JPS6042795B2 - カルバモイルピペラジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ″にアリールオキシプロパノール型の置換基
を有する新規な、Ｎ−カルバモイルピペラジン誘導体に
関するものである。

本発明者らはＮ−カルバモイルピペラジンの各種の新規
誘導体について広く研究を続行中であつたが、Ｎ４位に
アリールオキシプロパノール型の置換器を有する新規な
Ｎ−カルバモイルピペラジン誘導体に強力なβ−アドレ
ナリン遮断作用のある事を発見した。

アドレナリンのβ一作用がフェノキシプロパノールアミ
ン型の遮断薬によつて拮抗されることは良く知られた事
実であり、芳香環上の置換基やアミンのα位の置換基に
よる器官選択性の差異等に関して、その構造活性相関は
広く研究されている。しかしながら、従来この型のβ−
遮断薬においては、そのアミン部分は２級である事が必
須とされており、３級アミンの場合は極めて低活性であ
る事が知られている。（Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｉ色編：Ｄｒ
ｕｇＤｅｓｉｇｎｌ第３巻、２０５頁、Ａｃａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ，ｂＮｅｗＹＯｒｋｌｌ９７２）事実、既
存のフェノキシプロパノールアミン型β遮断薬のアミン
部分はすべて例外なく２級アミン型構造となつており、
就中イソプロピルアミンおよび第３級ブチルアミンがそ
のほとんど占めている。本発明に含まれる化合物は、そ
のアミン部分としてピペラジン骨格を有しており、従つ
て第３級アミン型構造であり、しかもピペラジンのＮ４
位にカルバモイル基を有するという、従来のβ遮断薬に
は全く見られない極めて特異な構造的特徴を有している
。

その上興味ある事には本発明に含まれる化合物からカル
バモイル基を除去した型の化合物は全くβ遮断作用を示
さず、ピペラジンのＮ４をカルバモイル化する事によつ
てはじめて活性を示すに至るのである。しかも本発明に
よる化合物のβ一遮断作用は極めて強く、既存のβ一遮
断作用化合物より優されている。このように、本発明化
合物は、極めて優れたβ一遮断作用を有し、しかも従来
のβ一遮断薬とは全く異なる構造的特徴を有する新しい
タイプのβ一遮断薬である。

一般に既存のフェノキシプロパノールアミン型β遮断薬
のフェノキシ部分の構造は多種多様であり、アセトアミ
ノ基、アルキル基、アルケニル基、シアノ基、ハロゲン
基、アルコキシ基等の置換基を有するフェニル基の他に
、インダン骨格、インドール骨格、カルボスチリル骨格
等を有するβ一遮断薬が知られている。

又イソプロパノール骨格部分に枝分れや側鎖の存在する
ものもある。即ちこの型のβ一遮断薬の場合、フェノキ
シプロパノール基部分の構造の若干は修飾は活性の発現
に本質的な影響を及ぼすものではなく、むしろ器官選択
性や活性の発現様式の相違等の二次的特徴の面において
重要な役割を果している様である。同様の現象は本発明
に含まれる物質と同一の基本骨格を有し、フェノキシ基
部分の構造の相違する化合物あるいはイソプロパノール
骨格上やピペラジン環上に枝分れや側鎖を有する化合物
あるいはピペラジン環が他の複素環例えばジアザシクロ
ヘプタン環に変換された型の化合物等においても観察さ
れる。即ち、これらの化合物は作用の強さに多少の差は
あるものの、何れもβ一遮断作用を有し、しかも作用発
現部位が作用様式に於て、各々若干の相違を有している
ようである。これらの化合物も又、本発明による化合物
と同様、各種の循環器、呼吸器系は勿論、血液、脂質代
謝等の巾広い薬効領域での応用が可能である。これらの
化合物の例をあげるならば、本発明に含まれる物質と同
じ基本骨格を有し、フェニル基部分に例えばアリル基、
シアノ基、アミノ基等の置換基を有するものや、又、フ
ェニル基部分が各種の縮合環造に変換されたもの、例え
ばインダン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェン、カルボスチリル、イソカルボスチリル、クマリル
、イソクマリン、テトラリン等の骨格を有するものが挙
げられる。又イソプロパノール構造部分に枝分れを有す
るものとしては例えば１−フェノキシー３−ピペリジノ
ー２−ブタノール骨格を有するもの等が挙げられる。本
発明に含まれる化合物は何れも文献未載の新規物質であ
るが、以下に述べる方法により、合成する事ができる。
最も一般的な合成法はフェニルグリシジルエーテル誘導
体をピペラジンと反応させた後、Ｎ−カルバモイル化す
る方法であり、本発明に含まれる多くの化合物の合成に
応用する事ができる。カルバモイル化の方法としてはシ
アン酸塩を用いる常法の他に、ニトロ尿素による方法も
有利である。Ｎ−アルキルカルバモイル化を行なう場合
にはＮ−アルキルカルバモイルクロライドで代表される
活性カルバモイル化試薬１の他にアルキルイソシアネイ
トによる方法も有利である。又、Ｎ−カルバモイルピペ
ラジンを先に製した後、フェニルグリシジルエーテル類
と反応させる方法も有利な合成法である。以下に本発明
に含まれる化合物の例をあげ、そ・れらの物性を示し、
続いて実施例により、それらの化合物の代表例につき合
成法を詳細に述べる。

実施例１化合物２の合成 ピペラジン９．３ｇをメタノール５０ＴｒＬ１中攪拌還
流しながら、ｐ−クロルグリシジルエーテル１０ｙを１
．ＣＡ間て滴下。

滴下後更に１．５時間攪拌還流し、後、反応液を減圧下
乾固。残留物を稀塩酸に溶解し、酢酸エチル抽出後水層
を苛性ソーダアルカリ性としベンゼン抽出。その後水層
をｎ−ブタノール抽出し、ブタノール層を水洗後減圧溶
媒留去。無色油状の１−ピペラジンー１−３−（４−ク
ロロフェノキシ）−２−プロパノール１０．０ｙを得る
。ベンゼン抽出液からはＮ−Ｎ″−ビス〔３−（４−ク
ロロフェノキシ）−２−ハイドロキシプロピル〕ピペラ
ジンが得られる。上に得られたピペラジノフエノキシプ
ロパノール体５．０ｙをメタノール２０ｍ１に溶解し、
ニトロ尿素１．９４Ｖを加えて２時間加熱還流。

メタノール留去し、残留物をエタノール塩酸溶液に加熱
溶解し、放置すれば結晶析出。エタノールより再結日日
０収率３．３４ｑ０融点１９３〜１９６℃。

実施例２ 化合物９の合成 ピペラジン９．５６ｙとｐ−メトキシフェニルグリシジ
ルエーテル１０ｙを実施例１と同様に反応し、無色油状
のピペラジノフエノキシプロパノール体７．５ダを得、
上で得られた反応成績体３．０ｙおよびニトロ尿素１．
１８ｙをメタノール２０Ｔｆ１１中４時間攪拌還流。

溶媒留去し、残留物をエタノールに溶解し、塩酸ガスを
通じ析出する結晶をイソプロパノ．ールより再結晶。収
量１．４４ｙ０融点１９２〜１９５℃。

実施例３ 化合物１３および１２の合成 ピペラジン１３．１ｙおよびｐ−ベンジルオキシフ．エ
ニルグリシジルエーテル２０ｙを実施例１と同様反応、
処理して化合物１６ｙを得る。

これをニトロ尿素５．４ｙとメタノール５０ｍ１中３時
間攪拌還流し、反応終了メタノールを減圧下留去する。
残留物をメタノールに溶解し、塩酸ガスを通じて塩酸一
塩とし、メタノールより再結晶。収量１２．９ダ。

融点２０１〜２０４℃（化合物１３）。上に得られた化
合物比塩酸塩８．０ｙをメタノール５０Ｔｎｔおよび水
３０ｍｔの混液に溶解し、５％パラジウム炭素触媒５０
０ｍ９を加え水素吸収が停止するまで接触還元する。（
田時間）触媒淵別し、淵液を減圧下乾固し、残留する結
晶をイソプロパノールより再結晶。収量２．７２ｆ１０
融点１９８〜２０１℃。

実施例４化合物１９の合成 ピペラジン６．６ｆおよび２●３ージメトキシフェニル
グリシジルエーテル８．１ｙを実施例１と同・様に反応
、処理して目的化合物５．３ｙを得る。

この成績体５．２ｙをメタノール１５０ｍ１に溶解し、
ニトロ尿素２．２８ｙを加えて１時間攪拌還流。反応液
を減圧下乾固し、残留物をエタノールに溶解し、塩酸ガ
スを通じて塩酸塩とし、エタノールより再結晶。収量４
．４８ｙ０融点１７１〜１７４℃。

実施例５ 化合物２３の合成 ピペラジン７．０ｙおよび２・４−ジクロロフェニルグ
リシジルエーテル７．４ｆを実施例１と同様に反応、処
理し、ピペラジンフエノキシプロパノール化合物６．９
ｙを得る。

ここに得られた成績体３．４ｆを酢酸５０ｍ１に溶解し
、シアン酸カリウムを２．０ｙを加え５０〜５５℃で８
時間加温攪拌。反応液を減圧下乾固し、残留物に水を加
え、アンモニアアルカリとした後、ｎ−ブタノール抽出
。抽出物をシリカゲルのカラム上クロロホルム−メタノ
ール４：１混液中でカラムクロマト精製し、得られる反
応成績体を塩酸塩とし、エタノールより再結晶。収量１
．８１ｙ０融点１９８〜２０１℃。

実施例６ 化合物２４の合成 ピペラジン９．３ダとフェニルグリシジルエーテル１０
ダを実施例１と同様に反応、処理し、化合物１０．９ｑ
を得る。

ここに得られた成績体３．０ｙをベンゼン２０ｍｔに溶
解し、メチルイソシアネート６００Ｔｎ９を加えて室温
２時間攪拌。反応終了後ベゼンを減下留去し、残留する
結晶をイソプロパノールより再結晶。収量１．５９ｙ０
融点９１〜９５℃。

実施例７ 化合物２８の合成 実施例６に記した３−フェノキシー１−ピペラジノー２
−プロパノール５．０ｙおよびトリエルアミン２．３ｆ
をベンゼン２０ｍ１に溶解し、室温攪拌下ＮＩＮ−ジメ
チルカルバモイルクロライド２．５Ｖを３吟間て滴下。

滴下後更に４時間攪拌し、ベンゼン溶液を水洗、乾燥後
留去。残留物をシリカゲルのカラム上、クロロホルムメ
タノール４：１混液にてクロマト精製。無色油状物、結
晶化困難。ＮＭＲスペクトル（ＴＭＳ内部標準δ値）２
．７３（ＣＣｌ４）、２．８０（ＣＤ３ＯＤ）（ジメチ
ルアミノ基）。収量１．５ｑ．，ＩＲスベクトルニν善
早１６２５ｃ７ｎ−１（カルボニル基）。実施例８ 化合物３１の合成 ピペラジン９．１ｙとα−ナフチルグリシジルエーテル
１０．８ｇとを実施例１の方法に準じて、処理し、１ー
ナフトキシー３−ピペラジノー２−プロパノール１０．
０ｑを得る。

この成績体５．０ｑとトリエチルアミン２．３ｆをベン
ゼン２０ｍｔに溶解し、室温攪拌下Ｎ●Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルクロライド３．１６ｑを３紛間で滴下。滴下
後２時間還流し、冷後反応液を水洗、乾燥、留去。残留
物をエタノールに溶解し、塩酸ガスを通じて塩酸塩とし
、イソプロパノールより再結晶。収量２．４４ｙ０融点
１５２〜１５６℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式〔Ａ〕で表わされるカルバモイルピペラジン
   誘導体およびそれらの酸付加塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ａ］ここにＲ＿１
   、Ｒ＿２は同一か又は異なつて水素又は低級アルキル基
   を表わし、Ｘはナフチル基、又は▲数式、化学式、表等
   があります▼を表わす。 但し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５は同一は又は異なつて水
   素、ハロゲン基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   水酸基、ベンジルオキシ基、又はアシルアミノ基を表わ
   す。 ２ Ｒ＿１、Ｒ＿２が共に水素である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｘがナフチル基である特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ４ Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 但しＲ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５は前記と同じ。５ Ｒ＿３
   、Ｒ＿４、Ｒ＿５がいずれも水素である特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ６ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素及びハロゲン基であ
   る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ Ｒ＿３、Ｒ＿４が水素、Ｒ＿５がハロゲン基である
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ Ｒ＿３が水素、Ｒ＿４、Ｒ＿５がハロゲン基である
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素及び低級アルキル基
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の内一つが低級アルキル
   基である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１ 低級アルキル基が炭素数４以下の低級アルキル基
   である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素及び低級アルコキ
   シ基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １３ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５がいずれも低級アルコキ
   シ基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １４ 低級アルコキシ基がメトキシ基である特許請求の
   範囲第１２項記載の化合物。 １５ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が何れもメトキシ基であ
   る特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の内２つがメトキシ基で
   ある特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １７ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の内１つがメトキシ基で
   ある特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 １８ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素及び水酸基である
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １９ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の内１つが水酸基である
   特許請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素及びベンジルオキ
   シ基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２１ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の内１つがベンジルオキ
   シ基である特許請求の範囲第２０項記載の化合物。 ２２ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素及びアシルアミノ
   基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２３ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５の内１つがアシルアミノ
   基である特許請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４ アシルアミノ基がアセトアミノ基である特許請求
   の範囲第２３項記載の化合物。 ２５ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素、低級アルキル基
   及びハロゲン基である特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 ２６ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が各々水素、メチル基、
   クロル基である特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２７ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が水素、低級アルコキシ
   基及びハロゲン基である特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。２８ Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５が各々水素、メト
   キシ基、クロル基である特許請求の範囲第２７項記載の
   化合物。 ２９ Ｒ＿１が水素、Ｒ＿２が低級アルキル基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ 低級アルキル基がメチル基である特許請求の範囲
   第２９項記載の化合物。 ３１ Ｘがナフチル基である特許請求の範囲第３０項記
   載の化合物。 ３２ Ｘがフェニル基である特許請求の範囲第３０項記
   載の化合物。 ３３ 低級アルキル基がエチル基である特許請求の範囲
   第２９項記載の化合物。 ３４ Ｘがナフチル基である特許請求の範囲第３３項記
   載の化合物。 ３５ Ｘがフェニル基である特許請求の範囲第３３項記
   載の化合物。 ３６ Ｒ＿１、Ｒ＿２が共に低級アルキル基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３７低級アルキル基がメチル基である特許請求の範囲第
   ３６項記載の化合物。 ３８ Ｘがナフチル基である特許請求の範囲第３７項記
   載の化合物。 ３９ Ｘがナフチル基である特許請求の範囲第３７項記
   載の化合物。 ４０ 低級アルキル基がエチル基である特許請求の範囲
   第３６項記載の化合物。 ４１ Ｘがナフチル基である特許請求の範囲第４０項記
   載の化合物。 ４２ Ｘがフェニル基である特許請求の範囲第４０項記
   載の化合物。