JPS604181B2 - ６−アミノクロマン誘導体の合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｗ） 〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は水素またはメチル基を、Ｒ４
は水素または低級アルキル基を、ｍ、ｎ‘ま０〜３の整
数を表わす。

またＡ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を形
成する場合のあることを表わす。〕で表わされる新規な
６−アミノクロマン化合物の不飽和脂肪酸アミド体の合
成法に関するものである。

本発明に依る化合物（１）は優れた血中および肝中のコ
レステロ−ル低下作用を有する。

即ち、化合物（１）のコレステロール低下作用は次の薬
理試験の結果より明らかである薬理試験 （１｝ 検体化合物：次の化合物を選定した。

Ｎ−（２・２・５・７・８−ペンタメチルークロマニル
−６）ーゲラノィルアミド（以下化合物Ａと称す）Ｎ一
（２・２・５・７・８ーベンタメチル−クロマニル−６
）ーフアルネシロイルアミド（以下化合物Ｂと称す）Ｎ
−メチル−Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチルー
クロマニルー６）−フアルネシロィルアミド（以下化合
物Ｃと称す）Ｎ一〔２−（４・８・１２−トリメチルー
トリデシル）一２−メチルークロマニル−６〕ーフアル
ネシロィルアミド（以下化合物Ｄと称す）Ｎーメチル−
Ｎ一〔２一（４′・８・１２−トリメチルートリデシル
）一２・５・７・８ーテトラメチルークロマニルー６〕
ーフアルネシロイルアミド（以下化合物Ｅと称す）Ｎ−
メチル一Ｎ一〔２一（４・８・１２′ートリメチルート
リデシル）一２・５・７・８−テトラメチルークロマニ
ルー６〕ーフイテノイルアミド（以下化合物Ｆと称す）
■ 使用動物：ウィスター系雄性ラット（体重１４０〜
１７０夕）を１検体化合物毎に５匹使用した。

‘３｝ 試験項目 ｉ）正常飼料投与動物に対する作用 ‘ィ’投与法、投与量および測定法 検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴ ム溶液に懸濁させ、各々２００の９／ｋ９１日の投与量
で、８日間連続で経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
ブランクテストを行ないコントロールとした。

投与８日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びェステル型コレステロール量を測定した。

｛０）測定結果 結果は次表に示す如くである。

数値は８日間投与後の総コレステロールおよびヱステル
型コレステロールの残存量である。

従つて数値の４・さし、もの程、コレステロール低下作
用は優れている（５匹平均値）。

表１ ｉｌ１ コレステロール負荷飼料投与動物に対する作用
‘ィ｝ 投与法、投与量および測定法薬学雑誌、９２巻
、７号、８７９〜８８５頁（１９７２年）記載の方法に
準じて、使用動物にコレステロール２重量％、コール酸
１重量％を混ぜた飼料を与え、同時に検体化合物Ａ〜Ｆ
を５％水性アラビアゴム溶液に懸濁させ、各々２００雌
／ｋ９１日の投与量で、５日間連続で経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
プランクテストを行ない、コントロールとした。

投与５日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びェステル型コレステロール量を測定した。

‘ロ’測定結果 結果は次表に示す如くである。

数値は５日間投与後の総コレステロールおよびェステル
型コレステロールの残存量である。

従って数値のづ・さし、もの程、コレステロール低下作
用は優れている（５匹平均値）。

表２ ｉｉｉ） 急性毒性試験 ‘ィー 投与法、投与量 検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴ ム溶液に懸濁させ、各検体化合物毎に５００の９／ｋ９
、２０００の９／ｋ９の投与量で経口投与した。

投与後５００雌／ｋ９および２０００雌′ｋｇ投与群に
ついては４日間、１００００爪９／ｋｇ投与群について
は７日間の観察期間をもうけた。（口｝ 観察結果 いずれの検体化合物でも１００００雌／ｋｇの投与量で
、はじめて一過性の下痢が認められたにすぎず、体重増
加も順調であった。

死亡例は認められなかった。

以上の結果から、検体化合物の経口急性毒性は極めて低
いものと考えられる。

また致死量（ＬＤ）は１００００の９／ｋ９（経口）以
上と推定される。

■ 結果この薬理試験より、化合物Ａ〜Ｆはいずれも優
れたコレステロール低下作用を有し、その毒性（急性毒
性）も極めて低いと判明した。

以上の薬理試験の結果より、化合物Ａ〜Ｆで代表される
本発明の化合物（１）は、血中コレステロール量の増加
に起因する疾患、特に動脈硬化、糖尿病、肝疾患などの
いわゆる成人病の予防および治療に利用価値が大きいと
考えられる。

本発明は次の一般式（ｍ 〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記の意味を
表わす。

〕で表わされる６−アミノク。

マン化合物に、次の一般式（ｍ）〔式中Ａ、Ｂおよびｎ
は前記の意味を表わす。

〕で表わされる不飽和脂肪酸またはその反応性誘導体を
反応させる通常の酸アミド形成法に従って行なうことが
できる。化合物（血）の反応性誘導体としては、例えば
酸無水物、酸クロラィド、混合酸無水物、活性ェステル
体等を挙げることができる。化合物（ｍ）をそのまま使
用する場合には、例えばＮ・Ｎ′−ジシクロカルボジイ
ミド、ジフヱニルホスフアイト、トリフエニルホスフア
イト、ポリリン酸、ポリリン酸ヱステル〔金岡祐一等、
ケミカル・フア−マシウテイカル・ブレチン、第１９蓋
、第９号、１０６５〜１０７２頁（１９６０王）参照〕
．Ｐ−トリェンスルホン酸、Ｐートルェンスルホン酸ク
ロラィド、硫酸等の通常の酸アミド形成に際して使用さ
れる縮合触媒を使用することができる。反応は無溶媒で
も進行するが、例えばクロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロルメタン、ジクロルェタン、トリクロルェチレン等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルェン、キシ
レン等の芳香族炭火水素系溶媒；メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール系溶媒；ジエチル
エーテル、ジイソフ。ロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ｎ−へキサン、
リグロィン、石油エーテル等の飽和炭化水素系溶媒；酢
酸エチル、酢酸メチル等のェステル系溶媒；アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン系溶媒またはトリヱチル
アミン、ピリジン等の第三級アミン系溶媒などの有機溶
媒を適宜選択して単独または混合溶媒の形で使用する方
が反応を円滑に行なうことができ、後処理の点でも適切
である。次に実施例により本発明を説明する。実施例
１ Ｎ−（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニル
ー６）ーゲラノィルアミドの合成クロロホルム１２０の
‘にポリリン酸エチルェステル４５夕、トリメチルァミ
ン２３夕を溶解した溶液に６ーアミノー２・２・５・７
・８ーベンタメチルークロマン２３夕とゲラン酸１５夕
を加え、凝梓下、６５ｑｏで５時間還流した。

還流終了後、反応混合液を減圧濃縮し、残澄を重炭酸ソ
ーダ水溶液に分散させ、ベンゼン抽出した。ベンゼン抽
出分を水洗、三硝により乾燥したのち、ベンゼンを留去
、残留物をｎ−へキサンーェーテル系混合溶媒を流出溶
媒としてシリカゲルカラムクロマトにより精製、溶媒蟹
去して淡黄褐色粉状物として目的物を得た。収量 ２３
．５夕（収率９３％） 融点 １００〜１０３℃ 元素分析値 ０２４鴇５Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 埋論値（％） ７８．００ ９．５５ ３．７
９実測値（努） ７８．０１ ９．５３ ３．７
７１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）３２５０（しＮＨ
）、１６６０（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：３６９ ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．３５（ＩＨ）ＡｒｏｍＣＨ３；７，９２（班） クロマン‐３位Ｃ比；８．１２（班） クロマン‐４位Ｃは；７．４０（が） ＣＨ＝；４．２２（ＩＨ）、４．８０（ＩＨ）実施例
２Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニ
ル−６）−フアルネシロイルアミドのの成６−アミノ−
２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマン１１夕、
フアルネシル酸１５夕、ポリリン酸エチルェステル３３
夕、トリヱチルアミン１５夕、クロロホルム１５０奴を
実施例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。収量 ２０夕（収
率９１％）元素分析値 Ｃ幻日４３Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値鰍） ７９．５８ ９．９０ ３．２０
実測値く灸） ７９．５０ ９．８１ ３．２
４１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）３２５０（ワＮＨ
）、１６６０（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：４３７ ＮＭ旧スペクトル測定値（丁：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．２２（ＩＨ）ＡｒｏｍＣＨ３；７．９４（班） クロマンー３位Ｃは；８．１４（２Ｈ） クロマン−４位Ｃ比；７．４２（２Ｈ） ＣＨ＝；４．２２（ＩＨ）、４．９０（２Ｈ）実施例
３Ｎ−メチル一Ｎ一（２・２・５・７・８ーベンタメチ
ルークロマニル−６）ーフアルネシロイルアミドの合成
６一Ｎーメチルアミノー２・２・５・７・８一ベンタメ
チルクロマン１０夕、トリエチルアミン２夕をエチルエ
ーテル１００舷に溶解して得た溶液に、室温、蝿梓下に
フアルネシル酸クロライド９夕を滴下して加えた。

滴加終了後、さらに室温で８時間蝿拝した。反応混合液
を水に分散し、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出分を
５％塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水の順序で洗練、
次いで若硝で乾燥、減圧濃縮した。残澄をｎーヘキサン
・エチルエーテル系混合溶媒を溶出溶媒とし、シリカゲ
ルカラムクロマトにより精製、溶媒を減圧留去して目的
物を淡黄色油状物質として得た。

収量 １６．３２（収率８４％） 元素分析値 Ｃめ日４ぶ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値く※） ７９．７７ １０．０４ ３．６
５実測値く孫） ７９．８１ ９．９８ ３．
７１１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）１６５０（ｙＣ
＝０） ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：４５１ ＮＭ旧スペクトル測定値（丁：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｃ比；
６．９２（９Ｈ）ＡｒｏｍＣＨ３；７．９８（班） クロマン‐３位Ｃ拡；８．１９（汎） クロマンー４位Ｃ比；７．３９（２Ｈ） ＣＨ＝；４．６９（ＩＨ）、５．００（２Ｈ）実施例
４Ｎ−〔２一（４・８・１２‘ートリメチルートリデシ
ル）山２ーメチルークロマニル一６〕ーフアルネシロィ
ルアミドの合成２一（４′・８・１２ートリメチルート
リデシル）一２−メチル−６ーアミノークロマン２２夕
、フアルネシル酸１７夕、ポリリン酸エチルェステル４
５夕、トリエチルアミン２０夕、クロロホルム１００叫
を実施例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。収量 ２９夕（収
率８５％） 元素分析値 Ｃ４，日６７Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値く％） ８１．２６ １１．１５ ２．３１
実測値（多） 乙１．０６ １０．９１ ２．３７
１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）３３００（しＮＨ）
、１６５５（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ十：６０５ ＮＭ旧スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；２
．５６（ＩＨ）ＡｒｏｍＨ；３．００（細） クロマン−３位ＣＱ；８．１８（が） クロマン‐４位Ｃ比；７．３４（が） ＣＨ＝；４．３４（ＩＨ）、４．９２（２Ｈ）実施例
５Ｎ−メチル−Ｎ一〔２−（４′・８・１２−トリメチ
ルートリデシル）−２・５・７’８−テトラメチルーク
ロマニル−６〕−フアルネシロイルアミドの合成２−（
４・８・１２−トリメチルートリデシル）−６−Ｎ−メ
チルアミノー２・５１７・８−テトラメチルークロマン
１１夕、フアルネシル酸７夕、ポリリン酸ェステル１６
夕、トリェチルアミン７夕、クロロホルム１００私を実
施例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄褐色油状物質として得た。

収量 １４．５夕（収率８８％） 元素分析値 Ｃ晦日７５Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（％） ８１．６３ １１．４２ ２
．１２実測値（多） ８１．６９ １１．３５
２．２７１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）１６５０
（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：６６１ ＮＭ眼スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−ＣＨ３
；６．９０（狙）ＡｒｏｍＣＨ３：７．９８（幻） クロマン−３位ＣＱ；８．３６（２Ｈ） クロマン‐４位ＣＨ２；７．３８（餌） ＣＨ＝；４．６８（ＩＨ）、４．９０（２Ｈ）実施例
６Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４′・８・１２ートリメチ
ルートリデシル）−２・５・７・８−テトラメチルーク
ロマニルー６〕ーフイテノイルアミドの合成２一（４′
・８・１２′ートリメチルートリデシル）一６−Ｎーメ
チルアミノ−２・５・７１８−テトラメチルークロマン
１１夕、フィテン酸１０夕、ポリリン酸ェステル１０夕
、トリェチルアミン７９、クロロホルム１００叫を実施
例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。

収量 １６．５夕（収率９０％） 元素分析値 Ｃ即日８が０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（孫） ８１．５７ １２．１９ １．
９０実測値（％） ８１．５６ １２．０９
１．９８１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）１６６０（
しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値 Ｍ＋：７３５ ＮＭ旧スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ‐Ｃ＆；
６．９２（汎）Ａｒ。

ｍＣＨ３；７‐９６（功Ｈ）クロマン−３位Ｃ日；８．
２０（２Ｈ） クロマンー４位Ｃ比；７．４０（２Ｈ） ＣＱ＝；５．２０（ＩＨ） 実施例 ７ Ｎ−〔２ーメチルー２一（４′・８・ＩＺ−トリメチル
ートリデシル）−クｏマニル−６〕ーフイテノィルアミ
ドの合成２ーメチル−２−（４′・８・１２ートリメチ
ル−トリデシル）−クロマン１１夕、フィテン酸エチル
エステル１０夕、ナトリウムエチラート３夕をエタノー
ル７５の‘に溶解し、５時間加熱還流した。

還流終了後、反応混合物を水に分散、ベンゼン抽出した
。ベンゼン抽出分を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ−水溶
液、水で洗液、苧硝で乾燥したのち、減圧濃縮した。残
繕をｎ−へキサン・エチルェーナル混合溶媒を溶出溶媒
とし、シリカゲルカラムクロマトにより精製、溶媒を減
圧蟹去して目的物を淡黄色油状物質として得た。収量
１５．３夕（収率７９％） 元素分析値 Ｃ後日８，Ｎ０２として Ｃ 日 Ｎ 理論値（多） ８１．２３ １２．００ ２．
０６実測値鰍） ８１．３５ １１．９７ １．
９８１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）３２６０（しＮ
Ｈ）、１６５０（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ十：６７９ ＮＭ凪スペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；２
．９１（ＩＨ）ＡｒｏｍＨ；３．０１（粕） クロマンー３位ＣＨ２；８．２２（２Ｈ）クロマンー４
位Ｃ比；７．２０（２Ｈ） Ｃ＝Ｈ；４．５０（ＩＨ） 実施例 ８ Ｎ−〔２一（４・８・１２ートリメチルートリデシル）
一２・５・７・８ーテトラメチルークロマニルー６〕−
フィテノルアミドの合成２一（４′・８・１２ートリメ
チルートリデシル）−６ーアミノークロマン３夕をトル
エン５０の‘中に溶解させ、この溶液に、室温、濃伴下
に無水フィテン４．５夕をトルェン５０の【に溶解した
溶液を滴下して加えた。

滴下終了後、５時間加熱還流した。還流終了後、反応混
合物を５％塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水で日頃次
洗膝、苦硝で乾燥したのち減圧濃縮した。残湾をｎ−へ
キサン・エチルエーテル系混合溶媒を溶出溶媒とし、シ
リカゲルクロマトにより精製、溶媒を減圧留去して目的
物を淡蓑褐色油状物として得た。収量 ４．１夕（収率
８１％） 元素分析値 Ｃ晦日８７Ｎ２０として Ｃ 日 Ｎ 理論値（多） ８１．４９ １２．１４ １．
９４実測値鰍） ８１．４６ １２．２１ １
．９６１Ｒスペクトル測定値（Ｃｍ‐１）３２６０（ひ
ＮＨ）、１６５５（しＣニ。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：７２１ ＮＭＲスペクトル測定値（丁：ＣＤＣ１３）Ｎ一日；２
．８７（ＩＨ）ＡｒｏｍＣＨ３；７．９０（班） クロマン‐３位ＣＨ２；８．１５（が） クロマン‐４位Ｃ比；７．３８（汎） Ｃ＝Ｈ；４．４５（ＩＨ） 次に本発明の方法で得られる化合物を表示して実施例と
する。

欄 ｅ 墨 く。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素またはメチル基を
   、Ｒ＿４は水素または低級アルキル基を表わす。 またｍは０〜３の整数を表わす。 〕で表わされる６−アミノクロマン化合物に、次の一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ａ、Ｂは水
   素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を形成する場合のあ
   ることを表わす。 またｎは０〜３の整数を表わす。 〕で表わされる不飽和脂肪酸またはその反応性誘導体を
   反応させる事を特徴とする。 次の一般式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎは前
   記の意味を表わす。 〕で表わされる６−アミノクロマン化合物の不飽和脂肪
   酸アミド体の合成法。