JPS639515B2 - - Google Patents
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- JPS639515B2 JPS639515B2 JP56095744A JP9574481A JPS639515B2 JP S639515 B2 JPS639515 B2 JP S639515B2 JP 56095744 A JP56095744 A JP 56095744A JP 9574481 A JP9574481 A JP 9574481A JP S639515 B2 JPS639515 B2 JP S639515B2
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- furylmethyl
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- piperidyl
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
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- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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Description
本発明は、一般式
で表わされる新規かつ自発運動抑制作用、抗アポ
モルフイン作用、レセルピン増強作用などの薬理
作用を有し、向精神薬、胃腸管運動調整などの医
薬として有用なテトラヒドロフラン化合物および
それらの医薬的に許容される酸付加塩およびそれ
らの製造法に関する。 上記式中、Arはフエニル、置換基としてハロ
ゲンまたは低級アルコキシを有するフエニルを、
Amは次式の基から選ばれるアミン残基を示す。
モルフイン作用、レセルピン増強作用などの薬理
作用を有し、向精神薬、胃腸管運動調整などの医
薬として有用なテトラヒドロフラン化合物および
それらの医薬的に許容される酸付加塩およびそれ
らの製造法に関する。 上記式中、Arはフエニル、置換基としてハロ
ゲンまたは低級アルコキシを有するフエニルを、
Amは次式の基から選ばれるアミン残基を示す。
【式】
【式】
【式】
【式】
（式中、R1は水素、低級アルキル、フエニル、
置換基として低級アルキルまたは１〜２個のハロ
ゲンを有するフエニルを、R2は水素、低級アル
キルを、Ｙは水素、ハロゲンを、Ｚは酸素原子、
硫黄原子を示す。） 上記の定義中、低級アルキルとはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど、低級
アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシなど、ハロゲンと
はフツ素、塩素、臭素などである。 テトラヒドロフラン上の基ArとCH2−Amは任
意の位置の組合せをとりうる。 本発明は存在する種々の立体異性体の全てを包
含するものであり、これらの異性体は単品とし
て、あるいは１組の光学異性体を含むトランスま
たはシス体として、若しくは４種のジアステレオ
マーの混合物として本発明を構成する。また異性
体の混合物は常法によりそれぞれ光学活性体とし
て単離することもでき、立体選択的に合成するこ
ともできる。また本発明は、互変異性体が存在す
る場合には、それらも勿論包含する。 一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Arは前記と同義であり、Ｌはハロゲン
（塩素、臭素、ヨウ素）、有機スルホニルオキシ
（トシルオキシ、メシルオキシなど）を示す。） で表わされる化合物と一般式 Ｈ−Am （） （式中、Amは前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。 この反応は通常、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジク
ロルエタン、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルスルホキサイドなどの溶媒中で室温から
140℃、好ましくは50〜110℃で、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の第三級ア
ミンなどの脱酸剤の存在下に１時間から48時間、
好ましくは３時間から18時間反応させて得られ
る。Ｌがヨウ素以外の場合、反応はヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウムなどの触媒によつて促進さ
せることができる。 一般式（）において、Amが式 （式中、Ｙ、Ｚは前記と同義である。） のアミン残基である場合には、下記の方法によつ
ても製造することができる。すなわち、一般式 （Ar、Ｙは前記と同義である。） をシアン酸アルカリ金属（シアン酸カリウム、シ
アン酸ナトリウムなど）とエタノール、イソプロ
パノール、ブタノールなどの低級アルコール溶媒
中で室温から還流温度で反応させることによりＺ
が０である化合物を、また水酸化アルカリ金属
（カセイソーダ、カセイカリなど）の存在下二硫
化炭素と上記低級アルコール溶媒中で室温から還
流温度で環化させることによりＺがＳである化合
物を得ることができる。一般式（）の化合物は
特公昭47−7267号に開示された方法を準用して下
記の反応式に従つて製造することができる。 一般式（）の化合物は酸付加塩を形成させる
ことができ、かかる医薬的に許容しうる酸付加塩
は代表的には、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、フマー
ル酸、酢酸、乳酸、クエン酸により形成された塩
である。 本発明の化合物の薬理作用の一つとしてアポモ
ルフインに対する作用の実験例を次に示す。 実験方法１：dd系雄性マウスを一群３匹（２
群）として用い、試験化合物30mg／Kgを腹腔内投
与した。30分後アポモルフイン塩酸塩0.5mg／Kg
を皮下投与し直ちに26×42×20高さ（cm）の透明
プラスチツクケージ内に群居させ、コロンパス社
製のオートメツクスで10分、20分、30分の動物の
運動量を測定し、対照群との間で有意性を検討し
た。 実験方法２：dd系雄性マウスを一群５匹とし
て用いた。試験化合物経口投与60分後にアポモル
フイン塩酸塩0.5mg／Kgを皮下投与し、直後から
20分間の運動量をアニメツクスを用いてしらべ
た。試験化合物のかわりに0.5％メチルセルロー
ズ液を投与した対照群の運動量に対する50％抑制
量、ED50値を求めた。
置換基として低級アルキルまたは１〜２個のハロ
ゲンを有するフエニルを、R2は水素、低級アル
キルを、Ｙは水素、ハロゲンを、Ｚは酸素原子、
硫黄原子を示す。） 上記の定義中、低級アルキルとはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど、低級
アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシなど、ハロゲンと
はフツ素、塩素、臭素などである。 テトラヒドロフラン上の基ArとCH2−Amは任
意の位置の組合せをとりうる。 本発明は存在する種々の立体異性体の全てを包
含するものであり、これらの異性体は単品とし
て、あるいは１組の光学異性体を含むトランスま
たはシス体として、若しくは４種のジアステレオ
マーの混合物として本発明を構成する。また異性
体の混合物は常法によりそれぞれ光学活性体とし
て単離することもでき、立体選択的に合成するこ
ともできる。また本発明は、互変異性体が存在す
る場合には、それらも勿論包含する。 一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Arは前記と同義であり、Ｌはハロゲン
（塩素、臭素、ヨウ素）、有機スルホニルオキシ
（トシルオキシ、メシルオキシなど）を示す。） で表わされる化合物と一般式 Ｈ−Am （） （式中、Amは前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。 この反応は通常、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジク
ロルエタン、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルスルホキサイドなどの溶媒中で室温から
140℃、好ましくは50〜110℃で、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の第三級ア
ミンなどの脱酸剤の存在下に１時間から48時間、
好ましくは３時間から18時間反応させて得られ
る。Ｌがヨウ素以外の場合、反応はヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウムなどの触媒によつて促進さ
せることができる。 一般式（）において、Amが式 （式中、Ｙ、Ｚは前記と同義である。） のアミン残基である場合には、下記の方法によつ
ても製造することができる。すなわち、一般式 （Ar、Ｙは前記と同義である。） をシアン酸アルカリ金属（シアン酸カリウム、シ
アン酸ナトリウムなど）とエタノール、イソプロ
パノール、ブタノールなどの低級アルコール溶媒
中で室温から還流温度で反応させることによりＺ
が０である化合物を、また水酸化アルカリ金属
（カセイソーダ、カセイカリなど）の存在下二硫
化炭素と上記低級アルコール溶媒中で室温から還
流温度で環化させることによりＺがＳである化合
物を得ることができる。一般式（）の化合物は
特公昭47−7267号に開示された方法を準用して下
記の反応式に従つて製造することができる。 一般式（）の化合物は酸付加塩を形成させる
ことができ、かかる医薬的に許容しうる酸付加塩
は代表的には、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ
ン酸、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、フマー
ル酸、酢酸、乳酸、クエン酸により形成された塩
である。 本発明の化合物の薬理作用の一つとしてアポモ
ルフインに対する作用の実験例を次に示す。 実験方法１：dd系雄性マウスを一群３匹（２
群）として用い、試験化合物30mg／Kgを腹腔内投
与した。30分後アポモルフイン塩酸塩0.5mg／Kg
を皮下投与し直ちに26×42×20高さ（cm）の透明
プラスチツクケージ内に群居させ、コロンパス社
製のオートメツクスで10分、20分、30分の動物の
運動量を測定し、対照群との間で有意性を検討し
た。 実験方法２：dd系雄性マウスを一群５匹とし
て用いた。試験化合物経口投与60分後にアポモル
フイン塩酸塩0.5mg／Kgを皮下投与し、直後から
20分間の運動量をアニメツクスを用いてしらべ
た。試験化合物のかわりに0.5％メチルセルロー
ズ液を投与した対照群の運動量に対する50％抑制
量、ED50値を求めた。
【表】
【表】
試験化合物
１ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕ベンズイミダゾリン−２−チオン塩酸塩 ２ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕ベンズイミダゾリン−２−オン塩酸塩 ３ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３
−フエニルピリミジン塩酸塩 ４ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２
−オン・マレイン酸塩 ５ １−〔１−〔シス−２−（４−フルオロフエニ
ル）−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−
ピペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリ
ン−２−オン・マレイン酸塩 ６ １−〔１−〔トランス−２−（４−フルオロフ
エニル）−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−
４−ピペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダ
ゾリン−２−オン・マレイン酸塩 ７ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２
−オン・マレイン酸塩 これらの活性化合物を医薬として用いる場合、
それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与できる。投与量は１日、体重Kg
あたり0.005〜100mgであり、0.01〜50mgが好まし
い。これらの投与量は患者の病状、体重、年齢あ
るいは投与経路により調整される。 次に本発明の参考例と実施例を挙げて具体的に
説明する。 参考例 １ ２−（４−フルオロフエニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）テトラヒドロフラン21ｇをピリジン
170mlに溶解し、４℃以下でトシルクロライド
24.4ｇを撹拌下加える。さらに４℃で１時間、室
温で４時間撹拌する。ピリジンを室温で減圧留去
後、残査に水を加えて酢酸エチルで抽出する。有
機層を希塩酸で２回、水で１回洗つたのち硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後残査に
ｎ−ヘキサンとイソプロピルエーテルを加えると
融点46〜56℃の２−（４−フルオロフエニル）−４
−（トシルオキシメチル）テトラヒドロフラン
32.7ｇが得られる。 このトシル体をイソプロピルエーテルから再結
晶をくり返すと、融点75〜76.5℃の無色針状晶の
シス−２−（４−フルオロフエニル）−４−（トシ
ルオキシメチル）テトラヒドロフランが得られ
る。またアルコールから再結晶すると、融点55〜
57℃の無色針状晶のトランス異性体が得られる。 参考例 ２ トランス−２−（４−フルオロフエニル）−４−
（トシルオキシメチル）テトラヒドロフラン9.2
ｇ、ヨウ化ナトリウム12.6ｇ、アセトン130mlの
混合物を６時間加熱還流後、溶媒を減圧留去す
る。残査をエーテルで抽出し、有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去する
と、定量的に無色油状物のトランス−２−（４−
フルオロフエニル）−４−（ヨウドメチル）テトラ
ヒドロフランが得られる。n27 D1.5675 参考例 ３ １−（４−フルオロフエニル）−４−ペンテノー
ル7.4ｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド8.0ｇ、クロロ
ホルム100mlを室温で３時間撹拌する。反応液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残査をシリカゲルクロマト（クロロホ
ルム）で精製すると、無色油状物の２−（４−フ
ルオロフエニル）−５−（ブロモメチル）テトラヒ
ドロフラン9.8ｇが得られる。D27 D1.5218 実施例 １ トランス−２−（４−フルオロフエニル）−４−
（ヨウドメチル）テトラヒドロフラン5.0ｇ、１−
（４−ピペリジル）ベンズイミダゾリン−２−オ
ン4.2ｇ、炭酸カリウム2.5ｇ、ジメチルホルムア
ミド80mlの混合物を60〜70℃に42時間加熱撹拌す
る。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。
有機層を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、イソプロピルエーテルを
加えて結晶を濾取し、アルコールから再結晶する
と、融点154〜155℃の無色針状晶として、１−
〔１−〔トランス−２−（４−フルオロフエニル）−
テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕ベンズイミダゾリン−２−オン5.1ｇが得
られる。塩酸塩の融点239℃（分解） 実施例 ２ ２−（４−フルオロフエニル）−５−（ブロモメ
チル）テトラヒドロフラン2.59ｇ、１−（４−ピ
ペリジル）ベンズイミダゾリン−２−オン2.17
ｇ、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ、炭酸カリウム1.38
ｇ、ジメチルホルムアミド30mlの混合物を50〜60
℃に３時間加熱撹拌する。反応液を水中に注ぎク
ロロホルムで抽出する。有機層を２回水洗し硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、シ
リカゲルクロマト（クロロホルム）に付して得ら
れた無色油状物をアルコールにとかし、フマール
酸を加える。析出した結晶をアルコールから再結
晶すると、融点200〜201℃の無色針状晶として、
１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラ
ヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリジル〕
ベンズイミダゾリン−２−オン・フマール酸塩が
得られる。 実施例 ３ １−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラヒ
ドロ−４−フリルメチル）−４−（２−アミノアニ
リノ）ピペラジン13.7ｇ、二硫化炭素18ｇ、カセ
イカリ4.2ｇを撹拌下3.5時間加熱還流する。冷
後、反応液にアルコール200ml、水126ml、濃塩酸
32mlを加え20分間加熱還流する。減圧下に溶媒を
留去し、残査にアンモニア水を加えてアルカリ性
にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
査をシリカゲルクロマト（クロロホルム）に付し
て得られた油状物にアルコール性塩酸を加える。
析出した結晶を濾取し、メタノール−イソプロピ
ルエールから再結晶すると、融点269〜270℃（分
解）の無色針状晶として、１−〔１−〔２−（４−
フルオロフエニル）−テトラヒドロ−４−フリル
メチル〕−４−ピペリジノ〕ベンズイミダゾリン
−２−チオン塩酸塩が得られる。 上記実施例と同様にしてたとえば次の化合物が
製造される。 ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕ベンズイミダゾリン−２−オン、塩酸塩の
融点260℃（分解） ◎１−〔１−〔シス−２−（４−フルオロフエニル）
−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピ
ペリジル〕ベンズイミダゾリン−２−オン、塩
酸塩の融点276℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点217℃（分解） ◎１−〔１−〔シス−２−（４−フルオロフエニル）
−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピ
ペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン
−２−オン、融点207.5〜208.5℃、マレイン酸
塩の融点207℃（分解） ◎１−〔１−〔トランス−２−（４−フルオロフエ
ニル）−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４
−ピペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾ
リン−２−オン、マレイン酸塩の融点208.5〜
209℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
チオン、1/2マレイン酸塩の融点211℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点188〜190℃（分解） ◎１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラヒ
ドロ−４−フリルメチル〕−４−（４−クロロフ
エニル）−４−ヒドロキシピペリジン、塩酸塩
の融点176〜178℃ ◎１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラヒ
ドロ−４−フリルメチル〕−４−カルバモイル
−４−ピペリジノピペリジン、２塩酸塩・１水
和物の融点246℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン、フマール酸塩の融点127℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−メチル−２，４−ジ
オキソピリミジン、塩酸塩の融点217℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３−
フエニルピリミジン、塩酸塩の融点247℃（分
解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３−
フエニルピリミジン、フマール酸塩・1/2水和
物の融点193〜196℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−３−フエニルピリミジン、融点164℃ ◎１−〔１−（４−フエニル−テトラヒドロ−２−
フリルメチル）−４−ピペリジル〕−５−クロロ
−ベンズイミダゾリン−２−オン、マレイン酸
塩の融点217〜218℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−クロロフエニル）−テトラ
ヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジル〕
−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−オ
ン、融点172〜173℃ ◎１−〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点233〜235℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３−
フエニルピリミジン、塩酸塩・1/2水和物の融
点219℃（分解） ◎１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−２−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点200〜201℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（４−クロロフエニ
ル）−２，４−ジオキソピリミジン、融点172〜
175℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（２−クロロフエニ
ル）−２，４−ジオキソピリミジン、修酸塩の
融点93℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（ｐ−トリル）−２，
４−ジオキソピリミジン、融点178〜181℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（３，４−ジクロロフ
エニル）−２，４−ジオキソピリミジン、塩酸
塩の融点304℃（分解）
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕ベンズイミダゾリン−２−チオン塩酸塩 ２ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕ベンズイミダゾリン−２−オン塩酸塩 ３ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３
−フエニルピリミジン塩酸塩 ４ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２
−オン・マレイン酸塩 ５ １−〔１−〔シス−２−（４−フルオロフエニ
ル）−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−
ピペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリ
ン−２−オン・マレイン酸塩 ６ １−〔１−〔トランス−２−（４−フルオロフ
エニル）−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−
４−ピペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダ
ゾリン−２−オン・マレイン酸塩 ７ １−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テ
トラヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２
−オン・マレイン酸塩 これらの活性化合物を医薬として用いる場合、
それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与できる。投与量は１日、体重Kg
あたり0.005〜100mgであり、0.01〜50mgが好まし
い。これらの投与量は患者の病状、体重、年齢あ
るいは投与経路により調整される。 次に本発明の参考例と実施例を挙げて具体的に
説明する。 参考例 １ ２−（４−フルオロフエニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）テトラヒドロフラン21ｇをピリジン
170mlに溶解し、４℃以下でトシルクロライド
24.4ｇを撹拌下加える。さらに４℃で１時間、室
温で４時間撹拌する。ピリジンを室温で減圧留去
後、残査に水を加えて酢酸エチルで抽出する。有
機層を希塩酸で２回、水で１回洗つたのち硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後残査に
ｎ−ヘキサンとイソプロピルエーテルを加えると
融点46〜56℃の２−（４−フルオロフエニル）−４
−（トシルオキシメチル）テトラヒドロフラン
32.7ｇが得られる。 このトシル体をイソプロピルエーテルから再結
晶をくり返すと、融点75〜76.5℃の無色針状晶の
シス−２−（４−フルオロフエニル）−４−（トシ
ルオキシメチル）テトラヒドロフランが得られ
る。またアルコールから再結晶すると、融点55〜
57℃の無色針状晶のトランス異性体が得られる。 参考例 ２ トランス−２−（４−フルオロフエニル）−４−
（トシルオキシメチル）テトラヒドロフラン9.2
ｇ、ヨウ化ナトリウム12.6ｇ、アセトン130mlの
混合物を６時間加熱還流後、溶媒を減圧留去す
る。残査をエーテルで抽出し、有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去する
と、定量的に無色油状物のトランス−２−（４−
フルオロフエニル）−４−（ヨウドメチル）テトラ
ヒドロフランが得られる。n27 D1.5675 参考例 ３ １−（４−フルオロフエニル）−４−ペンテノー
ル7.4ｇ、Ｎ−ブロモサクシイミド8.0ｇ、クロロ
ホルム100mlを室温で３時間撹拌する。反応液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残査をシリカゲルクロマト（クロロホ
ルム）で精製すると、無色油状物の２−（４−フ
ルオロフエニル）−５−（ブロモメチル）テトラヒ
ドロフラン9.8ｇが得られる。D27 D1.5218 実施例 １ トランス−２−（４−フルオロフエニル）−４−
（ヨウドメチル）テトラヒドロフラン5.0ｇ、１−
（４−ピペリジル）ベンズイミダゾリン−２−オ
ン4.2ｇ、炭酸カリウム2.5ｇ、ジメチルホルムア
ミド80mlの混合物を60〜70℃に42時間加熱撹拌す
る。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。
有機層を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、イソプロピルエーテルを
加えて結晶を濾取し、アルコールから再結晶する
と、融点154〜155℃の無色針状晶として、１−
〔１−〔トランス−２−（４−フルオロフエニル）−
テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリ
ジル〕ベンズイミダゾリン−２−オン5.1ｇが得
られる。塩酸塩の融点239℃（分解） 実施例 ２ ２−（４−フルオロフエニル）−５−（ブロモメ
チル）テトラヒドロフラン2.59ｇ、１−（４−ピ
ペリジル）ベンズイミダゾリン−２−オン2.17
ｇ、ヨウ化ナトリウム1.5ｇ、炭酸カリウム1.38
ｇ、ジメチルホルムアミド30mlの混合物を50〜60
℃に３時間加熱撹拌する。反応液を水中に注ぎク
ロロホルムで抽出する。有機層を２回水洗し硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、シ
リカゲルクロマト（クロロホルム）に付して得ら
れた無色油状物をアルコールにとかし、フマール
酸を加える。析出した結晶をアルコールから再結
晶すると、融点200〜201℃の無色針状晶として、
１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラ
ヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリジル〕
ベンズイミダゾリン−２−オン・フマール酸塩が
得られる。 実施例 ３ １−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラヒ
ドロ−４−フリルメチル）−４−（２−アミノアニ
リノ）ピペラジン13.7ｇ、二硫化炭素18ｇ、カセ
イカリ4.2ｇを撹拌下3.5時間加熱還流する。冷
後、反応液にアルコール200ml、水126ml、濃塩酸
32mlを加え20分間加熱還流する。減圧下に溶媒を
留去し、残査にアンモニア水を加えてアルカリ性
にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
査をシリカゲルクロマト（クロロホルム）に付し
て得られた油状物にアルコール性塩酸を加える。
析出した結晶を濾取し、メタノール−イソプロピ
ルエールから再結晶すると、融点269〜270℃（分
解）の無色針状晶として、１−〔１−〔２−（４−
フルオロフエニル）−テトラヒドロ−４−フリル
メチル〕−４−ピペリジノ〕ベンズイミダゾリン
−２−チオン塩酸塩が得られる。 上記実施例と同様にしてたとえば次の化合物が
製造される。 ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕ベンズイミダゾリン−２−オン、塩酸塩の
融点260℃（分解） ◎１−〔１−〔シス−２−（４−フルオロフエニル）
−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピ
ペリジル〕ベンズイミダゾリン−２−オン、塩
酸塩の融点276℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点217℃（分解） ◎１−〔１−〔シス−２−（４−フルオロフエニル）
−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピ
ペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン
−２−オン、融点207.5〜208.5℃、マレイン酸
塩の融点207℃（分解） ◎１−〔１−〔トランス−２−（４−フルオロフエ
ニル）−テトラヒドロ−４−フリルメチル〕−４
−ピペリジル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾ
リン−２−オン、マレイン酸塩の融点208.5〜
209℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
チオン、1/2マレイン酸塩の融点211℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点188〜190℃（分解） ◎１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラヒ
ドロ−４−フリルメチル〕−４−（４−クロロフ
エニル）−４−ヒドロキシピペリジン、塩酸塩
の融点176〜178℃ ◎１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テトラヒ
ドロ−４−フリルメチル〕−４−カルバモイル
−４−ピペリジノピペリジン、２塩酸塩・１水
和物の融点246℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン、フマール酸塩の融点127℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−メチル−２，４−ジ
オキソピリミジン、塩酸塩の融点217℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３−
フエニルピリミジン、塩酸塩の融点247℃（分
解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−５−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３−
フエニルピリミジン、フマール酸塩・1/2水和
物の融点193〜196℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−５−メチル−２，４−ジ
オキソ−３−フエニルピリミジン、融点164℃ ◎１−〔１−（４−フエニル−テトラヒドロ−２−
フリルメチル）−４−ピペリジル〕−５−クロロ
−ベンズイミダゾリン−２−オン、マレイン酸
塩の融点217〜218℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−クロロフエニル）−テトラ
ヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジル〕
−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−オ
ン、融点172〜173℃ ◎１−〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点233〜235℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ−３−
フエニルピリミジン、塩酸塩・1/2水和物の融
点219℃（分解） ◎１−〔１−〔４−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−２−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−ベンズイミダゾリン−２−
オン、マレイン酸塩の融点200〜201℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（４−クロロフエニ
ル）−２，４−ジオキソピリミジン、融点172〜
175℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（２−クロロフエニ
ル）−２，４−ジオキソピリミジン、修酸塩の
融点93℃（分解） ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（ｐ−トリル）−２，
４−ジオキソピリミジン、融点178〜181℃ ◎１−〔１−〔２−（４−フルオロフエニル）−テト
ラヒドロ−４−フリルメチル〕−４−ピペリジ
ル〕−ヘキサヒドロ−３−（３，４−ジクロロフ
エニル）−２，４−ジオキソピリミジン、塩酸
塩の融点304℃（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるテトラヒドロフラン化合物またはそ
の塩類。 （式中、Arはフエニル、置換基としてハロゲン
または低級アルコキシを有するフエニルを、Am
は次の式の基から選ばれるアミン残基を示す。 【式】 【式】 【式】 【式】 ここで、R1は水素、低級アルキル、フエニル、
置換基として低級アルキルまたは１〜２個のハロ
ゲンを有するフエニルを、R2は水素、低級アル
キルを、Ｙは水素、ハロゲンを、Ｚは酸素原子、
硫黄原子を示す。）
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56095744A JPS57212180A (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
| EP82105315A EP0068331B1 (en) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof |
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| US06/390,433 US4414216A (en) | 1981-06-19 | 1982-06-21 | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof |
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|---|---|---|---|
| JP56095744A JPS57212180A (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
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|---|---|
| JPS57212180A JPS57212180A (en) | 1982-12-27 |
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|---|---|---|---|
| JP56095744A Granted JPS57212180A (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0068331B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57212180A (ja) |
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