JPS6059204B2 - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
- Publication number
- JPS6059204B2 JPS6059204B2 JP18757480A JP18757480A JPS6059204B2 JP S6059204 B2 JPS6059204 B2 JP S6059204B2 JP 18757480 A JP18757480 A JP 18757480A JP 18757480 A JP18757480 A JP 18757480A JP S6059204 B2 JPS6059204 B2 JP S6059204B2
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- Japan
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- emulsion
- sustained release
- physiologically active
- temperature
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- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生理活性物質を含有する徐放性複合体の製造方
法に関する。
法に関する。
より詳しく述べれば、本発明は〔（Ｗ／０）／Ｗ〕型の
複合エマルジョンを用いる水中での界面沈澱法を利用し
て生理活性物質を含有する直径０．１〜５０００μｍの
マイクロスフイア状徐放性複合体を製造する方法に関す
る。マイクロスフイアを製造する技術の開発および確立
は医学、化学等の分野で益々重要になつてくる。即ち、
例えば制癌剤を含有し且つ徐放性を有するマイクロスフ
イアを合成することが出来れば癌患者に手術を施すこと
なくインジェクション法などによつて癌患部に直接導入
したり或は血管に注射して間接的に癌患部に導入するこ
とが可能になる。制癌剤をはじめとして生理活性物質は
一般に熱あるいは放射線照射によつて力価低下を起しや
すいが、０℃以下の低温において処理する場合はその力
価低下は殆ど無視出来ることが本発明者等の研究の結果
わかつた。
複合エマルジョンを用いる水中での界面沈澱法を利用し
て生理活性物質を含有する直径０．１〜５０００μｍの
マイクロスフイア状徐放性複合体を製造する方法に関す
る。マイクロスフイアを製造する技術の開発および確立
は医学、化学等の分野で益々重要になつてくる。即ち、
例えば制癌剤を含有し且つ徐放性を有するマイクロスフ
イアを合成することが出来れば癌患者に手術を施すこと
なくインジェクション法などによつて癌患部に直接導入
したり或は血管に注射して間接的に癌患部に導入するこ
とが可能になる。制癌剤をはじめとして生理活性物質は
一般に熱あるいは放射線照射によつて力価低下を起しや
すいが、０℃以下の低温において処理する場合はその力
価低下は殆ど無視出来ることが本発明者等の研究の結果
わかつた。
従つて本発明はこの事実に基礎をおいて完成されたもの
である。即ち、本発明はｏ℃以下の低温において重合可
能な疎水性の低温ガラス化性ビニル重合性単量体を生理
活性物質の存在の下で光もしくは電離性放射線を照射す
ることによつて重合させることを特徴の１つとする。以
下本発明の構成を解説する。
である。即ち、本発明はｏ℃以下の低温において重合可
能な疎水性の低温ガラス化性ビニル重合性単量体を生理
活性物質の存在の下で光もしくは電離性放射線を照射す
ることによつて重合させることを特徴の１つとする。以
下本発明の構成を解説する。
本発明に従つてマイクロスフイアの芯物質としての１種
もしくは２種以上の生理活性物質を適当なＰＨをもつ緩
衝溶液中に溶解せしめ、ついで１種もしくは２種以上の
疎水性低温ガラス化性ビニルＪ重合性単量体を添加し機
械的攪拌によつてよく攪拌して（Ｗ／０）型のエマルジ
ョンをつくり、ついでこの（Ｗ／０）型エマルジョンを
保護コロイドとして水溶性高分子を含む水溶液に加えて
機械的攪拌によつてよく撹拌して〔（Ｗ／０）／Ｗ〕６
厘の複合エマルジョンとし、この系にｏ℃以下の温度に
おいて光もしくは電離性放射線を照射して疎水性ガラス
化性ビニル重合性単量体を重合させた後この系に加温、
減圧、冷却、冷凍乾燥などの操作を適宜行うことによつ
て生理活性物質を含有する０．１〜５，０００ＰＴｒ１
，のマイクロスフイア状徐放性複合体が製造される。
もしくは２種以上の生理活性物質を適当なＰＨをもつ緩
衝溶液中に溶解せしめ、ついで１種もしくは２種以上の
疎水性低温ガラス化性ビニルＪ重合性単量体を添加し機
械的攪拌によつてよく攪拌して（Ｗ／０）型のエマルジ
ョンをつくり、ついでこの（Ｗ／０）型エマルジョンを
保護コロイドとして水溶性高分子を含む水溶液に加えて
機械的攪拌によつてよく撹拌して〔（Ｗ／０）／Ｗ〕６
厘の複合エマルジョンとし、この系にｏ℃以下の温度に
おいて光もしくは電離性放射線を照射して疎水性ガラス
化性ビニル重合性単量体を重合させた後この系に加温、
減圧、冷却、冷凍乾燥などの操作を適宜行うことによつ
て生理活性物質を含有する０．１〜５，０００ＰＴｒ１
，のマイクロスフイア状徐放性複合体が製造される。
本発明を実施するに当つて０．０１〜２轍量部の生理活
性物質を含む滴当なＰＨの緩衝液もしくは水溶液１重量
部に対し疎水性低温ガラス化性ビニル重合性単量体を０
．５〜１哩量部および０．０５〜１鍾量％の水溶性ポリ
マーを含む水溶液を４〜１０鍾量部使用する。
性物質を含む滴当なＰＨの緩衝液もしくは水溶液１重量
部に対し疎水性低温ガラス化性ビニル重合性単量体を０
．５〜１哩量部および０．０５〜１鍾量％の水溶性ポリ
マーを含む水溶液を４〜１０鍾量部使用する。
本発明で使用する疎水性低温ガラス化性ビニル重合性単
量体とはＯ℃以下の温度においてその単量体がガラス転
移温度より高ければ結晶化せず過冷却状態を呈し、かつ
ガラス転移温度より５０℃高い温度付近にＯ℃以下の重
合温度領域での最大重合初速度を有する単量体のことて
次の単量体を包含する：ヒドロキシエチルメタアクリレ
ート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロ
ピルメタアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレー
ト、ヒドロキシブチルメタアクリレート、ヒドロキシブ
チルアクリレート、グリコールジメタアクリレート、ト
リエチレングリコールジメタアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃２００ジメタアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃４００ジメタアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃６００ジメタアクリレート、ジエチレン
グリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメ
タアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレー
ト、ポリエチレングリコール＃２００ジアクリレー．ト
、ポリエチレングリコール＃４００ジアクリレート、ポ
リエチレングリコール＃６００ジアクリレート、トリメ
チロールプロパントリメタアクリレート、トリメチロー
ルエタントリメタアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリアクリレート、トリメチロールエタントリアクリ
レート、グリシジルメタアクリレート、など。
量体とはＯ℃以下の温度においてその単量体がガラス転
移温度より高ければ結晶化せず過冷却状態を呈し、かつ
ガラス転移温度より５０℃高い温度付近にＯ℃以下の重
合温度領域での最大重合初速度を有する単量体のことて
次の単量体を包含する：ヒドロキシエチルメタアクリレ
ート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロ
ピルメタアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレー
ト、ヒドロキシブチルメタアクリレート、ヒドロキシブ
チルアクリレート、グリコールジメタアクリレート、ト
リエチレングリコールジメタアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃２００ジメタアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃４００ジメタアクリレート、ポリエチレ
ングリコール＃６００ジメタアクリレート、ジエチレン
グリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメ
タアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレー
ト、ポリエチレングリコール＃２００ジアクリレー．ト
、ポリエチレングリコール＃４００ジアクリレート、ポ
リエチレングリコール＃６００ジアクリレート、トリメ
チロールプロパントリメタアクリレート、トリメチロー
ルエタントリメタアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリアクリレート、トリメチロールエタントリアクリ
レート、グリシジルメタアクリレート、など。
本発明で使用する水溶性ポリマーはポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸、ポリヒドロキシエチルアクリレー
ト等の合成ポリマーおよびゼラチーン、アラビアゴム、
デキストラン、力ティン、蛋白質、セルロース、多糖類
、カルボキシポリメチレン等が例示される。
ル、ポリアクリル酸、ポリヒドロキシエチルアクリレー
ト等の合成ポリマーおよびゼラチーン、アラビアゴム、
デキストラン、力ティン、蛋白質、セルロース、多糖類
、カルボキシポリメチレン等が例示される。
さらに、本発明において利用し得る生理活性物質は塩酸
ブレオマイシン、マイトマイシンＣ１カルバジルキノン
、ロムスチン、イフオスフアミド、チオイノシン、シタ
ラピン、フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシル、シトテイン、クロラム
ブチル、ジプロモマンニトール、チオテバ、シクロフオ
スフアミド、アセチルユリン、ノルアドレナリン、セロ
トニン、カリクレン、ガストリン、セクレチン、アドレ
ナリン、インシュリン、グルカゴン、ノβ−メサゾン、
インドメタシンＡＣＴＨｌ成長ホルモン、性腺刺激ホル
モン、オキシトシン、バソプレシン、チロキシン、畢丸
ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎皮質ホル
モン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤、血圧降下
剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸剤、避
妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤
、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫剤、
インターフエロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農薬、オ
ーキシンジベレリン、サイドカイニン、アブシジン酸、
昆虫フエロモン等が例示される。
ブレオマイシン、マイトマイシンＣ１カルバジルキノン
、ロムスチン、イフオスフアミド、チオイノシン、シタ
ラピン、フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシル、シトテイン、クロラム
ブチル、ジプロモマンニトール、チオテバ、シクロフオ
スフアミド、アセチルユリン、ノルアドレナリン、セロ
トニン、カリクレン、ガストリン、セクレチン、アドレ
ナリン、インシュリン、グルカゴン、ノβ−メサゾン、
インドメタシンＡＣＴＨｌ成長ホルモン、性腺刺激ホル
モン、オキシトシン、バソプレシン、チロキシン、畢丸
ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、副腎皮質ホル
モン、プロスタグランジン、抗ヒスタミン剤、血圧降下
剤、血管拡張剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸剤、避
妊剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤
、ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫剤、
インターフエロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農薬、オ
ーキシンジベレリン、サイドカイニン、アブシジン酸、
昆虫フエロモン等が例示される。
本発明で採用されるビニル重合性単量体の重合手段は光
または電離性放射線である。
または電離性放射線である。
放射線源としてはα，β，γ、電子線、中性子線等限定
はされないが、ＣＯ３Ｏからのγ線が好ましい。放射線
は１×１ｆ′〜１×１σレントゲン／時の線量率で総線
量１×１σ〜１×１０７レントゲン、好ましくは１刈σ
〜ｌ×１σレントゲン／時の線量率で総線量１×１０３
〜５×１Ｃｆ′レントゲンの範囲で照射するのが好まし
い。光または電離性放射線の照射は一１２０しＣ〜０℃
の範囲で行うのが好ましい。上述した本発明の方法によ
つて製造されたマイクロスフイア状徐放性複合体は芯物
質である生理活性物質を疎水性重合体が被覆し更にその
表面部分を水溶性高分子が被覆たて保護しているので生
理活性物質のマイクロスフイアからの溶出を長時間持続
させることが可能である。又、使用した生理活性物質の
９０％以上を徐放性複合体中に包括させることが可能で
ある。以下実施例によつて本発明を具体的に説明する。
はされないが、ＣＯ３Ｏからのγ線が好ましい。放射線
は１×１ｆ′〜１×１σレントゲン／時の線量率で総線
量１×１σ〜１×１０７レントゲン、好ましくは１刈σ
〜ｌ×１σレントゲン／時の線量率で総線量１×１０３
〜５×１Ｃｆ′レントゲンの範囲で照射するのが好まし
い。光または電離性放射線の照射は一１２０しＣ〜０℃
の範囲で行うのが好ましい。上述した本発明の方法によ
つて製造されたマイクロスフイア状徐放性複合体は芯物
質である生理活性物質を疎水性重合体が被覆し更にその
表面部分を水溶性高分子が被覆たて保護しているので生
理活性物質のマイクロスフイアからの溶出を長時間持続
させることが可能である。又、使用した生理活性物質の
９０％以上を徐放性複合体中に包括させることが可能で
ある。以下実施例によつて本発明を具体的に説明する。
尚、徐放性複合体からの生理活性物質の溶出テストはＵ
ＳＰＸ■に準じ、ＰＨ７．２のリン酸緩衝液を用いて３
ｒＣで行つた。実施例１ アドリアマイシン５０Ｔｎ９をリン酸緩衝液（ＰＨ７．
２）０．３ｍ１中に溶かし、さらにジエチレングリコー
ルジメタクリレート０．５ｍ１を加え機械的攪拌によつ
てＷ／０サスペンジヨ液を製造した。
ＳＰＸ■に準じ、ＰＨ７．２のリン酸緩衝液を用いて３
ｒＣで行つた。実施例１ アドリアマイシン５０Ｔｎ９をリン酸緩衝液（ＰＨ７．
２）０．３ｍ１中に溶かし、さらにジエチレングリコー
ルジメタクリレート０．５ｍ１を加え機械的攪拌によつ
てＷ／０サスペンジヨ液を製造した。
このＷ／０サスペンションからなるマイクロスフイアエ
マルジヨンを作成し、かつそれを保護するために、さら
に１％ポリビニルアルコール水溶液１０ｍ１を添加し、
すばやく機械的に攪拌した。そして、〔（Ｗ／０）／Ｗ
〕マイクロスフイアからなるエマルジョンを製造したの
ち、−７８イＣ（ドライアイス＋メタノール）の温度に
まで上記エマルジョン溶液の入つたアンプルを冷却した
。この状態でＣＯ（′。線源からのγ線を５×１ＣＰｒ
ａｄ／Ｈｒの線量率で２１１ｒ照射し、アドリアマイシ
ンを含有した８０〜１３０μｍのマイクロスフイアを合
成した。このマイクロスフイアからのアドリアマイシン
の溶出挙動を第１図ａに示す。実施例２〜４ 実施例１において、ジエチレングリコールジメタクリレ
ートのかわりにトリメチロールプロパントリメタクリレ
ート（実施例２）、ネオペンチルグリコールジメタクリ
レート（実施例３）、グリシジルメタクリレート（実施
例４）を用いてマイクロスフイア状徐放性複合体を合成
した。
マルジヨンを作成し、かつそれを保護するために、さら
に１％ポリビニルアルコール水溶液１０ｍ１を添加し、
すばやく機械的に攪拌した。そして、〔（Ｗ／０）／Ｗ
〕マイクロスフイアからなるエマルジョンを製造したの
ち、−７８イＣ（ドライアイス＋メタノール）の温度に
まで上記エマルジョン溶液の入つたアンプルを冷却した
。この状態でＣＯ（′。線源からのγ線を５×１ＣＰｒ
ａｄ／Ｈｒの線量率で２１１ｒ照射し、アドリアマイシ
ンを含有した８０〜１３０μｍのマイクロスフイアを合
成した。このマイクロスフイアからのアドリアマイシン
の溶出挙動を第１図ａに示す。実施例２〜４ 実施例１において、ジエチレングリコールジメタクリレ
ートのかわりにトリメチロールプロパントリメタクリレ
ート（実施例２）、ネオペンチルグリコールジメタクリ
レート（実施例３）、グリシジルメタクリレート（実施
例４）を用いてマイクロスフイア状徐放性複合体を合成
した。
このマイクロスフイアからのアドリアマイシンの溶出挙
動を第１図に示す。即ち第１図中Ｂ，ｃおよびｄは各々
実施例２，３および４の溶出挙動を示す。実施例５マイ
トマイシンＣ２Ｏｍ９をリン酸緩衝液（ＰＨ７．２）０
．２ｍ１中に溶かし、トリエチレングリコールジメタク
リレート０．２ｍｔ１ヒドロキシヘキシルメタクリレー
ト０．１５ｍｔを加え、機械的攪拌によつてＷ／０サス
ペンション液を製造した。
動を第１図に示す。即ち第１図中Ｂ，ｃおよびｄは各々
実施例２，３および４の溶出挙動を示す。実施例５マイ
トマイシンＣ２Ｏｍ９をリン酸緩衝液（ＰＨ７．２）０
．２ｍ１中に溶かし、トリエチレングリコールジメタク
リレート０．２ｍｔ１ヒドロキシヘキシルメタクリレー
ト０．１５ｍｔを加え、機械的攪拌によつてＷ／０サス
ペンション液を製造した。
このサスペンション中に、０．５％アルブミン水溶液（
ＰＨ７．２）８ｍ１を添加し、すばやく機械的に攪拌し
ながら〔（Ｗ／０）／Ｗ〕マイクロスフイアからなるエ
マルジョンを製造し、−７８℃に凍結させたのち、この
温度でコバルトー６０からのγ線を０．８Ｍｒａｄ照射
した。直径４０〜６０μｍからなるマイクロスフイアか
らのマイトマイシンＣの溶出挙動を第１図ｅに示す。
ＰＨ７．２）８ｍ１を添加し、すばやく機械的に攪拌し
ながら〔（Ｗ／０）／Ｗ〕マイクロスフイアからなるエ
マルジョンを製造し、−７８℃に凍結させたのち、この
温度でコバルトー６０からのγ線を０．８Ｍｒａｄ照射
した。直径４０〜６０μｍからなるマイクロスフイアか
らのマイトマイシンＣの溶出挙動を第１図ｅに示す。
ノ 図は本発明で製造されたマイクロスフイア状徐放性
複合体からの生理活性物質の溶出挙動を示すグラフであ
る。
複合体からの生理活性物質の溶出挙動を示すグラフであ
る。
Claims (1)
- １ １種もしくは２種以上の生理活性物質をｐＨ調整し
た緩衝液中に溶解せしめ、ついで１種もしくは２種以上
の重合可能な疎水性の低温ガラス化性ビニル重合性単量
体を添加した後機械的操作によりよく攪拌して生理活性
物質を含む水溶液を包括したビニル重合性単量体エマル
ジョンを作製する一次乳化工程；該エマルジョンに保護
コロイドとして水溶性高分子を含む水溶液を添加した後
機械的操作によりよく攪拌して二次エマルジョンを作製
する二次乳化工程および該二次エマルジョンに０℃以下
の温度で光または電離性放射線を照射してビニル重合性
単量体を重合する工程から成る生理活性物質を包括した
マイクロスフイア状徐放性複合体を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18757480A JPS6059204B2 (ja) | 1980-12-29 | 1980-12-29 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18757480A JPS6059204B2 (ja) | 1980-12-29 | 1980-12-29 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57112321A JPS57112321A (en) | 1982-07-13 |
| JPS6059204B2 true JPS6059204B2 (ja) | 1985-12-24 |
Family
ID=16208476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18757480A Expired JPS6059204B2 (ja) | 1980-12-29 | 1980-12-29 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6059204B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR900000848B1 (ko) * | 1987-12-30 | 1990-02-17 | 태평양화학 주식회사 | 리포좀을 함유한 화장료의 제조방법 |
| US4981625A (en) * | 1988-03-14 | 1991-01-01 | California Institute Of Technology | Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| JPH04130607U (ja) * | 1991-05-22 | 1992-11-30 | ダイワラクダ工業株式会社 | 壁パネル用目地具 |
| AU2001264706A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Battelle Memorial Institute | Controlled release of materials from polymer matrices |
| WO2005023181A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-17 | Vista Scientific | Polymeric systems for controlled drug therapy |
-
1980
- 1980-12-29 JP JP18757480A patent/JPS6059204B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57112321A (en) | 1982-07-13 |
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