JPS604182B2 - ６−アミノクロマン化合物のリノ−ル酸アミドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１） 〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は水素またはメチル基を、Ｒ４
は水素または低級アルキル基を表わす。

またｍは０〜３の整数を表わす。〕で表わされる６−ア
ミノクロマン化合物のリノール酸アミドの製法に関する
ものである。

本発明に依る化合物（１）は優れた血中および肝中のコ
レステロール低下作用を有する。

即ち、化合物（１）のコレステロール低下作用は次の薬
理試験の結果より明らかである。

薬理試験 ‘１１ 検体化合物：次の化合物を選定した。

Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニル
ー６）−リノール酸アミド（以下化合物Ａと称す）Ｎ−
メチル一Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチルーク
ロマニル）ーリノール酸アミド（以下化合物Ｂと称す）
Ｎ−メチル一Ｎ一〔２一（４′・８・１２ートリメチル
ートリデラル）一２・５・７・８−テトラチルークロマ
ニルー６〕ーリノール酸アミド（以下化合物Ｃと称す）
Ｎ−〔２ーメチル−２一（４′・８・１２′ートリメチ
ル−トリデシル）ークロマニルー６〕ーリノール酸アミ
ド（以下化合物Ｄと称す）■ 使用動物：ウィスター系
雄性ラット（体重１４０〜１７０夕）を１検体化合物毎
に５匹使用した。

‘３｝ 試験項目 ｉ）正常飼料投与動物に対する作用 （ィー 投与法、投与量および測定法 検体化合物Ａ〜Ｄを５％水性アラビアゴ ム溶液に懸濁させ、各々２００の９／ｋ９１日の投与量
で、８日間連続で経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
プランクテストを行ないコントロールとした。

投与８日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びェステル型コレステロール量を測定した。

‘０｝ 測定結果 結果は次表に示す如くである。

数値は８日間投与後の総コレステロールおよびェステル
型コレステロールの残存量である。

従って数値の小さいもの程、コレステロール低下作用は
優れている（５匹平均）。

表 １ ｉｉ） コレステロール負荷飼料投与動物に対する作用
‘ィ｝ 投与法、投与量および測定法薬学雑誌、９２巻
、７号、８７９〜８８５頁（１９７２年）記載の方法に
準じて、使用動物にコレステロール２重量％、コール酸
１重量％を混ぜた飼料を与え、同時に検体化合物Ａ〜Ｄ
を５％水性アラビアゴム溶液に懸濁させ、各々２００の
９′ｋ９１日の投与量で、５日間連続で経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
ブランクテストを行ない、コントロールとした。

投与５日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びェステル型コレステロール量を測定した。

‘０）測定結果 結果は次表に示す如くである。

数値は５日間投与後の総コレステロールおよびェステル
型コレステロールの残存量である。

従って数値の小さいもの程、コレステロール低下作用は
陵れている（５匹平均値）。

表 ２ ｉｉｉ｝ 急性毒性試験 【ィ’投与法、投与量 検体化合物Ａ〜Ｄを５％水性アラビアゴ ム溶液に懸濁させ、各検体化合物毎に５００の９／ｋ９
、２０００のタ′ｋ９の投与量で経口投与した。

投与後５００の９／ｋ９および２０００の９／ｋ９投与
群については４日間、１００００の９／ｋ９投与群につ
いては７日間の観察期間をもうけた。‘ロー観察結果 いずれの検体化合物でも１００００の９／ｋ９の投与量
で、はじめて一過性の下痢が認められたにすぎず、体重
増加も順調であった。

死亡例は認められなかった。

以上の結果から、検体化合物の経口急性毒性は極めて低
いものと考えられる。

また致死量（ＬＤ）は１００００雌／ｋ９（経口）以上
と推定される。

■結果これらの薬理試験より、化合物Ａ〜Ｄはいずれも
鰻れたコレステロール低下作用を有し、その毒性（急性
毒性）も極めて低いと判明した。

以上の薬理試験の結果より、化合物Ａ〜Ｄで代表される
本発明の化合物（１）は血中コレステロール量の増加に
起因する疾患、特に動脈硬化、糖尿病疾患などのいわゆ
る成人病の予防および治療に利用価値が大きいと考えら
れる。本発明は次の一般式（ロ） 〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記の意味を
表わす。

〕で表わされる６ーアミノクロマン化合物に、ＩＪ／ー
ル酸またはその反応性誘導体を反応させる通常の酸アミ
ド形成法に従って行なうことができる。

リノール酸の反応性誘導体としては、例えば酸無水物、
酸クロラィド、混合酸無水物、活性ェステル体等を挙げ
ることができる。化合物（ｍ）をそのまま使用する場合
には、例えばＮ・Ｎ′ージンクロカルボジイミード、ジ
フエニルホスフアイト、トリフェニルホスフアィト、ポ
リリン酸、ポリリン酸ェステル〔金岡祐一等、ケミカル
・ファーマンゥティカル・ブレチン、第１３巻、第９号
、ｌｏ６５〜ｌｏ７２頁（１９６５年）参照〕、Ｐート
ルェンスルホン酸、Ｐ−トルヱンスルホン酸クロライド
、硫酸等の通常の酸アミド形成に際して使用される縮合
触媒を使用することができる。反応は無溶媒でも進行す
るが、例えばクロロホルム、四塩化炭素、ジクロルメタ
ン、ジクロルェタン、トリクロルェチレン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルェン「キシレン等の
芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロ
パノール等の低級アルコール系溶媒；ジェチルェーテル
、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒；ｎ−へキサン、リグロィン
、石油エーテル等の飽和炭化水素系溶媒；酢酸エチル、
酢酸メチル等のェステル系溶媒；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン系溶媒またはトリェチルアミン、ピ
リジン等の第三級アミン系溶媒などの有機溶媒を適宜選
択して単独または混合溶媒の形で使用する方が反応を円
滑に行なうことができ、後処理の点でも適切である。次
に実施例により本発明を説明する。

実施例 １ Ｎ−（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニル
−６）−リノール酸アミドの合成クロロホルム１００地
にポリリン酸メテルェステル１３．０夕、トリェチルア
ミン６．０夕を溶解させた溶液に６ーアミノ−２・２・
５・７・８ーベンタメチルークロマン４．４夕、リノー
ル酸８．４夕をクロロホルム３０叫に熔解した溶液を蝿
梓下に加え、６４℃で３時間還流した。

還流終了後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を５％重
炭酸ソーダ水溶液に分散した。この溶液をベンゼン抽出
し、ベンゼン抽出分を水洗、苦硝により乾燥、次いでベ
ンゼンを蟹去した。残澄をｎ−へキサン・エチルェーナ
ル系混合溶媒を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトによ
り精製した。目的物を淡黄色粉状体として得た。収量８
．０夕（収率８３％）融点５９−６０こ○ 元素分析値 Ｃ滋日５，Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ７９．７８ １０．６７ ２．９
１実測値く孫） ７９．７３ １０．７５ ２．
８１１Ｒスペクトル測定値（伽‐１）３２２５（しＮＨ
）、１６４０（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：４８１ ＮＭ旧スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）ＮＨ；３．
０５（ＩＨ）リノール酸のＣＨ＝：４．６０（４Ｈ） クロマン‐３位Ｃは；８．２２（汎） クロマン−４位Ｃ比；７．５０（２Ｈ） 芳香族ＣＨ３：７．８６（３Ｈ）、７．９２（３Ｈ）、
７．９４（３Ｈ）リノール酸の末端ＣＨ３；９．１０（
９Ｈ）実施例 ２Ｎーメチル−Ｎ−（２・２・５・７・
８ーベンタメチルークロマニル−６）ーリノール酸アミ
ドの合成Ｎ・Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１
０．５夕をトルェン５０の【に加えて得た溶液に、６一
Ｎ−メチルアミノ−２・２・５・７・８ーベンタメチル
ークロマン６．５夕、リノール酸１１．８夕をトルェン
５０の‘に溶解して得た溶液を滴下して加えた。

滴下終了後、室温で８時間燈拝し、反応混合物を炉過、
炉液を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗
徹し、苧硝乾燥、次いで減圧濃縮した。残澄をｎ−へキ
サン・エチルエーテル混合溶媒を溶出溶媒としてシリカ
ゲルクロマトにより精製した。目的物を淡黄色油状物質
として得た。収量１１．１夕（収率８０％）元素分析値
Ｃ８日５３Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値係） ７９．９４ １０．７８ ２．８３
実測値く孫） ７９．７７ １０．８１ ２．８
２ＩＲスペクトル測定値（肌‐１）１６５０〈しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：４９５ ＮＭ旧スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｃ比；
６．８７（班）リノール酸のＣＨ＝；４．６２（岬） クロマン‐３位ＣＱ；８．１５（が） クロマンー４位Ｃ比；７．３５（２Ｈ） 芳香族ＣＨ３：７．８７（汎）、７．９２（斑）、７．
９５（細）リノール酸末端ＣＨ３；９．１０（３Ｈ）実
施例 ３ Ｎーメチル−Ｎ一〔２一（４・８・１２ートリメチルー
トリデシル）一２・５１７・８−テトラメチルークロマ
ニルー６〕ーリノール酸アミドの合成２一（４・８・１
２−トリメチルートリデシル）−６−Ｎーメチルアミノ
−２・５・７・８ーテトラメチルークロマン４．５夕を
トルェン５０肌に溶解して得た溶液に、室温「蝿梓下に
無水リノール酸５．５夕をトルェン５０の‘に溶解して
得た液を滴下して加えた。

滴下終了後、５時間加熱還流した。還流終了後、反応混
合物を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液「水で厭次洗
篠し、苧硝乾燥、次いで減圧濃縮した。残燈をｎーヘキ
サン・エチルエーテル混合溶媒を溶出溶媒としてシリカ
ゲルクロマトにより精製した。目的物を淡黄色油状物質
として得た。収量６．５夕（９２％）元素分析値 Ｃ笹
日８３Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値係） ８１．６４ １１．８５ １．９８実測
値（％） ８１．７３ １１．８９ ２．２５１
Ｒスペクトル測定値（伽‐１）１６６０（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：７０５ ＮＭ収スペクトル測定値（丁：ＣＤＣ１３）Ｎ−ＣＨ３
：７．００（汎）リノール酸のＣＨ＝；４．７２（凪） クロマン−３位Ｃ比：８．２８（汎） クロマン−４位Ｃは；７．２９（班） 芳香族ＣＨ３；７．９０（汎）、７．９６（細）、７．
９８（汎）リノール酸末端ＣＨ３：９．１０（斑） 実施例 ４ Ｎ−〔２ーメチルー２−（４′・８・１２ートリメチル
ートリデシル）ークロマニルー６〕ーリノール酸アミド
の合成２ーメチルー２一（４′・８・ＩＺートリメチル
−トリデシル）一６ーアミノークロマン１７．０夕、ト
リヱチルアミン６夕をエチルエーテル１５０机に溶解さ
せて得た溶液に、室温、鷹梓下、リノール酸クロライド
１５０夕を滴下して加えた。

滴下終了後、室温で鷹梓を８時間継続した。蝿梓終了後
、反応混合物を氷水１５０の【中に注入、ベンゼンで抽
出した。ベンゼン抽出分を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ
水溶液、水で順次洗糠、次いで羊硝で乾燥、溶媒を蟹去
した。残笹をｎ−へキサン・エチルエーテル混合溶媒を
溶出溶媒としてシリカゲルクロマトにより精製した。目
的物を淡黄色油状物として得た。収量２０夕（収率７０
％）元素分析値 Ｃ笹日７５Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（多） ８１．２９ １１．６３ ２．１
５実測値鰍） ８１．５６ １１．６５ ２．１
７１Ｒスペクトル測定値（肌‐１）３３００（州Ｈ）、
１６５０（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：６４９ ＮＭ旧スペクトル測定値（ヶ：ＣＤＣ１３）ＮＨ；２．
２０（ＩＨ）リノール酸のＣＨ＝：４．６６（山Ｈ） クロマン‐３位Ｃ比：８．２５（汎） クロマン‐４位Ｃ比；７．２４（犯） 芳香族Ｈ；２．６６（ＩＨ）、２．９６（ＩＨ）、３．
３４（ＩＨ）リノール酸の末端Ｃ比；９．１０（斑） 実施例 ５ Ｎ一〔２一（４・８・１２−トリメチルートリデシル）
一２・５・７・８ーテトラメチルークロマニルー６〕ー
リノール酸アミドの合成２一（４′・８・１２ートリメ
チルートリデシル）−６ーアミノー２・５・７・８ーテ
トラメチル−クロマンとりノール酸クロラィドを実施例
４に従って反応処理した。

目的物を淡黄褐色油状物質として得た。元素分析値 Ｃ
４７日８，Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値鰍） ８１．５５ １１．７９ ２．０２
実測値鰍） ８１．２６ １１．７４ ２．１９
１Ｒスペクトル測定値（肌‐１）３２５０（しＮＨ）、
１６４５（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ十：６９１ ＮＭ旧スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）ＮＨ；３．
３０（ＩＨ）リノール酸のＣＨ＝；４．６２（岬） クロマン−３位Ｃ４；８．２３（２Ｈ） クｏマン‐４位Ｃ比；７．２８（が） 芳香族ＣＨ３；７．８８（班）、７．９３（斑）、７．
９５（汎）リノール酸末端ＣＨ３；９．１０（汎） 実施例 ６ Ｎ−メチル−Ｎ一〔２−メチル一２−（４．８・１２ー
トリメチルートリデシル）ークロマニル−６〕−リノー
ル酸アミドの合成２−メチル−２一（４′・８・１２′
ートリメチル−トリデシル）一６一Ｎーメチルーアミノ
ークロマン、無水リノール酸を実施例３に従って反応処
理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。元素分析値 Ｃ晦
日７７Ｎ０２としてＣ 日 Ｎ 理論値（％） ５１．３８ １１．６９ ２．１
１実測値（め ８１．４５ １１．５６ ２．２
１１Ｒスペクトル測定値（仇‐１）１６６０（しｃ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：６６３ ＮＭ旧スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ‐Ｃは；
６．８０（汎）リノール酸のＣＨ＝；４．６８（４Ｈ） クｏマン‐３位Ｃ比；８．２０（汎） クロマン‐４位ＣＱ；７．２６（班） 芳香族Ｈ；３．２０（班）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素またはメチル基を
   、Ｒ＿４は水素または低級アルキル基を表わす。 またｍは０〜３の整数を表わす。〕で表わされる６−ア
   ミノクロマン化合物に、リノール酸またはその反応性誘
   導体を反応させる事を特徴とする、次の一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｍは前記
   の意味を表わす。 〕で表わされる６−アミノクロマン化合物のリノール酸
   アミドの製法。