製造方法
。 ２０、上記第１〜１３項記載のテトラヒドロナフタレン
誘導体と治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 ２１、上記第１−１３項記載のテトラヒドロナフタレン
誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含有する大脳機能
不全の抑制又は予防のため又は認識機能の改善のため並
びに腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重耐性
又はマラリャの治療におけるクロロキノン耐性の低下の
ための薬剤。 ２２、病気の抑制又は予防における上記第１〜１３項記
載のテトラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２３゜大脳機能不全の抑制又は防止において又は認識機
能の改善において、ならびに腫瘍の治療における細胞増
殖抑制に対する多重耐性又はマラリャの治療におけるク
ロロキン耐性の低下のための上記第１＃１３項記載のテ
トラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２４゜大脳機能不全を防止し又は認識機能を改善する薬
剤並びに腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多重
耐性又はマラリャの治療におけるクロロキン耐性の低下
のための薬剤の製造のための上記第１〜１３項記載のテ
トラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２５、上記第１９項記載の方法に従って又は明白なその
化学的同効物によって製造した、上記第１−１３項記載
のテトラヒドロナフタレン誘導体。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中でＲ＾１は低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル又はフリルを
表わし、Ｒ＾２は低級アルキル、フエニル−低級アルキ
ル、又はシクロヘキシル−低級アルキルを表わし、Ｒ＾
３及びＲ＾４はそれぞれ水素又はふつ素を表わし、Ｒ＾
４及びＲ＾５はそれぞれ水素又は低級アルコキシを表わ
し、あるいは協同してメチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ又はエチレンオキシを表わし且つｎは１、２又は３
の数を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びに製薬学的に有用
なその酸付加塩。 ２、式 I 中でＲ＾１はメトキシメチル又は２−フリル
を表わし、Ｒ＾２はメチルを表わし、Ｒ＾３及びＲ＾６
は水素を表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ水素、メ
トキシあるいは協同してメチレンジオキシを表わし且つ
ｎは数１を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、メトキシ酢酸［１Ｒ，２Ｒ］−（−）−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−［２−［メトキシ−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェネチルアミノ］エチル］−２−ナフチル。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中でＲ＾２は低級アルキル、フエニル−低級アルキル
又はシクロヘキシル−低級アルキルを表わし、Ｒ＾３及
びＲ＾６はそれぞれ水素又はふつ素を表わし、Ｒ＾４及
びＲ＾５はそれぞれ水素又は低級アルコキシを表わしあ
るいは協同してメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又
はエチレンオキシを表わし且つｎは数１、２又は３を表
わす、 の化合物。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＺはヒドロキシ又は脱離基を表わす、の化合物。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＲ＾１＾０は水素又は低級アルキルを表わす、の
化合物。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中でＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びｎ
は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を低級−アルキルカルボニル、低級−アルコキ
シ−低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルチオ−
低級アルキルカルボニル又はフリルカルボニル基を与え
るアシル化剤と反応させ且つ、所望するならば、取得し
た化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に転化させること
を特徴とする特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物の
製造方法。 ８、特許請求の範囲第１〜３項記載のテトラヒドロナフ
タレン誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含有する大
脳機能不全の抑制又は予防のため又は認識機能の改善の
ため並びに腫瘍の治療における細胞増殖抑制に対する多
重耐性又はマラリヤの治療におけるクロロキノン耐性の
低下のための薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01074/89-3 | 1989-03-20 | ||
| CH107489 | 1989-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02279660A true JPH02279660A (ja) | 1990-11-15 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2067385A Pending JPH02279660A (ja) | 1989-03-20 | 1990-03-19 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0388739A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02279660A (ja) |
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| FI (1) | FI901363A7 (ja) |
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| IL (1) | IL93750A0 (ja) |
| MC (1) | MC2105A1 (ja) |
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| PH (1) | PH26903A (ja) |
| PT (1) | PT93504A (ja) |
| YU (1) | YU53490A (ja) |
| ZA (1) | ZA901926B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012506418A (ja) * | 2008-10-23 | 2012-03-15 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | テトラヒドロナフタレン化合物 |
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|---|---|---|---|---|
| TR199700018A2 (tr) * | 1996-01-31 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | Alfa,beta-doymamis organik karboksilik asitlerin imaline yönelik proses. |
| US5811557A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-22 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion |
| US5808088A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-15 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via an acetamide anion |
| US5811556A (en) * | 1997-04-30 | 1998-09-22 | Roche Colorado Corporation | Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid |
| CL2008001205A1 (es) | 2007-04-27 | 2008-11-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de biciclo[2.2.2]octeno; composicion farmaceutica que los contiene; y uso en el tratamiento o prevencion de angina cronica estable, hipertension, isquemia renal y cardiaca, arritmias cardiacas, hipertrofia cardiaca y falla congestiva del corazon. |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
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- 1990-03-19 KR KR1019900003627A patent/KR900014306A/ko not_active Withdrawn
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- 1990-03-19 YU YU00534/90A patent/YU53490A/xx unknown
- 1990-03-19 JP JP2067385A patent/JPH02279660A/ja active Pending
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1991
- 1991-04-23 US US07/690,408 patent/US5120759A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012506418A (ja) * | 2008-10-23 | 2012-03-15 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | テトラヒドロナフタレン化合物 |
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|---|---|
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