JPS6043347B2 - テトラヒドロ‐α‐ピロン誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラヒドローα−ピロン誘導体の新規な製造
法、更に詳しくは一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は
同一又は相異なつて、水素原子、非置換低級アルキル基
又はフェニル基を示す。

〕で表わされるテトラヒドローα−ピロン誘導体の新規
な製造法に関する。

テトラヒドローα−ピロン誘導体は無力症、知的疲労状
態、老年期衰退に起因す病理状態、集中力欠如の状態等
の治療に有効な医薬の製造の極めて重要な一次物質であ
り（特にフランス国特許出願第７４２３９２８号参照）
、該誘導体を簡単に且つ経済的に有利な方法で製造する
ことは極めて重要なことである。

テトラヒドロ化されたα−ピロン誘導体の製造例は既に
文献に記載されている。その製造例は４・４・６−トリ
メチルー３−フェニルー２−テトラヒドロピロンの製造
例（Ｒ．ＬＯＮＧＥＲＡＹａｎｄＪ．ＤＲＥＵＸ．，Ｂ
Ｌｌｌｌ．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．ｌ９６３、２８０
５〕及び６−メチルー３・４−ジフェニルー３・４●５
●６−テトラヒドロー２−ピロンの製造例〔Ａ．Ｍ．Ｂ
ＡＲＡＤＥＬ．ｓＲ．ＬＯＮＧＥＲＡＹａｎｄＪ．ＤＲ
ＥＵＸ．．Ｂｕｌｌ．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．ｌ９７
Ｏｌ２５５〕等である。

しかしながら上記文献に記載されている製造工程は複雑
であり、しかも目的化合物の収率は全体的に低くほとん
ど１％を越えないという欠点がある。而して製造の困難
性及び経済的な利点の欠如の故に、これら化合物を工業
的に製造することが実際には不可能となつている。本発
明の目的は従来法に比べてより実際的な要望、特に収率
に満足でき製造工程を相当簡略化し得、経済的に有利な
条件で工業的なスケールに利用し得るという要望に応え
たテトラヒドロー２ーピロン誘導体の新規な製造法を提
供することにある。

本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は上記に同じ。

〕で表わされるアルケノンに対するシアン化ベンジルの
作用により得られる４−オキソーアルカンーカルボニト
リルから５−オキソーアルカノイツクアシツドのアルキ
ルエステルを製造し、次いで得られるエステルを適当な
媒体中でケン化、水素添加及び環化することを特徴とす
る、一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は上記に同じ。
〕で表われるテトラヒドローα−ピロン誘導体の新規な
製造法を提供するものである。本発明の好ましい一実施
態様に依れば、４−オキソーアルカンーカルボニトリル
を得るためのアルケノンに対するシアン化ベンジルの反
応は製造工程の第１段を構成しており、該反応は好まし
くはエタノ−ルーヘキサン混合物により構成されている
溶媒中て好ましくはカリウムにより構成される触媒の存
在下て行なわれる。

本発明の他の好ましい実施態様に依れば、相当する４−
オキソーアルカンーカルボニトリルから５−オキソーア
ルカノイツクアシツドのエチルエステルの製造は製造工
程の第２段を構成し、この反応は酸の存在下で行なわれ
る。

本発明方法の第３段（５−オキソーアルカノイツクアシ
ツドからテトラヒドローα−ピロン誘導体を製造する工
程）の実施の好ましい方法に依れば、該エステルの水素
添加はエステルのケン化前に達せられる。

本発明方法の第３段の実施の他の好ましい方法に依れば
、ケン化及び水素添加は水素添加容器中で同時に行われ
る。

本発明方法の第３段の実施の他の好ましい方法に依れば
、ケン化及び／又は水素添加がアルコール性溶媒中で行
なわれる時には該アルコール性溶媒は環化の前に蒸留に
より除去される。

本発明の好ましい。

一実施態様に依れば、水素添加触媒ラニー合金から得ら
れるニッケルにより構成される。本発明の特に好ましい
一実施態様に依れば、第３段に於ける水素添加は加圧下
で行なわれる。

本発明の他の好ましい実施態様に依れば、第３段に於け
る環化が酸の存在下に行なわれる。本発明の他の特に好
ましい実施態様に依れぱ製造工程の第１段及び第２段に
於てそれぞれ得られる中間生成物は硫酸をＯ〜２％含有
する無水アルコール中で再結晶することにより精製され
る。上記の特徴とは別に本発明は下記の詳述から明らか
な特徴をも包含する。本発明は更に詳しくは上記の特徴
によるα−ピロン誘導体の製造法及び該製造法を逐行す
るに際しての適合した手段に関し、本発明方法に於ける
あらゆる製造法及び製造工程が包含される。

本発明をよソー層明らかにするために以下に本発明の実
施例を掲げるが、本発明はこれに限定されるものではな
い。実施例１ ６−メチルー３・４−ジフェニルー３・４・５・６−テ
トラヒドロー２−ピロンの製造第１段 １●２−ジフェニルー４−オキソーペンタンーカルボニ
トリの製造：シアン化ベンジル６０ｙ（０．５１モル）
に４−フェニルー３−ブテンー２−オン（トランス）７
３ｙ（イ）．５モル）を溶解する。

ヘキサン及び無水アルコールの混合物（７０：３０）２
００ｍＬを添加する。該溶液を約−５゜Ｃの冷浴中で攪
拌、冷却する。次いで触媒即ち２Ｎ−ＫＯＨのエタノー
ル溶液２０ｍｔ（２０ｍｔ０ｆ２Ｎｅｔｈａｎ０１Ｋ０
Ｈ）を加える。添加は徐々に（約１時間）を行ない、温
度が０℃を越えないようにしなければならない。時間の
経過と共に反応容器中に結晶が生成する。

添加開始から４時間後に反応容器を一夜冷凍機の中に入
れる。次いで該容器を部分的にランプの中に置き該容器
の中身を枦過する。カリウムを除去するために結晶を冷
ヘキサン１００ｍ１で２回、次いで冷ヘキサン２００ｍ
１で１回、次いで冷メタノール１００ｍ１で２回洗浄す
る。収率約９０％。ＣＶＰ分析ではスレオ体が９８％、
エリスロ体が２％の割合であり、出発物質はもはや存在
しなかつた。元素分析値Ｃｌ８Ｈｌ７ＯＮとして １重量％の硫酸を含有する無水アルコールから再結晶し
てスレオ体１００％の化合物を得る。

収率８０％、融点１０００Ｃ第２段 ２・３−ジフェニルー５−オキソーヘキサン酸のエチル
エステルの製造：９５度のアルコール（ＡｌｃＯｈＯｌ
ａｔ９５に第１段で得られた１・２−ジフェニルー４−
オキソーペンタンーカルボニトリル３０ｙを熱時溶解す
る。

次いで濃硫酸９０ｍ１を加える。反応混合物を環流下に
６時間加熱する。冷却後水層がほとんど完全に脱色され
るはでＣＨ２Ｃｌ２−エーテル（５０：５０）で少くと
も４回（２００１１０へ１０へ１００ｍｔ）抽出する。
回収された有機層を１０％のＮａ２ｃＯ３溶液１００ｍ
１で２回、次でブライン１００ｍ１で３回洗浄し、次い
で硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。

溶媒を留去した後真空下で蒸留を行ない、０．６ｍＨｇ
で１６６〜１６７℃の留分を得る。

収率ほぼ８０％、融点９５％元素分析Ｃ２ＯＨ２２Ｏ３
として 第３′ｉ一 ６−メチルー３・４−ジフェニルー３・４・５・６−テ
トラヒドロー２−ピロンの製造：２・３−ジフェニルー
５−オンーヘキサン酸のエチルエステル２ｙ（イ）．０
６４モル）を１０Ｎ一Ｎａ２ＣＯ３２Ｏｍｌ及び水１３
０ｍ１に懸濁し、水素添加容器中に置く。

次いで中性ニッケル（Ｎｅｕｔｒａｌｎｉｃｋｅｌ）を
水５０ｍ１と共に加える。該ニッケルはラニー合金８ｙ
から得られたものである。中性ニッケルは用いられた炭
酸ナトリウムの正確な量を知るために使用される。ケン
化及び水素化を１０バールの気圧下１００℃で１満間行
なう。

不ケン化物をエーテル（１００ｍ１）で抽出し、エタノ
ールを蒸発により除去する。ニッケルを沖過したのちア
ルカリ溶液に濃塩酸を加えて酸性にし該液を１時間沸と
うさせる。冷却後飽和ＮａＣｌ溶液をエ−テルーＣＦＩ
２Ｃｌ２混合液（５０−５０）で３回（２００１１００
１１００ｍ１）抽出する。

有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液１００ｍＬで２回、次い
でブライン１００ｍ１で３回洗浄し硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させる。

溶液を蒸発後固形白色残渣を無水アルコール８０ＴｎＬ
で熱時取り出し、次いで熱時淵過する。

結晶化させて極めて白色の結晶１２．３ｙを得る。収率
：７３％、融点：１３５晶Ｃ１度再結晶すれば融点は１
４０℃となり、一定値になる。

再結晶収率：８０％、純物質の第３段の収率：７３×８
０＝５８（％）分光分析 パーキンーエルマー２５７装置（ＫＢｒ錠）を用いて赤
外スペクトルを得る。

バリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ａ−６０スペクトロメーター
を用いて６０ＭＨｚでＮＭＲスペクトルを記録する。

〔■〕の化合物 融点１００℃ＩＲ
：ν。

＝Ｎ：２２２０ｃｍ−１、ν。…ｏ：１７０５ｃｗｔ−
１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ＝７．１７シグナル１０プ
ロトン（フェニル）、δ＝４．１０タブレットＨ（１）
ＪＨ（１）、Ｈ（２）＝７Ｈｚ１δ＝３．７２マルチプ
レツトＨ（２）、δ＝３．０１マルチプレツト２Ｈ（３
）、δ＝２．０シングレットＣＨ３（５）〔■〕の化合
物 融点１１０・ＣＩ
Ｒ：ν。

＝０１７００〜１７４０ｃｍ−１に極めて大きなスペク
トルＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０シグナル１０
プロトン（芳香環）、δ＝３．８０プロード（Ｍａｓｓ
ｉｆ）４プロトン、δ＝２．４５プロード２プロトン、
δ＝１．６９シングレットＣＨ３（８）、δ＝０．８５
トリプレツトＣＨ３（１）ＪｃＨ３、。

Ｈ２＝７ＨＺ〔１〕の化合物
融点１４０℃ＮＭＲ：重水素置換アセトン及び重水素
置換クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いて２つのスペク
トルを描く。

重水素置換アセトンを用いた結果 δ＝７．１０シグナル１０プロトン（芳香族）δ＝４．
８５プロードＨ（６）（と思われるもの）δ＝４．２０
タブレットＨ（３）ＪＨ，．Ｈ＝１１．１Ｈｚ（１つの
異性体に対し）δ＝３．９０タブレットＨ（３）ＪＨ．
．Ｈ＝１１．６Ｈｚ（他の異性体に対し）δ＝３．５０
プロードＨ（４）（と思われるもの）δ＝２．１８重な
つたトリプレツト（２つの異性体）Ｈ（４）及びＨ（６
）にカップルされたＣＨ２（５）δ＝１．４２タブレッ
トＣＨ３（６）１つの異性体ＪＣＨ３）Ｈ（６）＝６Ｈ
ｚδ＝１．４０タブレットＣＨ３（６）他の異性体ＪＣ
Ｈ３、Ｈ（６）＝６Ｈｚ上記製造法に依れば少数のジア
ステレオアイソマーについては３５−４５％で得られる
。

之等二種の異性体の量はタブレット（δ＝４．２０及び
３．９０）によつて求めることができる。Ｈ（３）とＨ
（４）の結合定数が１１であることはこれらがトランス
アクシアル位にあることを示し、化合物〔■〕及び〔■
〕に対してスレオ型となり得る。重水素置換クロロホル
ムを溶媒として用いたスペクトルはＣＨ３（６）につい
てタブレット（δ＝１．４９）及びＨ（３）についてタ
ブレット（δ＝３．８５）を示すだけである。

実施例２ ３●４●６−トリフェニルー３●４●５●６ーテトラヒ
ドロー２−ピロンの製造第１段 シアン化ベンジル１２．０ダ（イ）．１０２モル）にカ
ルコン（１●３−ジフェニルー１−プロペノン）２０．
８ｑ（０．１モル）を熱時溶解する。

ヘキサンー無水アルコール混合物（２０−８０）６０ｍ
ｔを加える。反応媒体を氷一食塩混合物中でＯ℃に冷却
する。次いで触媒（ボーＫＯＨのエタノール溶液８ｍ１
）を除々に添加する。添加（４紛間）の開始後約１時間
で容器内に結晶が直ちに生成する。該容器を一夜冷凍機
の中に入れる。容器中の結晶を、冷ヘキサン３０ｍＬで
３回洗浄し、次いで冷メタノール３０ｍ１で洗浄する。

収量：３０．８ｇ、収率：９５％、融点１１２′ＣＣＶ
Ｔ分析では（もはや出発物質ではない）単一のピークの
みを示す。無水アルコール（最初は１％Ｉ（２Ｓ０４存
在）から再結晶すれば融点１１６℃となソー定値となる
（１Ｒにおいて差異なし）。

元素分析値Ｃ２３Ｈｌ９ＯＮとして 第２段 粗製物の収率：８０％、精製物の収率：６５％９５度ア
ルコール５０ｍ１に１・２・４−トリフェニルー５−オ
キソーブタンーカルボニル５０９（０．１３４モル）を
熱時溶解する。

溶解後濃硫酸２００ｍ１を加える。強力な機械的攪拌下
該溶液を７時間還流する。３時間後容器中に結晶が生成
し、溶液は濃縮される。

冷却すれば沈澱は速まる。全体を溶解させるためにＣＨ
２Ｃｌ。ｌ５Ｏｍιを加え、還流下に加熱すると冷却し
ても沈澱が再び生成しなかつた。この混合物をブライン
３００ｍ１中に注ぐ。傾斜より分離した水層を再度エー
テルＣＨ２Ｃｌ。混合物（５０−５０）１００ｍιで３
回抽出する。抽出により集めた有機層を１０％ＮａＣＯ
３溶液１００ｍιで、次いでブラ，゛イン２００ｍ１で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶媒
を蒸発後固形残渣をアルコール３００ｍιで取り出し熱
時ろ過、結晶化させる。濾過後乾燥して明るい白色の生
成物（１ｉｇｈｔｗｈｉｔｅｐｒ０ｄｕｃｔ）４５．９
ｙを得る。融点：１４γＣ）収率：８０％再結晶の収率
：８０％ 融点：１５０℃（無水アルコール） 元素分析Ｃ。

。Ｈ。。Ｏ。としてＣＨ 計算値（％）８０．６２６．５０ 実測値（％）８０．４６６．４０ 第３段 粗製物の収率：８２％、精製物の収率：６２％ＩＯＮ−
ＮａＯＨｌ８ｍｌ）９５度のアルコール１００ｍ１及び
水５０ｍιからなる液中で２・３・５−トリフェニルー
５−オキソーペンタン酸（ＣＶＰにおいて純枠）１８ｆ
（０．０４８モル）を４時間還流することによりケン化
させる。

次いで該溶液を水素添加容器中で熱時ろ過する。ラニー
重金５ｙから得られる中性ニッケルを水５０ｍ１と共に
加える。水素添加をＨ時間行なう（圧力１０バール、温
度１００℃）。

ニッケルを戸去後戸液に水１００ｍ１を加え、蒸留によ
りエタノールを除去する。冷却後攪拌下に濃塩酸１８ｍ
１を加えて酸性にし、次いで攪拌下に１時間加熱還流す
る。冷却後生成物をブフナー漏斗上で濾過し、黄色結晶
１３．０ダを得る。融点：１９８℃、収率：８２％ベン
ゼン−プタノン混合物（５０−５０）中で再結晶する。

融点：２０５℃元素分析Ｃ。

。Ｈ。ＯＯ。として分光分析 （ＩＲについてはＫＢｒ錠） 〔■〕の化合物 ＩＲ：ν。

＝Ｎ：２２らｏ−１、ＶＯ＝。：１６Ｄ礪−１ＮＭＲ：
重水素置換のクロロホルム中、δ＝８〜７ｐｐｍプロー
ド（Ｍａｓｓｉｆｅｌｌｅｅｌｌ５プロトン（芳香族）
、δ＝４．５ｐｐｍタブレット１Ｈ（１）、ＪＨ（１）
、Ｈ（２）＝５Ｈｚδ＝４〜３．５ｐｐｍプロード１Ｈ
（２）と２Ｈ（３）（と思われるもの） 〔ｖ〕の化合
物ＩＲ：Ｃ＝０バンド フェニルのα位のＣＯ：１６７
０ＣＴ！ｔ−１Ｃ０エステルニ１７１０ｃｍ−１ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０シグナル１５プロトン（
芳香環）、δ＝３．８２プロード４プロトン、δ＝３．
０７プロード２プロトン、δ＝０．８９トリプレツトＣ
Ｈ３（１）ＪｃＨ３、ＣＨ２＝７Ｈｚ〔■〕の化合物 ＩＲ（ＫＢｒ）：ν。

＝。：１７００ｃ７ｔ−１実施例３４・４●６−トリメ
チルー３−フェニルー２−テトラヒドロピロンの製造第
１段 シアン化ベンジル３６ｙ（０．３１モル）に４−メチル
ー３−ペンテンー２−オン２９．４ｆ（０．３０モル）
を溶解する。

ヘキサンー無水アルコールの混合物（８０−２０）８０
ｍ１を加える。攪拌された溶液を氷一食塩混合物中で０
℃まで冷却する。該温度が約一２℃になれば、ＫＯＨの
エタノール溶液をまずメシチルオキシド中に含まれる酸
不純物を中和するまで（これはベーパー試験紙を用いて
調べる）、次いで反応の触媒として５ｍ１加える。添加
終了から１時間後結晶が生成する。２時間後その容器を
冷凍機の中に入れる。

完全に固化された容器内の成分をフリットガラス（Ｆｒ
ｉｔｔｅｄｇｌａｓｓ）上にろ過する。

結晶を冷ヘキサン１００ｍ１で２回、次いで冷メタノー
ル１００ｍ１を洗浄する。融点：９０℃、収率：８７％
融点９３℃（エタノール）；最初は痕跡量の硫酸の存下
で結晶化させる。

第２段 ９５度アルコール２４０ｍ１に２・２−ジメチルー４−
オキソー１−フエニルーペンタンーカルボニトリル２５
ｙ（４）．１１６モル）を熱時溶解する。

次いで濃硫酸９０ｍ１を加え６時間加熱還流する。冷却
後該溶液にブライン２００ｍ１を加えて希釈し、次いで
ＣＨ２Ｃｌ２−エーテル混合物（５０−５０）で４回（
２０へ１０へ１０へ１００ｍ１）抽出する。回収した有
機層を１０％Ｎａ２ｃＯ３溶液１００ｍ１で、次いでブ
ライン１００ｍ１で３回洗浄し、最後に硫酸ナトリウム
を用いて乾燥する。溶媒を蒸発後生成物を真空下蒸留す
る。

１．５朗Ｈｇで１４５〜１５０℃の留分を集める。

収率：７０％、無色のわずかに粘度ある液体である。元
素分析Ｃｌ６Ｈ２２Ｏ３として 粗製物の収率：５０％、精製物の収率：３８％１０Ｎ−
ＮａＯＨ２Ｏｍｌ、９５度アルコール５０ｍ１及び水５
０ｍ１を含有する溶液中で３・３−ジメチルー５−オキ
ソー２−フエニルーヘキサン酸のエチルエステル１５ｙ
（０．０５７モル）を３時間還流することによりにケン
化する。

該溶液を■過、水素添加容器中に置き、（ラニー合金６
ｇから得られる）中性ラニーニツケルを水５０ｍＬと共
に加える。水素添加を（１０／くールの圧力下）１００
℃で１４時間行なう。ニッケルを戸去、水２００ｍＬを
添加したのちエタノールを蒸発させ、、濃塩酸２０ｍｔ
を加えて酸性にし、１時間還流させる。

冷却してＮａＣｌで飽和させた後エ−テルーＣＨ２Ｃｌ
２混合物（５０−５０）１００ｍ１で３回抽出を行なう
。

回収された有機層を８％のＮａＨＣＯ３溶液１００ｍ１
で、次いでブライン１００ｍ１で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。

溶媒を蒸発させた後白色の残渣をヘキサンー無水アルコ
ール混合物（６０−４０）２０ｍ１に再度熱時溶解する
。

結晶化すれば極白色の結晶６．４ダが得られる。

収率：５０％、融点７ＴＣ（ヘキサンー無水アルコーー
ル）ヘキサンー無水アルコール混合物（２０−３０）２
５ｍｔから再結晶すれば融点は８０℃になる。

収率：７５％、ＣＶＰにおいては純粋物質。再結晶によ
り融点は一定になる。（融点：８１℃）。元素分析Ｃｌ
４Ｈｌ８Ｏ。

として分光分析 〔■〕の化合物 ＩＲ：ν。

ミＮ：２２１０Ｃ７７！−１、ν。…０：１６９０Ｃ７
７！−１ＮＭＲ： （溶媒ＣＤＣＬ３）δ＝７．２８シ
グナル５プロトン（芳香族）、δ＝４．４７シングレッ
トＨ（１）、δ＝２．６７、２．２５タブレット ？（
３）ＪＨ，．Ｈ＝１７ＨＺ１δ＝２．１０シングレット
狙（４）、δ＝１．０＼１．２０シングレット６Ｈ（
２）このスペクトルは分子内の不整炭素に基づくもので
ある。〔■〕の化合物 ＩＲ：ν。

ヨ。：１７１０〜１７４０ｃｍ−１の間ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ＝７．２５シグナル５プロトン（芳香族）、
δ＝４．１０１４．０６カルテツト？（２）ＪＨ．．Ｈ
＝５．５Ｈｚ．．ＪＨ，．Ｈ＝５．５Ｈｚ１δ＝３．９
５シングレットＨ（３）、δ＝２．７３、２．２３タブ
レット２Ｈ（５）ＪＨ，．Ｈ＝１６Ｈｚ１δ＝２．０２
，＋シングレット３Ｈ（６）、δ＝１．１８プロード６
（４）と３Ｈ（１）このスペクトルは分子内の不整炭素
に基づくもでのる。

〔■〕の化合物ＩＲ：ν。

＝ｏ：１７００ｃｍ−１ＮＭＲ：重水素置換アセトンに
おけるスペクトル、δ＝７．２５シグナル５プロトン（
芳香族）、δ＝４．７５プロードＨ（６）（と思われる
もの）、δ＝３．７５、３．６１シングレットＨ（３）
、これは互いに旦位のジアステレオアイソマーに相当、
δ＝１．７５プロード ？位のメチレン、δ＝１．４タ
ブレット６の位メチル１つのジアステレオアイソマー（
ＪＣＨ３、Ｈ＝６Ｈｚ）、δ＝１．３７タブレット６位
のメチル他のジアステレオアイソマー（ＪＣＨ３、Ｈ＝
６Ｈｚ）、δ＝１．１１、０．８シングレット４位のメ
チル、１つのジアステレオアイソマー、δ＝１．へ０．
９１シングレツテ４位のメチル 他のアイソマーニ種の
ジアステレオアイソマーの存在により分けられたシグナ
ルはほぼ５５−４５の比率である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿５は同一又は相異なつ
   て、水素原子、非置換低級アルキル基又はフェニル基を
   示す。 〕で表わされるテトラヒドロ−α−ピロン誘導体の製造
   法であつて、（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿５は上記に同じ。 〕で表わされるアルケノンに対するシアン化ベンジルの
   作用により４−オキソ−アルカン−カルボニトリルを製
   造する第１段工程、（ｂ）上記第１段工程で得られる４
   −オキソ−アルカン−アルカン−カルボニトリルから５
   −オキソ−アルカノイツクアシツドのアルキルエステル
   を酸の存在下で製造する第２段工程及び、（ｃ）上記第
   ２段工程で得られる５−オキソ−アルカノイツクアシツ
   ドのアルキルエステルを同時に若しくは任意の順序でケ
   ン化及び水素添加を行ない、次いで環化することにより
   テトラヒドロ−α−ピロン誘導体を製造する第３段工程
   を備えていることを特徴とする製造法。 ２ ５−オキソ−アルカノイツクアシツドアルキルエス
   テルのケン化を該エステルの水素添加の前に行なうこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製造法。 ３ ５−オキソ−アルカノイツクアシツドのアルキルエ
   ステルのケン化及び水素添加を水素添加容器中で同時に
   行なうことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   製造法。 ４ ケン化及び／又は水素添加をアルコール性媒体中で
   行ない該アルコール性媒体を環化の前に蒸留により除去
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の製
   造法。 ５ 水素添加触媒としてラニー合金から得られるニッケ
   ルを使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載の製造法。 ６ 水素添加を加圧下で行なうことを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の製造法。 ７ 環化を酸の存在下で行なうことを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の製造法。 ８ 第１段工程及び第２段工程でそれぞれ得られる中間
   生成物を硫酸を０〜２％含有する無水アルコールから再
   結晶することにより精製することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載の製造法。