JPS6042326A - 血管閉鎖剤 - Google Patents
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- JPS6042326A JPS6042326A JP59081261A JP8126184A JPS6042326A JP S6042326 A JPS6042326 A JP S6042326A JP 59081261 A JP59081261 A JP 59081261A JP 8126184 A JP8126184 A JP 8126184A JP S6042326 A JPS6042326 A JP S6042326A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
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-
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- A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１９８２年１１月８日出願の本出願による米
国特許出願番号箱４４０，０３９号の一部改良に係るも
のである。
国特許出願番号箱４４０，０３９号の一部改良に係るも
のである。
本出願人により上記米国特許出願の明細書によれば、止
血を行ない、線維増殖を抑制し、かつ組織の再生を促進
するための方法が記載されている。
血を行ない、線維増殖を抑制し、かつ組織の再生を促進
するための方法が記載されている。
上記の出願をしてから、本発明者は、腫瘍や内出血を治
療する際に、キ１−一サンが、血管を閉鎖するのに使用
できることを発見した。
療する際に、キ１−一サンが、血管を閉鎖するのに使用
できることを発見した。
従来、治療時に注入される硫酸化キト−サンは、抗凝固
剤であって、これは、血管中の血液の流れをよくし、血
餅の形成を防止するものであるとされていた。我々は、
血管に注入されたキト−サンは、従来とは全く反対に、
凝血作用を起こし、かつ血管中の血液の流れを止めてし
まうことを発見した。
剤であって、これは、血管中の血液の流れをよくし、血
餅の形成を防止するものであるとされていた。我々は、
血管に注入されたキト−サンは、従来とは全く反対に、
凝血作用を起こし、かつ血管中の血液の流れを止めてし
まうことを発見した。
内出血中の血管を選択的に閉鎖することができ、また、
別の方法による治療に影響を与えることなく、腫瘍部に
送られる血液を、選択的に閉鎖しうる簡単な方法をめて
、長い間研究が続けられてきた。
別の方法による治療に影響を与えることなく、腫瘍部に
送られる血液を、選択的に閉鎖しうる簡単な方法をめて
、長い間研究が続けられてきた。
現段階では、小型のカテーテルを用いて、異種材料を血
管内に注入することが行なわれている。
管内に注入することが行なわれている。
この異種材料としては、ゼラチン綿撒子、小さなコイル
線、およびプラスチック材料のようなものが使われる。
線、およびプラスチック材料のようなものが使われる。
これらは、組織における抗力を誘発する異物として作用
し、また、感染の可能性をも持っている。
し、また、感染の可能性をも持っている。
キト−サンは、血液の細胞要素と接触して凝塊を形成す
るので、血管移殖部の間隙から血液が失われて行くのを
防止するため使われてきた。一定期間過ぎると、この凝
塊は消失し、がっ、正常な組織要素と置き換えられて行
く。
るので、血管移殖部の間隙から血液が失われて行くのを
防止するため使われてきた。一定期間過ぎると、この凝
塊は消失し、がっ、正常な組織要素と置き換えられて行
く。
従って、液体キ１−一サンは、容易に血管内に注入する
ことができ、そこで、凝血を起こし、血液が毛細血管ま
で流れて行くのを遮断する。一定期間過ぎると、それは
、代謝されて消失して行く。
ことができ、そこで、凝血を起こし、血液が毛細血管ま
で流れて行くのを遮断する。一定期間過ぎると、それは
、代謝されて消失して行く。
本発明の目的は、治療に際し、キト−サンを血管内に注
入することによって、血管を閉鎖しうる方法を提供する
ことにある。
入することによって、血管を閉鎖しうる方法を提供する
ことにある。
木見更勿又魯
本発明による方法は、治療の際、キト−サンを血管内に
注入して、血管を閉鎖することを特徴としている。
注入して、血管を閉鎖することを特徴としている。
こｈに用いられるキト−サンは、一部ないし全部を脱ア
セチル化されたキチン質である。キト−サンが血管内に
注入さ］しると、血管は閉鎖し、その結果、選択的に組
織の壊死が起こり、出血が止まる。
セチル化されたキチン質である。キト−サンが血管内に
注入さ］しると、血管は閉鎖し、その結果、選択的に組
織の壊死が起こり、出血が止まる。
好適な方法の説明
用語キチンは、天然に存在するものと、ポリ−Ｎ−アセ
チルグルコサミンやそのエピマーであるポリ−Ｎ−アセ
チルグラフ１〜サミンのような合成したものとを意味す
る。キチンの適当な原料としては、大エビ、小エビ、そ
の他の甲殻類、および菌類がある。
チルグルコサミンやそのエピマーであるポリ−Ｎ−アセ
チルグラフ１〜サミンのような合成したものとを意味す
る。キチンの適当な原料としては、大エビ、小エビ、そ
の他の甲殻類、および菌類がある。
キト−サンは、キチンの誘導体であり、その生成方法は
、米国特許第３，５３３，９４０号明紺書に記載されて
いる。
、米国特許第３，５３３，９４０号明紺書に記載されて
いる。
ここで用いられているキ１−一サンは、脱アセチル化し
たキチンである。このキｈ−サン物質を分析してみると
、グルコサミンモノマーの２位の炭素に、反応性に富む
逆版性アミン基（Ｎ ）Ｉ ２ ）が残って、多くのア
セチルがキチンから取り除が］ｔている。このポリクル
コサミンは、各グルコサミンモノマーにＭＩＩ性アミン
基を有する完全に脱アセチル化したキチンである。
たキチンである。このキｈ−サン物質を分析してみると
、グルコサミンモノマーの２位の炭素に、反応性に富む
逆版性アミン基（Ｎ ）Ｉ ２ ）が残って、多くのア
セチルがキチンから取り除が］ｔている。このポリクル
コサミンは、各グルコサミンモノマーにＭＩＩ性アミン
基を有する完全に脱アセチル化したキチンである。
本発明の方法に用いられるキ１−一サンは、β−１〜４
グリコシド結合によって、２の位置から取り除かれた全
てのアセチル基と結合したポリグルコサミン鎖の形をし
た部分解重合キチンである。
グリコシド結合によって、２の位置から取り除かれた全
てのアセチル基と結合したポリグルコサミン鎖の形をし
た部分解重合キチンである。
分子量のｄｌす定は、１９７６年発行のジャーナル・オ
ブ・クロマ１〜グラフイー（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃ
ｈｒｏｍａＬｏｇｒａｐｌ＋ｙ） １２８号、８７〜９
９頁に掲載されているウー（Ｗｕ）並びにハウ（Ｂａｕ
（Ｈ１＋）による方法によって行なうことができる。
ブ・クロマ１〜グラフイー（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃ
ｈｒｏｍａＬｏｇｒａｐｌ＋ｙ） １２８号、８７〜９
９頁に掲載されているウー（Ｗｕ）並びにハウ（Ｂａｕ
（Ｈ１＋）による方法によって行なうことができる。
キ１−一サンの脱アセチル化度は、１９７８年のキチン
／キｌ−−サンに関する第１回国際会議の会報１９３〜
］９９頁に掲載されているヘイズ（＋＋ａｙｅｓ）並び
にディビス（Ｄａｖｉｅｓ）による方法を用いて測定で
きる。
／キｌ−−サンに関する第１回国際会議の会報１９３〜
］９９頁に掲載されているヘイズ（＋＋ａｙｅｓ）並び
にディビス（Ｄａｖｉｅｓ）による方法を用いて測定で
きる。
所要の物理的及び化学的性質を有するキ１−一サンは、
節足動物の外骨格とか、菌類の紹胞壁の天然資源から、
脱アセチル化と解重合化の操作を制御することによって
生成される。
節足動物の外骨格とか、菌類の紹胞壁の天然資源から、
脱アセチル化と解重合化の操作を制御することによって
生成される。
本発明の方法で用いられる好適なキ１−一サンは、米国
ワシントン州ベレビューのカールソンビルディング２０
８に所在のキブロ・インコーホレイテッド（Ｋｙｐｒｏ
、 Ｉｎｃ、）が販売している商品名「高粘度キ１ヘー
サンＪ （ＣＩＩＩＴＯ５ＡＮ−１１ｉｇｈ Ｖ、１ｓ
ｃｏｓｉＬ：ｙ）と同じものである。
ワシントン州ベレビューのカールソンビルディング２０
８に所在のキブロ・インコーホレイテッド（Ｋｙｐｒｏ
、 Ｉｎｃ、）が販売している商品名「高粘度キ１ヘー
サンＪ （ＣＩＩＩＴＯ５ＡＮ−１１ｉｇｈ Ｖ、１ｓ
ｃｏｓｉＬ：ｙ）と同じものである。
分子量範囲が１０，０００乃至２，０５５，０００で、
かつ個々の分子が、７８〜９０％脱アセチル化している
ポリマーの混合物であることが好ましい。テス１へに用
いたロットのキ１−−サンについて、殆んどの分子種は
、１，４８７，０００乃至１，６８２，０００の分子量
を有し、かつ分散度５、数平均１２９，０００乃至３２
２，０００を有している。生成物は、７８〜９２％脱ア
セチル化しており、平均８５％の遊離性アミン基をもっ
ている。
かつ個々の分子が、７８〜９０％脱アセチル化している
ポリマーの混合物であることが好ましい。テス１へに用
いたロットのキ１−−サンについて、殆んどの分子種は
、１，４８７，０００乃至１，６８２，０００の分子量
を有し、かつ分散度５、数平均１２９，０００乃至３２
２，０００を有している。生成物は、７８〜９２％脱ア
セチル化しており、平均８５％の遊離性アミン基をもっ
ている。
本明細書に記載されている実験に用いた好適なキト−サ
ンは、キプロ・インコーホレイテッドから購入したもの
であるが、「キト−サン」という名称は、これがキチン
を脱アセチル化してつくったものであるため、数社に及
ぶ製造業者が使用している。ここでの実験は、各社から
購入したキト−サンを用いて行ったものである。
ンは、キプロ・インコーホレイテッドから購入したもの
であるが、「キト−サン」という名称は、これがキチン
を脱アセチル化してつくったものであるため、数社に及
ぶ製造業者が使用している。ここでの実験は、各社から
購入したキト−サンを用いて行ったものである。
いろいろな実験に使用できるようなキト−サンを調製す
る好適な方法について、以下、その割合を記述しながら
、詳細に説明する。
る好適な方法について、以下、その割合を記述しながら
、詳細に説明する。
各種の原料からつくられ、いろいろな状態に解重合され
、または脱アセチル化されたキ１−一サンを、ＩＱ当り
２ｇの濃度になるように、固体物質を溶解するのに最低
限必要な量の酢酸を加えた゛無菌精製水中に溶解した。
、または脱アセチル化されたキ１−一サンを、ＩＱ当り
２ｇの濃度になるように、固体物質を溶解するのに最低
限必要な量の酢酸を加えた゛無菌精製水中に溶解した。
好ましい止血性キＩ・−サン溶液は、キト−サン２ｇを
、無菌精製水９９８．５ｍＱに氷酢酸１．５ｍＱを加え
たものに溶解して調製される。
、無菌精製水９９８．５ｍＱに氷酢酸１．５ｍＱを加え
たものに溶解して調製される。
この混合物を、室温で、２乃至３時間攪拌すると、ｐＨ
４，１±０．２の０．０２６Ｎ酢酸酸性の澄明なキト−
サン溶液ができる。この溶液は、４℃にして貯蔵するの
が好ましい。
４，１±０．２の０．０２６Ｎ酢酸酸性の澄明なキト−
サン溶液ができる。この溶液は、４℃にして貯蔵するの
が好ましい。
乾燥キ１−一サンの酢酸塩からなる凍結乾燥されたキト
−サンを、無菌精製水を用いて原容量に戻せば、その溶
液は、新鮮なものと全く同じ効果を示す。
−サンを、無菌精製水を用いて原容量に戻せば、その溶
液は、新鮮なものと全く同じ効果を示す。
止血性キト−サン溶液は、１２ミクロンのフィルターで
ろ過してつくられる。しかし、処理能力は緩慢である。
ろ過してつくられる。しかし、処理能力は緩慢である。
キト−サン溶液に、蒸気オー１−クレープを用いると、
凝血形成効果が極端に落ちてしまう。
凝血形成効果が極端に落ちてしまう。
エビ、２種類のカニ、および「実用段階」のキｉ−一サ
ンを含む２つの未知ＪｆＲ料から得られたキ１−一サン
を、いろいろな濃度の酸性溶液にして、試験管中で人間
の血液と接触させたり、また、犬の皮膚切開部に施与し
た際、それが止血性凝塊を形成していることを、本発明
者は発見した。
ンを含む２つの未知ＪｆＲ料から得られたキ１−一サン
を、いろいろな濃度の酸性溶液にして、試験管中で人間
の血液と接触させたり、また、犬の皮膚切開部に施与し
た際、それが止血性凝塊を形成していることを、本発明
者は発見した。
４５％だけが脱アセチル化したキト−サンは、１、ＯＮ
酸性溶液にする必要があった。その際、溶液には、固体
残留物が多少存在していた。ポリグルコサミンを、少量
を用いて、テストしたが、良好な凝塊を形成した。
酸性溶液にする必要があった。その際、溶液には、固体
残留物が多少存在していた。ポリグルコサミンを、少量
を用いて、テストしたが、良好な凝塊を形成した。
多少低く、かつ中間程度の粘度のキ１−一サンは、簡単
に溶解し、かつろ過膜によって迅速に無菌化できたが、
凝血作用の安定性は、溶液中の最も効果的なポリマーの
分子量に比例していた。
に溶解し、かつろ過膜によって迅速に無菌化できたが、
凝血作用の安定性は、溶液中の最も効果的なポリマーの
分子量に比例していた。
夫應災
血管の閉鎖効果を調べるため、キト−サン溶液の注入に
よる効果と、ゼラチン用綿撒子を用いてゼラチン泡（Ｇ
ｃｌｆｏａｍ）を注入するＦ Ｙ！’的使用法によるも
のとを比較実験した。
よる効果と、ゼラチン用綿撒子を用いてゼラチン泡（Ｇ
ｃｌｆｏａｍ）を注入するＦ Ｙ！’的使用法によるも
のとを比較実験した。
体重が２０乃至３０ｋｇの犬の左腎臓を、外相的に露出
した。犬の腎臓は、２つのはつきりした枝管を、上極と
下極とに一つずつ持っている。これらの血管を分離した
。小型の皮下注射釧を各枝管に挿入した。
した。犬の腎臓は、２つのはつきりした枝管を、上極と
下極とに一つずつ持っている。これらの血管を分離した
。小型の皮下注射釧を各枝管に挿入した。
小型綿撒子を用いて、皮質部に蒼白が現われるまで、下
極動脈にゼラチン泡を繰り返し注入した。
極動脈にゼラチン泡を繰り返し注入した。
好ましいキト−サン溶液２ ｍ Ｑを上極動脈に注入す
ると、皮質部にたちまち蒼白を生じた。これを、１１匹
の犬に繰り返し行なった。
ると、皮質部にたちまち蒼白を生じた。これを、１１匹
の犬に繰り返し行なった。
１匹の犬については、注入を行なってから、直ぐに外科
的にその腎臓を摘出し、次に、２匹ずつの犬について、
注入を行なってから、１日、３日、７日、１４日および
３０日の間隔をおいて、そＡしらの腎臓を摘出した。
的にその腎臓を摘出し、次に、２匹ずつの犬について、
注入を行なってから、１日、３日、７日、１４日および
３０日の間隔をおいて、そＡしらの腎臓を摘出した。
腎臓を肉眼と″”ａ１４鏡の両方で検査した。」二極及
び下極について得られた結果は、いずれの場合も全く同
じであった。
び下極について得られた結果は、いずれの場合も全く同
じであった。
初期のものには、血管の完全な閉鎖が見られた。
後のものになると、各側に組織の壊死である組織梗塞が
見られた。
見られた。
液体物質が、固形状の綿撒子より便利であることは明白
であった。固形物質を挿入するには、Ｆｌ成り力が必要
であった。
であった。固形物質を挿入するには、Ｆｌ成り力が必要
であった。
綿撒子を用いると、動脈枝管を手当り次第閉鎖してしま
うので、固形物質による正確な位置決めは不可能であり
、従って、所望の結果を達成するには、何回も注入する
必要があった。
うので、固形物質による正確な位置決めは不可能であり
、従って、所望の結果を達成するには、何回も注入する
必要があった。
液体キ１ヘーサンは、枝分れしたすべての血管に簡単に
流れ込み、そこを凝固させた。３０目後、セラチン綿撒
子は、異物として残っていたが、キ１−一サンの方は消
失していた。
流れ込み、そこを凝固させた。３０目後、セラチン綿撒
子は、異物として残っていたが、キ１−一サンの方は消
失していた。
低粘度ポリグルコザミンは、蒼白を生ずるのに３．２ｍ
Ｑが必要であった。４５％脱アセチル化した高粘度キ１
−一サンは、強制的に注入してやる必要があり、かつ不
規則な蒼白部分を生じた。各製品は、ゼラチン綿撒子に
よる３０１」間処理と同じ梗塞を生じた。
Ｑが必要であった。４５％脱アセチル化した高粘度キ１
−一サンは、強制的に注入してやる必要があり、かつ不
規則な蒼白部分を生じた。各製品は、ゼラチン綿撒子に
よる３０１」間処理と同じ梗塞を生じた。
結局、以」二の実験から結論できることは、液体キト−
サンを血管内に注入してやＡしば、血管の閉鎖を容易に
遂行でき、組織の壊死または血管の止血を選択的に行な
うことができ、かつ、コイル線とかゼラチン綿撒子とか
プラスチック材料のようなものとは違い、異物を残さな
いで済ますことがてきることである。
サンを血管内に注入してやＡしば、血管の閉鎖を容易に
遂行でき、組織の壊死または血管の止血を選択的に行な
うことができ、かつ、コイル線とかゼラチン綿撒子とか
プラスチック材料のようなものとは違い、異物を残さな
いで済ますことがてきることである。
かくして、本発明の方法によれば、前記した目的を達成
することができることが分かると思う。
することができることが分かると思う。
Claims (5)
- （１）治療に際し、血管にキト−サンを注入することに
よって、血管を閉鎖することを特徴とする方法。 - （２）キ１−一サンが、部分的にまたは完全に脱アセチ
ル化されたキチンから成ることを特徴とする特許請求の
範囲第（１）項に記載の方法。 - （３）キ１−一サンが、溶液に溶がされていることを特
徴とする特３′１請求の範囲第（１）項に記載の方法。 - （４）溶液が、キト−サンの塩を溶解して調製されたも
のであることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項に
記載の方法。 - （５）キ１−一サンを、酢酸を加えた精製水に溶解して
、その溶液のｐｌ＋を、凡そ４としておくことを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。 十介豐空艷【
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US522492 | 1983-08-12 | ||
| US06/522,492 US4452785A (en) | 1982-11-08 | 1983-08-12 | Method for the therapeutic occlusion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6042326A true JPS6042326A (ja) | 1985-03-06 |
| JPH054370B2 JPH054370B2 (ja) | 1993-01-19 |
Family
ID=24081086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59081261A Granted JPS6042326A (ja) | 1983-08-12 | 1984-04-24 | 血管閉鎖剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452785A (ja) |
| JP (1) | JPS6042326A (ja) |
| CA (1) | CA1233749A (ja) |
| GB (1) | GB2144630B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5506601A (en) * | 1987-11-12 | 1996-04-09 | Canon Kabushiki Kaisha | Liquid crystal apparatus |
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- 1983-08-12 US US06/522,492 patent/US4452785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-20 CA CA000450019A patent/CA1233749A/en not_active Expired
- 1984-03-28 GB GB08408036A patent/GB2144630B/en not_active Expired
- 1984-04-24 JP JP59081261A patent/JPS6042326A/ja active Granted
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| US4452785A (en) | 1984-06-05 |
| GB8408036D0 (en) | 1984-05-10 |
| GB2144630A (en) | 1985-03-13 |
| CA1233749A (en) | 1988-03-08 |
| GB2144630B (en) | 1988-03-30 |
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