JPS6042205B2 - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
- Publication number
- JPS6042205B2 JPS6042205B2 JP18153180A JP18153180A JPS6042205B2 JP S6042205 B2 JPS6042205 B2 JP S6042205B2 JP 18153180 A JP18153180 A JP 18153180A JP 18153180 A JP18153180 A JP 18153180A JP S6042205 B2 JPS6042205 B2 JP S6042205B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- weight
- organic solvent
- sustained release
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は徐放性複合体の製造方法に関する。
本発明者らは熱変性可能な蛋白質および生理活性物質か
ら成る系を水の共存下で熱処理することによつて、硬く
、かつ生理活性物質の徐放時間が長い。即ち徐放性能の
すぐれた徐放性複合体を製造する方法を提案した（特許
出願昭５５−０１９４２０（特開昭５６−１１５７１３
号）等）。熱変性可能な蛋白質は、一般に水が存在しな
ければ熱によつて変性が起つたとしても、徐放性複合体
として耐えうる硬度、強度を保持することが出来ない。
しかしながら、本発明者らは、研究の途中において、系
中の水の量を減らしても徐放性能が長く、かつ複合体の
硬度、強度がすぐれ、加えて生体内において消化作用を
受ける徐放性複合体を製造するあたらしい方法を発見し
て本発明に至つた。
ら成る系を水の共存下で熱処理することによつて、硬く
、かつ生理活性物質の徐放時間が長い。即ち徐放性能の
すぐれた徐放性複合体を製造する方法を提案した（特許
出願昭５５−０１９４２０（特開昭５６−１１５７１３
号）等）。熱変性可能な蛋白質は、一般に水が存在しな
ければ熱によつて変性が起つたとしても、徐放性複合体
として耐えうる硬度、強度を保持することが出来ない。
しかしながら、本発明者らは、研究の途中において、系
中の水の量を減らしても徐放性能が長く、かつ複合体の
硬度、強度がすぐれ、加えて生体内において消化作用を
受ける徐放性複合体を製造するあたらしい方法を発見し
て本発明に至つた。
即ち、本発明に従つて、１種もしくは２種以上の熱変性
可能な蛋白質、適当な組成の水−有機溶媒混合液および
生理活性物質を混合し適当な形状に加工した状態で熱処
理を施すことによつて生理 ゛活性物質を包括した徐放
性複合体が製造される。
可能な蛋白質、適当な組成の水−有機溶媒混合液および
生理活性物質を混合し適当な形状に加工した状態で熱処
理を施すことによつて生理 ゛活性物質を包括した徐放
性複合体が製造される。
本発明の特徴は蛋白質を熱変性させるに当つて水および
有機溶媒を使用する点である。本発明の方法によつて製
造された徐放性複合体の徐放性能は水単独系を使用する
従来技術によつて製造された複合体に比べ著しく長くな
り、また複合体の性質も改良される。たとえば、ひとつ
のあたらしい事実として、有機溶媒を共存させた時の複
合体内に形成される多孔構造は水単独系のそれに比べて
・著しく減少する。本発明を実施するに当つて採用され
る各成分の量的関係は蛋白質ｗ重量部当り水一有機溶媒
混合液０．００１〜１腫量部および生理活性物質０．０
１〜５０重量部である。
有機溶媒を使用する点である。本発明の方法によつて製
造された徐放性複合体の徐放性能は水単独系を使用する
従来技術によつて製造された複合体に比べ著しく長くな
り、また複合体の性質も改良される。たとえば、ひとつ
のあたらしい事実として、有機溶媒を共存させた時の複
合体内に形成される多孔構造は水単独系のそれに比べて
・著しく減少する。本発明を実施するに当つて採用され
る各成分の量的関係は蛋白質ｗ重量部当り水一有機溶媒
混合液０．００１〜１腫量部および生理活性物質０．０
１〜５０重量部である。
本発明で使用する水−有機溶媒混合液の各々の組成比は
水１重量部当り有機溶媒０．５〜１重量部が望ましい。
水１重量部当り有機溶媒０．５〜１重量部が望ましい。
本発明を実施するに当つて蛋白質を熱変性させるための
熱処理温度は室温乃至１００℃の範囲であり、好ましく
は３０℃乃至９０゜Ｃの範囲である。但し、この熱処理
温度は当然処理時間と相関関係にあり、温度あるいは時
間何れか一方との対応により適宜変化され得る。又、蛋
白質変性手段として熱処理と光又は電離性放射線照射を
併用する方法も本発明の範囲に含まれる。本発明て使用
する電離性放射線とは放射性アイソトープ、フイツシヨ
ンプロダクツ、原子炉等よりのα線、β線、γ線、Ｘ線
、中性子線、混合放射線、電子加速器よりの電子線等で
あり、１×１σ〜１×１ＣＰレントゲン／時好ましくは
１×１（１）３〜１×１ＣＰレントゲン／時の線量率で
１×１０３〜５×１σレントゲンの範囲の線量で照射を
行うことが望ましい。
熱処理温度は室温乃至１００℃の範囲であり、好ましく
は３０℃乃至９０゜Ｃの範囲である。但し、この熱処理
温度は当然処理時間と相関関係にあり、温度あるいは時
間何れか一方との対応により適宜変化され得る。又、蛋
白質変性手段として熱処理と光又は電離性放射線照射を
併用する方法も本発明の範囲に含まれる。本発明て使用
する電離性放射線とは放射性アイソトープ、フイツシヨ
ンプロダクツ、原子炉等よりのα線、β線、γ線、Ｘ線
、中性子線、混合放射線、電子加速器よりの電子線等で
あり、１×１σ〜１×１ＣＰレントゲン／時好ましくは
１×１（１）３〜１×１ＣＰレントゲン／時の線量率で
１×１０３〜５×１σレントゲンの範囲の線量で照射を
行うことが望ましい。
本発明に従つて、、熱処理に加えて光または電離性放射
線照射を併用することによつて複合体からの生理活性物
質の溶出をさらに遅くすることが可能である。又本発明
において熱処理とは加温水蒸気との直接接触、温浴加熱
等種々の加熱手段が包含される。本発明て水に共存させ
る有機溶媒としては、一般に水に可溶なものが効果的で
あり、具体例としては、アルコ−ルー般、有機酸一般等
が例示される。
線照射を併用することによつて複合体からの生理活性物
質の溶出をさらに遅くすることが可能である。又本発明
において熱処理とは加温水蒸気との直接接触、温浴加熱
等種々の加熱手段が包含される。本発明て水に共存させ
る有機溶媒としては、一般に水に可溶なものが効果的で
あり、具体例としては、アルコ−ルー般、有機酸一般等
が例示される。
本発明て使用される蛋白質としては、人アルブミン、牛
アルブミン、うさぎアルブミン、卵白アルブミン、ねず
みアルブミン、馬アルブミン、ぶたアルブミン、やぎア
ルブミン、ひつじアルブミン、犬アルブミン、α−グロ
ブリン、人γ−グロ．プリン、とりγ−グロブリン、犬
γ−グロブリン、ひつじγ−グロブリン、ぶたγ−グロ
ブリン、馬γ−グロブリン、ねずみγ−グロブリン、う
さぎγ−グロブリン、人ヘモグロビン、馬ヘモグロビン
、牛ヘモグロビン、ひつじヘモグロビ５ン、犬ヘモグロ
ビン、やぎヘモグロビン、うさぎヘモグロビン、ヘビヘ
モグロピン、ぶたヘモグロビン、ネコヘモグロピン、モ
ルモツトヘモグロピン、ラツテヘモグロピン、ニワトリ
ヘモグロピン、カエルヘモグロピン、オタマジヤクシヘ
モグロピン、サバヘモグロピンなどが挙げられるが、さ
らに熱によつて変性可能な蛋白質であれば、本発明によ
つて使用され得る。
アルブミン、うさぎアルブミン、卵白アルブミン、ねず
みアルブミン、馬アルブミン、ぶたアルブミン、やぎア
ルブミン、ひつじアルブミン、犬アルブミン、α−グロ
ブリン、人γ−グロ．プリン、とりγ−グロブリン、犬
γ−グロブリン、ひつじγ−グロブリン、ぶたγ−グロ
ブリン、馬γ−グロブリン、ねずみγ−グロブリン、う
さぎγ−グロブリン、人ヘモグロビン、馬ヘモグロビン
、牛ヘモグロビン、ひつじヘモグロビ５ン、犬ヘモグロ
ビン、やぎヘモグロビン、うさぎヘモグロビン、ヘビヘ
モグロピン、ぶたヘモグロビン、ネコヘモグロピン、モ
ルモツトヘモグロピン、ラツテヘモグロピン、ニワトリ
ヘモグロピン、カエルヘモグロピン、オタマジヤクシヘ
モグロピン、サバヘモグロピンなどが挙げられるが、さ
らに熱によつて変性可能な蛋白質であれば、本発明によ
つて使用され得る。
本発明て使用される生理活性物質としては塩酸プレオマ
イシン、マイトマイシンＣ１アドリアマイシン、カルバ
ジルキノン、ロムスチン、イフオスフアミド、チオイノ
シン、シタラピン、フルオロウラシル、１−（２−テト
ラヒドロフリル）一５−フルオロウラシル、シトテイン
、クロラムブチル、ジプロモマンニトール、チオテバ、
シクロフオスフアミド、アセチルユリン、ノルアドレナ
リン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セクレチ
ン、アドレナリン、インシュリン、グルカノゴン、β−
メサゾン、インドメタシンＡＣＴＨｌ成長ホルモン、性
腺刺戟ホルモン、オキシトシン、バソブレシン、チロキ
シン、翠丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副
腎皮質ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤
、血圧・降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤
、整腸剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮１Ｈ疾
患用剤、消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン
類、抗原虫剤、インターフエロン誘起物質、駆虫剤、魚
病薬、農薬、オーキシンジベレリ“ン、サイドカイニン
、アブシジン酸、昆虫フエロモンなどが例示される。
イシン、マイトマイシンＣ１アドリアマイシン、カルバ
ジルキノン、ロムスチン、イフオスフアミド、チオイノ
シン、シタラピン、フルオロウラシル、１−（２−テト
ラヒドロフリル）一５−フルオロウラシル、シトテイン
、クロラムブチル、ジプロモマンニトール、チオテバ、
シクロフオスフアミド、アセチルユリン、ノルアドレナ
リン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セクレチ
ン、アドレナリン、インシュリン、グルカノゴン、β−
メサゾン、インドメタシンＡＣＴＨｌ成長ホルモン、性
腺刺戟ホルモン、オキシトシン、バソブレシン、チロキ
シン、翠丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副
腎皮質ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤
、血圧・降下剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤
、整腸剤、避妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮１Ｈ疾
患用剤、消炎剤、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン
類、抗原虫剤、インターフエロン誘起物質、駆虫剤、魚
病薬、農薬、オーキシンジベレリ“ン、サイドカイニン
、アブシジン酸、昆虫フエロモンなどが例示される。
本発明を実施するに当つて生理活性物質と蛋白質および
水および有機溶媒の混合液との接触は種々の方法により
実施される。
水および有機溶媒の混合液との接触は種々の方法により
実施される。
例えは三者を混合したり、該水溶液中に生理活性物質を
浸漬するのが効果的であるが、該水溶液の粘度を高める
ことによつてはけ塗り、スプレ吹き付け等任意に選択さ
れ得る。本発明では所望により例えば、フィルム状、シ
ート状、粒子状、粉末状、棒状等種々の形状に徐放剤を
形成する事か出来又、生理活性物質に濃度勾配を持たせ
た多層構造に形成することも出来る。
浸漬するのが効果的であるが、該水溶液の粘度を高める
ことによつてはけ塗り、スプレ吹き付け等任意に選択さ
れ得る。本発明では所望により例えば、フィルム状、シ
ート状、粒子状、粉末状、棒状等種々の形状に徐放剤を
形成する事か出来又、生理活性物質に濃度勾配を持たせ
た多層構造に形成することも出来る。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、徐放性複合体からの生理活性物質の溶出テストは１
０００ｍ１の媒液（通常は水）を用いて、バスケット回
転数は１００ｒ′Ｐｍｌ温度３７℃でＵ．Ｓ．Ｐ．ＸＩ
Ｘに従つて実施した。実施例１ 人血清アルブミン５００ｍｇ、エタノール０．１ｍ１、
Ｈ２ＯＯ．ｌｍｌおよび塩酸ブレオマイシン（ＢＬＭ）
１００ｍ９をよく混合し、５７ｒｒ！ｎφの棒状複合体
を製造すべく８０℃で３分間熱処理を行つた。
０００ｍ１の媒液（通常は水）を用いて、バスケット回
転数は１００ｒ′Ｐｍｌ温度３７℃でＵ．Ｓ．Ｐ．ＸＩ
Ｘに従つて実施した。実施例１ 人血清アルブミン５００ｍｇ、エタノール０．１ｍ１、
Ｈ２ＯＯ．ｌｍｌおよび塩酸ブレオマイシン（ＢＬＭ）
１００ｍ９をよく混合し、５７ｒｒ！ｎφの棒状複合体
を製造すべく８０℃で３分間熱処理を行つた。
得られた複合体は非常に硬く、その複合体からの溶出曲
線を第１図ａに示す。この複合体をＷｉｓｔａｒ系ラッ
ト（３００Ｖ）の背中の皮下部に半年間埋込んだところ
、その複合体の重量は仕込み量の４０％に減少していた
。
線を第１図ａに示す。この複合体をＷｉｓｔａｒ系ラッ
ト（３００Ｖ）の背中の皮下部に半年間埋込んだところ
、その複合体の重量は仕込み量の４０％に減少していた
。
実施例２
実施例１において、製造した複合体にＣＯ−６０からの
γ線を−５０′Ｃ以下の温高において０．５Ｍｒａｄ照
射した。
γ線を−５０′Ｃ以下の温高において０．５Ｍｒａｄ照
射した。
その時の、複合体からのＢＬＭの溶出挙動を第１図ｂに
示した。実施例３ γ−グロブリン１００ｍｇ、ヘモグロビン１００ｍｇ、
イソプロピルアルコール０．０３ｍｔ１水０．０５ｍｔ
およびテストステロン４０ｍ９をよく混合したのち、９
０℃で２分間熱処理を施し、８Ｔｒ１ｎφの平底平盤状
複合体を製造した。
示した。実施例３ γ−グロブリン１００ｍｇ、ヘモグロビン１００ｍｇ、
イソプロピルアルコール０．０３ｍｔ１水０．０５ｍｔ
およびテストステロン４０ｍ９をよく混合したのち、９
０℃で２分間熱処理を施し、８Ｔｒ１ｎφの平底平盤状
複合体を製造した。
この複合体からのテストステロンの溶出挙動を第１図ｃ
に示す。上記の複合体を実施例１と同じようにラット皮
下部に埋込み、生体内における消化性を検討したところ
、顕著な消化性が認められた。
に示す。上記の複合体を実施例１と同じようにラット皮
下部に埋込み、生体内における消化性を検討したところ
、顕著な消化性が認められた。
第１図は本発明で製造された徐放性複合体からの生理活
性物質の溶出効果を示すグラフである。
性物質の溶出効果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １種もしくは２種以上の熱変性可能な蛋白質、水お
よび有機溶媒から成る混合液および生理活性物質から成
る系を混合し、適当な形状に成形した後熱処理を施すこ
とから成る徐放性複合体の製造方法。 ２ 蛋白質１０重量部当り水および有機溶媒から成る混
合液０．０１〜１０重量部および生理活性物質０．０１
〜５０重量部である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 水および有機溶媒から成る混合液が水１重量部当り
有機溶媒０．５〜１重量部である特許請求の範囲第１項
又は第２項記載の方法。４ 熱処理を室温乃至１００℃
で行う特許請求の範囲第１項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18153180A JPS6042205B2 (ja) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18153180A JPS6042205B2 (ja) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57106610A JPS57106610A (en) | 1982-07-02 |
| JPS6042205B2 true JPS6042205B2 (ja) | 1985-09-20 |
Family
ID=16102391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18153180A Expired JPS6042205B2 (ja) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6042205B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL78017A (en) * | 1986-03-03 | 1989-06-30 | Yissum Res Dev Co | Sustained release tablets of theophylline |
| US5055300A (en) * | 1988-06-17 | 1991-10-08 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
-
1980
- 1980-12-22 JP JP18153180A patent/JPS6042205B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57106610A (en) | 1982-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3249683C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe | |
| Sciarra et al. | Localization of anti-human growth hormone serum within the human placenta: evidence for a human chorionic ‘growth hormone-prolactin’ | |
| US4670014A (en) | Implantable, biocompatible reservoirs permitting conservation, cellular culturing, or controlled liberation of an active principle | |
| Jakob et al. | Demonstration of angiogenesis-activity in the corpus luteum of cattle | |
| RU96116133A (ru) | Приготовление полых микрокапсул | |
| DE3486029T2 (de) | Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung. | |
| Miller et al. | Immunocontraception as a wildlife management tool: some perspectives | |
| US4582719A (en) | Process for producing a slow release composite | |
| Guttman et al. | Progressive intercapillary glomerulosclerosis in aging and irradiated beagles | |
| DE10059151C2 (de) | Magnetische Partikel zur zielgerichteten regionalen Therapie und Verwendung derselben | |
| JPS6042205B2 (ja) | 徐放性複合体の製造方法 | |
| Evans et al. | Temperature and Radiosensitivity of Skin of New-Born Rats: IV. Effects of Decreased Circulation and Breathing during Irradiation | |
| JPS5846485B2 (ja) | 徐放性複合体の製造方法 | |
| DE69813070T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Anwendung enthaltend einen Histamin-Immunoglobulin Komplex | |
| Fawwaz et al. | Survival of skin homografts in dogs injected with 109Pd-protoporphyrin | |
| DE69633494T2 (de) | Verfahren zur verhinderung von transplantatabstossung | |
| Longo et al. | Interaction of ultrasonic hyperthermia with two alkylating agents in a murine bladder tumor | |
| SE7910548L (sv) | Forfarande for framstellning av en hormonkombination for ovulationsstimulering | |
| JPS5919925B2 (ja) | 徐放性複合体の製造方法 | |
| Gillette | Hyperthermia effects in animals with spontaneous tumors | |
| JPS6059204B2 (ja) | 徐放性複合体の製造方法 | |
| JPS60166608A (ja) | サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法 | |
| JPS5851927B2 (ja) | 徐放性複合体の製造方法 | |
| DE3539775A1 (de) | Neues lymphokin, gegen dieses lymphokin spezifische antikoerper, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| JPS5911564B2 (ja) | 徐放性複合体の製造方法 |