JPS6043356B2 - 耐性菌に有効なカナマイシンｃ誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規で、アミノ配糖体抗生物質の耐性菌に広く
有効なりナマイシンＣ誘導体である次の一般式（１）〔
式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水酸基または水素原子を
示す〕で表わされる１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒ
ドロキシブチリル）一カナマイシンＣ（式中Ｒ１および
Ｒ２がいずれも水酸基を示す場合）、１−Ｎ−（Ｌ−ア
ミノー２−ヒドロキシブチリル）−３″−デオキシカナ
マイシンＣ（式中Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基を示す
場合）および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキ
シブチリル）−３″●４″ージデオキシカナマイシンＣ
（式中Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子を示す場合）
に関し、またカナマイシンＣまたはそのデオキシ誘導体
から１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリ
ル）カナマイシンＣまたはそのデオキシ誘導体を製造す
る方法に関する。

本発明者らは本発明者らによつて明らかにしたアミノ酸
糖体抗生物質の種々の不活化酵素による耐性機構の研究
に基ずいてえられた知見を基礎にして研究を進め、３″
一燐酸転移酵素をつくる耐性菌に有効なりナマイシンＢ
の種々のデオキン誘導体（例えば特公昭５０−７５９５
号、特許第７９４６Ｐ号）を合成した〔梅沢浜夫：アド
バンシズ・イン・カーボハイドレート●ケミストリー●
アンド・バイオケミストリー、篤巻、１８３頁（１９７
祥）およびドラツグ●アクション●アンド・ドラツグ・
レジスタンス●イン●バクテリア、２巻、２１１頁（１
９７咋）参照〕。

特に３″・４″ージデオキシカナマイシンＢは既に緑膿
菌を含む種々の耐性菌による感染症の治療に広く使用さ
れている。しかし、これらのカナマイシンＢのデオキシ
誘導体６″−アセチル転移誘導体および７−ヌクレオチ
ジル転移酵素をつくる耐性菌の発育を阻止できない。そ
こで本発明者らは研究を進めてカナマインＢまたはその
デオキシ誘導体の６″位のアミノ基を水酸基に置換して
、本質的に６″−アセチル転移酵素によつて不活化され
ないカナマイシンＣおよびそのデオキシ誘導体を合成す
ることに成功した（特願昭５１−６９７５鰐）。続いて
さらにこれらのカナマイシンＣおよびそのデオキシ誘導
体が無効である２″−ヌクレオチジル転移酵素による耐
性菌にも有効で、アミノ配糖体抗生物質の耐性菌を広く
阻止する誘導体の合成研究を行ない、本発明に述べる１
−Ｎ一（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）カ
ナマイシンＣおよびそのデオキシ誘導体の合成を達成し
て本発明を完成した。すなわち本発明の目的はアミノ配
糖体抗生物質の耐性菌に広く分布する３″一燐酸転移酵
素のみならず、６″−アセチル転移酵素および２″−ヌ
クレオチジル転移酵素によつて本質的に不活化されずそ
れらの耐性菌に有効で、毒性のきわめて低い新規なりナ
マイシンＣ誘導体を提供せんとするにある。カナマイシ
ンＡまたはカナマイシンＢの１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ
ー２−ヒドロキシブチリル）誘導体に関しては既に川口
洋らによつて完成されている（特開昭４８−３４８５６
号公報）が、これらの誘導体は６″−アセチル転移酵素
による耐性菌を阻止できない点で、本発明によるカナマ
イシンＣ誘導体とは本質的に異なる。

さらに上記特開昭公報“記載の製造法において、出発物
質となるカナマイシンＡまたはカナマイシンＢは予じめ
それらの６″−アミノ基を公知のアミノ保護基で保護し
たのち、Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシ酪酸の反応誘
導体と反応せしめているが、本発明の製造においては、
出発物質となるカナマイシンＣまたはそのデオキシ誘導
体のアミノ基は保護することなく、直接Ｌ−４−アミノ
ー２−ヒドロキシ酪酸の反応誘導体と反応せしめる特徴
において著しく異なる。第１の本発明の要旨とするとこ
ろは、カナマイシンＣまたはそのデオキシ誘導体、すな
わち次の一般式（■）〔式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水酸基または水素原子を示す〕で表わされるカナマイシ
ンＣ（式中Ｒ１およびＲ２がいずれも水酸基を示す場合
）、３″−デオキシカナマイシンＣ（式中Ｒ１が水素原
子、Ｒ２が水酸基を示す場合）または３″・４ージデオ
キシカナマイシンＣ（式中Ｒ１およびＲ２がいずれも水
素原子を示す場合）をを出発物質として用い、それらの
１位のアミノ基をＬ−４−アミノー２ーヒドロキシ酪酸
のアミノ保護体でアシル化し、さらにそのアシル化生成
物のアシル基のアミノ保護基を脱離して前記の一般式（
１）の化合物を生成し、さらに所望ならばこれを常法で
通常の酸と、反応させ酸付加塩とすることを特徴とする
、前記一般式（１）（式中Ｒ１およびＲ２は前記と同じ
意味をもつ）に示したカナマイシンＣ誘導体またはそれ
らの酸付加塩の製造法にある。

次に本発明の方法について詳しく述べる。

出発物質として用いられる一般式（■）で示されるカナ
マイシンＣ（式中Ｒ１、Ｒ２はいずれも水酸基を示す場
合）、３″−デオキシカナマイシンＣ（式中Ｒ１は水素
原子、Ｒ２は水酸基を示す場合）または３″・４″ージ
デオキシカナマイシンＣ（式中Ｒ１、Ｒ２はいずれも水
素原子を示す場合）は遊離塩基のみならず、適宜の酸付
加塩を使用することができる。これらの化合物を水にと
かし、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの通常の酸またはアルカリを使用してＰＨ６〜８好
ましくはＰＨ６．５〜７．０に調整したのち、アミノ基
を保護したＬ−４−アミノー２−ヒドロキシ酪酸または
これと均等に作用する反応誘導体の溶液を加えて出発物
質の１位のアミノ基をアシル化した。本アシル化反応に
用いられるＬ−４−アミノー２−ヒドロキシ酪酸のアミ
ノ保護基としては、従来ペプチド合成で常用される公知
のアミノ保護基が用いられるが、本アシル化反応でえら
れたアシル化生成物のアシル基上からアミノ保護基を脱
離させる反応を行なうに当つてＬ−４−アミノー２ーヒ
ドロキシ酪酸とカナマイシンＣまたはそのデオキシ誘導
体の１位のアミノ基とのアミド結合を実質的に破断させ
ない反応条件または操作で、容易に脱離できるものでな
ければならない。

すなわち、この目的で使用できる一価のアミノ保護基と
しては第三ブチルオキシカルボニル基、第三アミルオキ
シカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基、シ
クロヘキシルオキシカルボニル基などのシクロアルキル
オキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、バ
ラ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのアラル
キルカルボニル基が、また二価のアミノ保護基としては
サリシリデン基などのシッフ塩基が好んで用いられる。
アミノ基を保護したＬ−４−アミノー２−ヒドロキシ酪
酸で、一般式（■）のカナマイシンＣまたはそのデオキ
シ誘導体の１位のアミノ基をアシル化する反応は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド法、混合酸無水物法、アジ
ド法、活性エステル法などあらゆる既知のアミド合成法
によりＬ−４−アミノー２−ヒドロキシ酪酸をこれの反
応誘導体の形で用いて実施できる。しかし、出発物質と
して、水以外の有機溶媒にとけにくいカナマイシンＣま
たはその誘導体を保護基なしに使用するため、アシル化
法として、含水溶媒中で活性エステル法を用いることが
好ましい。例えば通常の方法でえられる活性エステルと
してＬ−４一第三ブチルオキシカルボニルアミノー２−
ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを使用
し、その１〜２モルを水と混合しうる溶媒、好ましくは
ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなどにとかし
、ＰＨ６〜８に調整したカナマイシンＣまたはそのデオ
キシ誘導体の水溶液に室温攪拌下加えて反応せしめた。
反応時間は数時間好ましくは５〜６時間である。こうし
て生成されたアシル化反応生成物は精製することなしに
トリフロロ酢酸、酢酸などの水溶液または塩酸などの稀
薄溶液中で処理してアミノ保護基である第三ブチルオキ
シカルボニル基を脱離せしめた。

このようにアシル化反応生成物からアミノ保護基を脱離
せしめる方法は常法によつて行なわれる。すなわち上記
のアミノ保護基はすべて弱い酸水解によつて脱離され、
また保護基がアラルキルオキシカルボニル基である場合
には通常の接触還元によつても容易に脱離することがで
きる。上記のようにアシル化反応生成物からアミノ保護
基を脱離した生成物中には目的とするカナマイシンＣま
たはそのデオキシ誘導体の１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー
２−ヒドロキシブチリル誘導体のほかに、７または３位
のアミノ基がアシル化された位置異性体と末反応のカナ
マイシンＣまたはそのデオキシ誘導体が混在する。

この混合物から目的とする１−Ｎ−アシル誘導体を分離
するのは、カルボキシル基を活性基とする陽イオン交換
体、例えばアンパーライトＣＧ−５０（米国ローム・ア
ンド●ハース社製）、ＣＭ−セフアデツクスＣ−２５（
スウエーデン国フアルマシア社製）、ＣＭ−セルロース
などを使用するイオン交換クロマトグラフィー、強アニ
オン交換樹脂、例えばダウエツクス１−Ｘ２（米国ダウ
ケミカル社製）を使用するイオン排除クロマトグラフィ
ー、シリカゲルなどを使用する塔クロマトグラフィーな
どによつて効率よく行なわれる。特にカルボキシル基を
活性基とする弱陽イオン交換樹脂アンパーライトＣＧ一
５０（ＮＨ４型）に吸着せしめ、稀アンモニア水で溶出
するクロマトグラフィーが推奨され、未反応のカナマイ
シンＣまたはデオキシ誘導体もこの方法で純粋な状態で
回収される。第２の本発明の要旨とするところは、新規
化合物である一般式（１）（式中Ｒ１およびＲ２はそれ
ぞれ水酸基または水素原子を示す）で表わされるカナマ
イシンＣ誘導体またはこれらの酸付加塩にある。

本発明でえられた新規化合物１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ
ー２−ヒドロキシブチリル）カナマイシンＣｌｌ−Ｎ−
（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）−３″−
デオキシカナマイシンＣおよび１−Ｎ−（Ｌ−４−アミ
ノー２−ヒドロキシブチリル）−３″・４″ージデオキ
シカナマイシンＣの理化学的および生物学的性状は次の
とおりである。

１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）
カナマイシンＣは白色粉末で、明確な融点を示さず１６
７〜１８０℃で分解し、〔α〕？＋９１（Ｃ１、水）を
示す。

元素分析値はＣ２２Ｈｌ３Ｎ５Ｏｌ３・１１．０の理論
値（Ｃ４３．７７％、Ｈ７．５ｌ％、Ｎｌｌ．６Ｏ％）
に一致する。シリカゲル（ドイツ・メルク社製Ａｒｔ．
５７２ｌ）の薄層クロマトグラフィーで、ブタノール●
エタノール●クロロホルム●１７％アンモニア水（４：
５：２：８容比）を展開溶媒としてＲｆＯ．ｌ＆クロロ
ホルム●メタノール、２８％アンモニア水・水（１：４
：２：１容比）でＲｆＯ．ｌ９に単一スポット（ニンヒ
ドリン呈色）を示す。１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−
ヒドロキシブチリル）−３″−デオキシカナマイシンＣ
は白色粉末で、明確な融点を示さず１５１〜１６０℃で
分解し〔α〕ｒ＋８３点（Ｃ１、水）を示す。

元素分析値はＣ２２Ｈ４３Ｎ５Ｏｌ。・Ｈ２Ｏの理論値
（Ｃ４４．９６％、Ｈ７．７２％、Ｎｌｌ．９２％）に
一致する。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーで上記
の前者の展開溶媒でＲｆＯ．２２、後者でＲｆＯ．２４
に単一スポットを示す。１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２
−ヒドロキシブチリル）−３″・４″ージデオキシカナ
マイシンＣは白色粉末で、明確な融点を示さず１４２〜
１５８℃で分解し、〔α〕芭８＋７６を（Ｃ１、水）を
示す。

元素分析値はＣ２２Ｈ４８Ｎ５Ｏｌｌ・Ｈ２Ｏの理論値
（Ｃ４６．２２％、７．９４％、Ｎｌ２．２５％）に一
致する。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーで上記の
前者の展開溶媒でＲｆＯ．３ｌ、後者でＲｆＯ．３Ｏに
単一スポットを示す。これらのカナマイシンＣ誘導体の
構造はそれぞれプロトンおよび炭素の核磁気共鳴、酸加
水分解によつて確認された。１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ
ー２−ヒドロキシブチリル）カナマイシンＣ（ＡｌＩＢ
−ＫＣと略す）１一Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロ
キシブチリル）−３″−デオキシカナマイシンＣ（ＡＨ
Ｂ−ＤＫＣと略す）および１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー
２−ヒドロキシブチリル）−３″●４″ージデオキシカ
ナマイシンＣ（ＡＨＢ−ＤＤＫＣと略す）の抗菌スペク
トルは第１表に示すとおりで、アミノ配糖体抗生物質の
耐性菌に広く有効てある。

またマウスの静脈内注射による急性毒性はきわめて低く
、いずれも４００ｍ９１ｋ９の投与で死亡しないので、
諸種のグラム陽性菌の感染症の治療に用いられる。本発
明によれば目的の一般式（１）のカナマイシンＣ誘導体
は通常、遊離塩基または水和物または炭酸塩としてえら
れるが、通常の方法で酸と反応させることにより任意の
無毒性酸付加塩とすることができる。

付加すべき酸としては塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無
機酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸が用いられる。次に本発明
の方法を実施例をあげて説明する。

実施例１１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブ
チリル）カナマイシンＣの合成：カナマイシンＣ遊離塩
基（−１１２Ｈ２０）５００ｍｇ（１．０２ミリモル）
を１０ｍ１の水にとかし、１Ｎ塩酸３．２ｍ１を加えて
ＰＨ６．３５に調整した。

この溶液に、Ｌ一４一第三ブチルオキシカルボニルアミ
ノー２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド５００ｍｇ（１．５８ミリモル）を５ｍ１のジメチル
ホルムアミドにとかした溶液を室温攪拌下５分間を要し
て滴下し、さらに６時間攪拌した。生成した１−Ｎ−（
Ｌ−４一第三ブチルオキシカルボニルアミノー２−ヒド
ロキシブチリル）一カナマイシンＣを含む反応液を減圧
下濃縮乾固したのち、９０％トリフロロ酢酸１６ｍＬを
加え、室温１時間反応せしめてアミノ保護基（第三ブチ
ルオキシカルボニル基）を脱離した。反応液を減圧下濃
縮乾固し、２０ｍ１のエーテルで２回洗浄して１−Ｎ−
（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）カナマイ
シンＣの粗生成物の白色粉末１．５５ｙをえた。この粗
生成物を１５ｍｔの水にとかし、１Ｎアンモニア水でＰ
Ｈ７．２とし、アンパーライトＣＧ−５０（Ｎｌｌｌ型
）１９０ｍ１をつめた塔（内径２０Ｔｆｒ！！ｉ）を通
過せしめて目的物を吸着せしめ、水洗（６６０ｍｔ）後
、０．１Ｎアンモニア水（１９４０ｍ１）および０．４
Ｎアンモニア水（１５４０ｍ１）で溶出し、２０ｍ１ず
つ分画した。０．１Ｎアンモニア水の溶出部の分画７５
〜１０６を集めて減圧下濃縮乾固していた１９９ｍｇの
未反応のカナマイシンＣが回収された（回収率４０％）
。

０．４Ｎアンモニア水の溶出部の分画１５２〜１７５を
集めて減圧下濃縮乾固して目的物を含有する白色粉末２
１４ｍ９をえた。

これをクロロホルム−メタノールー１７％アンモニア水
（１：４：２容）の混液２ｍ１に懸濁し、シリカゲル（
米国マリンクロツド社製ＣＣ一７）５０ｙをつめた塔（
内径１４ｗｍ）にかけ、上記の溶液混液で展関し、１０
ｍ１ずつ分画した。分画８６〜１１４を集めて減圧下濃
縮乾固し、これを水にとかして前記と同様、アンパーラ
イトＣＧ−５０（ＮＨ４型）５ｍＬの塔に吸着せしめ、
０．５Ｎアンモニア水で溶出して１−Ｎ−（Ｌ−４−ア
ミノー２−ヒドロキシブチリル）カナマイシンＣの白色
粉末４９ｍ９をえた。収率８．０％。実施例２１−Ｎ−
（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）−３″−
デオキシカナマイシンＣの合成：３″−デオキシカナマ
イシンＣ遊離塩基（−１１２Ｈ２０）４４０イ（イ）．
９２ミリモル）を８．８ｍＬの水にとかし、１Ｎ塩酸２
．７５７ｎＬを加えてＰＨ６．６Ｏに調整した。

この溶液に、Ｌ−４一第三ブチルオキシカルボニルアミ
ノー２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド４４９ｍｇ（１．４２ミリモル）を４．７ｍ１のジメ
チルホルムアミドにとかした溶液を室温攪拌下１紛間を
要して滴加し、さらに６時間攪拌した。生成した１−Ｎ
−（Ｌ−４一第三ブチルオキシカルボニルアミノー２−
ヒドロキシブチリル）−３″−デオキシカナマイシンＣ
を含む反応液を減圧下濃縮乾固したのち、９０％トリフ
ロロ酢酸１１ｍ１を加え、室温１時間反応せしめてアミ
ノ保護基（第三ブチルオキシカルボニル基）を脱離した
。反応液を減圧下濃縮乾固し２０ｍｔのエーテルで２回
洗浄して粗生成物の白色粉末２．１２ｙをえた。この粗
生成物を１５ｍ１の水にとかし、１のアンモニア水でＰ
Ｈ７．８とし、アンパーライトＣＧ−５０（ＮＨｌ型）
２２０ｍｔをつめた塔（内径２０ｗ０ｎ）を通過せしめ
て目的物を吸着せしめ、水洗（１０４０ｍｔ）後、０．
２Ｎアンモニア水（１３４０ｍ１）および０．５Ｎアン
モニア水（１３２０ｍ１）で溶出し、２０ｍｔずつ分画
した。０．２Ｎアンモニア水の溶出部の分画７１〜８０
を集めて減圧下濃縮乾固して１４９ｍ９の未反応の３″
−デオキシカナマイシンＣが回収された（回収率３４％
）。

０．５Ｎアンモニア水の溶出部の分画１３４〜１４５を
集めて減圧下濃縮乾固して目的物を含有する白色粉末１
５５ｍ９をえた。

これをクロロホルム−エタノールー１７％アンモニア水
（１：４：２容）の混液２ｍ１に懸濁し、シリカゲル（
ＣＣ−７）２５ｇをつめた塔（内径１ｈ）にかけ、上記
の溶媒混液で展関し、３．２ｍ１ずつ分画した。分画９
９−１４０を集めて減圧下濃縮乾固し、これを水にとか
して前記と同様、アンパーライトＣＧ−５０（ＮＨ４型
）５ｎｔの塔に吸着せしめ、０．５Ｎアンモニア水で溶
出して１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチ
リル）−３″−デオキシカナマイシンＣの白色粉末４６
ｍｇをえた。収率８．５％。実施例３ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）
−３″・４″ージデオキシカナマイシンＣの合成：３″
・４″ージデオキシカナマイシンＣ遊離塩基（−１１２
１（２０）３４０ｍｇ（４）．７４ミリモル）を７．５
ｍ１の水にとかし、１Ｎ塩酸２．４５ｍ１を加えてＰＨ
６．７Ｏに調整した。

この溶液に、Ｌ−４一第三ブチルオキシカルボニルアミ
ノー２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド３７３ｍｇ（１．１８ミリモル）を３．７５ｍ１のジ
メチルホルムアミドに溶解した溶液を室温攪拌下５分間
を要して滴加し、さらに６時間攪拌した。この反応液を
減圧下濃縮乾固したのち、９０％トリフロロ酢酸８．５
ｍ１を加え、室温１時間反応せしめてアミノ保護基を脱
離した。反応液を減圧下濃縮乾固し、２０ｍＬのエーテ
ルで２回洗浄して粗生成物の白色粉末１．４６ｙをえた
。この粗生成物を１４ｍＬの水にとかし、１Ｎアンモニ
ア水でＰＨ７．８とし、アンパーライトＣＧ−５０（Ｎ
Ｈｉ型）２２０ｍ１をつめ塔（内径２０ｗ！ｎ）を通過
せしめて目的物を吸着せしめ、水洗（１０４０ｍ１）後
、０．２Ｎアンモニア水（１５６０ｍ１）および０．５
Ｎアンモニア水（１４６０ｍ１）で溶出し、２０ＴｒＬ
１ずつ分画した。０．２Ｎアンモニア水の溶出部の分画
７４〜９３を集めて減圧下濃縮乾固して１５３ｍｇの未
反応の３″・４″ージデオキシカナマイシンＣが回収さ
れた（回収率４５％）。

０．５Ｎアンモニア水の溶出部の分画１５２〜１６８を
集めて減圧下濃縮乾固して目的物を含有する白色粉末１
１６ｍ９をえた。

これをクロロホルム−エタノールー１７％アンモニア水
（１：４：２容）の混液２ｍ１に懸濁し、シリカゲル（
ＣＣ−７）２５ｆをつめた塔（内径１ｈ）にかけ、上記
の溶媒混液で展関し、３．２ｍ１ずつ分画した。分画７
１〜９６を集めて減圧下濃縮乾固し、これを水にとかし
て前記と同様、アンパーライトＣＧ−５０（ＮＨ４型）
５ｍ１の塔に吸着せしめ、０．５Ｎアンモニア水で溶出
して１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリ
ル）−３″●４″ージデオキシカナマイシンＣの白色粉
末３５ｍｇをえた。収率８．３％。実施例４アシル化反
応のＰＨと１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシ
ブチリル）カナマイシンＣの収量との関連をみるために
次の実験を行つた。

カナマイシンＣ遊離塩基（−１１２Ｈ２０）各５０ｍ９
（０．１０ミリモル）を０．５〜１．０ｍＬの水にとか
し、１Ｎ塩酸を適宜加えて種々のＰＨの水溶液を調製し
、これらの溶液に、Ｌ−４一第三ブチルオキシカルボニ
ルアミノー２−ヒドロキシ酪酸のＮ−ヒドロキシコハク
酸イミド４９ｍｇ（０．１５ミリモル）を０．５ｍ１の
ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を室温攪拌下滴加
し、６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮乾固したのち、
９０％トリフロロ酢酸１．２〜１．４ｍ１を加え、室温
１時間反応し、減圧下濃縮乾固し、エーテル洗浄して粗
生成物をえた。この粗生成物を実施例１と同様の方法て
、アンパーライトＣＧ一５０（Ｎ１（４型）２０ｍｔの
塔（内径１２７ｒ＄Ｌ）を使用してクロマトグラフィー
を行ない、未反応の純粋なりナマイシンＣを回収し、１
−Ｎ−（Ｌ−４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）カ
ナマイシンＣを含む粗粉末をえた。この粗粉末中の１−
Ｎ−（Ｌ一“４−アミノー２−ヒドロキシブチリル）カ
ナマイシンＣは試験菌として枯草菌ＰＣＩ２ｍ株を使用
する通常の円筒平板法による抗菌力の測定によつて定量
した。次表に本実施例によつて行なつた反応条件と末反
応のカナマイシンＣの収率を示した。なお、実施例２及
び３で用いられる３″−デオキシカナマイシンＣ及び３
″・４″−ジデオキシカナマイシンＣは新規化合物であ
るので、それの合成例を参考例として次に示す（特願昭
５１−６９７５９号（特開昭５２−１５３９４２号）参
照）。参考例１でＢＯＣは第三ブチルオキシカルボニル
基を表わす。参考例１３″−デオキシカナマイシンＣの
合成： （イ）６″−Ｎ−■℃−３″−デオキシカナマイシンＢ
の調製３″−デオキシカナマイシンＢ２．Ｏｙ（４．３
ミリモル）を４０ｍｔの水にとかした溶液にｔ−ブチル
１Ｓ−４・６−ジメチルピリミドー２−イルチオカーボ
ネート１．０３ｙ（４．７ミリモル）を４０ｍ１のジオ
キサンにとかした溶液を加えて室温で２＠間攪拌後、反
応液を減圧濃縮乾固した。

これを水３２ｍ１にとかしてアンパーライトＣＧ−５０
１（ＮＨｉ型）１６０ｍＬを充填した塔に吸着せしめ、
８００ｍ１の水で洗浄後、０．１Ｎアンモニア水（８０
０ｍ１）て溶出し、１５ｍ１宛分画した。分画２６〜４
２を集めて減圧濃縮乾固し、６−Ｎ−ＢＯＣ−３″−デ
オキシカナマイシンＢの白色粉末１．０６ｙを得２た。
収率４４％。さらに０．５Ｎアンモニア水で溶出して４
５２ｍｇの３″−デオキシカナマイシンＢが回収された
。回収率２３％。（ロ）ペンターＮ一保護体の調製 ６″−Ｎ−ＢＯＣ−３″−デオキシカナマイシン，Ｂ２
ｌｌｍ９（０．３７ミリモル）をメタノール５ｍ１にと
かし、無水酢酸２．５ｍ１を加え、室温で５時間反応せ
しめたのち、反応液に水を加えて減圧濃縮乾固し２９６
ｍｇの６″−Ｎ−ＢＯＣ−テトラーＮ−アセチルー３″
−デオキシカナマイシンＢの粉末を！得た。

（ハ）６″−アミノ体の調製 前工程（口）で得られたペンターＮ一保護体の粉末２３
５ｍｇを９０％トリフロロ酢酸水溶液２ｍ１にとかし、
室温に４紛放置してＢＯＣ基を脱離せし．め、減圧濃縮
乾固後エーテル約２ｍ１で洗浄して２２７Ｔｎｇのテト
ラーＮ−アセチル体、すなわち１・３・２″・３″−テ
トラーＮ−アセチルー３″ーデオキシカナマイシンＢの
白色粉末を得た。

（ニ）６″−アルコール体の調製及び保護基の脱離前工
程（ハ）で得られた６″−アミノ体の粉末１９３ｍ９を
３３％酢酸水溶液３．２７７１１にとかし、氷冷攪拌下
亜硝酸ソーダ水溶液（２６５ｍｇ／３．２ｍ１）と酢酸
１．６ｍｔを添加し、さらに氷冷下１時間、室温１６時
間攪拌した。この反応中に６″位のアミノ基は水酸基に
転化された。反応液を一旦減圧濃縮乾固し固体（２４０
ｍｇ）を得た。１・３・７・３″″一テトラーＮ−アセ
チルー３″−デオキシカナマイシンＣを含むこの固体を
パ苛性ソーダ４ｍＬにとかし、７時間加熱還流してアセ
チル基を脱離した。

反応液に２００ｍ１の水を添加し、アンパーライトＣＧ
−５０（７０％ＮＨ４型）５０ｍ１を充填した塔（内径
１．６ｃｍ）に吸着せしめ、水洗（２５０ｍ１）後、０
．５Ｎアンモニア水で溶出し、１０ｍ１宛分画した。

分画５ヌ５９を合して減圧濃縮乾固し、８９ｍ９の３″
−デオキシカナマイシンＣの粗粉末を得た。この粗粉末
を２ｍＬの水にとかし、再びアンパーライトＣＧ−５０
（ＮＨ４型）１０ｍｔの塔（内径０．７５Ｃ７７りに吸
着せしめ、水洗（３０ｍ１）後、０．１Ｎ（４５ｍ１）
、０．２Ｎ（４５７ｒＬ１）のアンモニア水で順次溶出
し、Ｌｍｌ宛分画した。分画７８〜９１を合して減圧濃
縮乾固し、３″−デオキシカナマイシンＣの精製粉末５
４７ｒＬｇ（０．１１ミリモル）を得た。収率４５％。
ド考例２ ３″−４″ージデオキシカナマイシンＣの合成：ィ）６
″−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルー３″・４″ージデ
オキシカナマイシンＢの調製３″・４″ージデオキシカ
ナマイシンＢｌ３．５３ｙ（３０ミリモル）を１３５ｍ
１の氷に溶解し、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニ
ル５．６１ダ（３３ミリモル）を攪拌しながら１時間で
滴下した。

滴下後さらに１時間室温で攪拌し、生じた沈殿を戸去し
、その沖液をエーテル１３５ｍ１で洗浄した。水層をア
ンモニア水で中和し、減圧濃縮し、その濃縮液をアンパ
ーライトＣＧ−５０（ＮＨｌ型）４８０ｍ１の塔に通過
吸着せしめ、水洗（１９２０ｍ１）後、０．１Ｎアンモ
ニア水で溶出した。初めの９６０ｍ１を捨て、次の７８
０ｍｔを集めて減圧濃縮乾固し、６″−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルー３″●４″ージデオキシカナマイシン
Ｂの白色粉末５．４３ｙを得た。収率３１％。さらに０
．５Ｎアンモニア水で溶出して２．７ｇの３″・４″ー
ジデオキシカナマイシンＢが回収された。回収率２０％
。ロ）ペンターＮ一保護体の調製 ６″−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルー３″●４″ージ
デオキシカナマイシンＢｌ．５９（２．７２ミリモル）
に無水酢酸１６０ｍ１、酢酸ソーダ１６ｙを加え、加温
還流（１１０℃）２時間後、減圧濃縮乾固し、約１００
ｍ１のアセトンで抽出し、抽出液を減圧濃縮乾固した（
２．５ｙ）。

これを１０ｍ１のクロロホルムに溶解し、シリカゲル（
和光純薬ワコーゲルＣ−２００）１５０ｆを充填した塔
（内径２．６Ｃ７７りにかけ、クロロホルム（３５０ｍ
１）で洗浄し、続いてクロロホルム−メタノール（３０
：１容）９００ｍ１１クロロホルム−メタノール（１５
：１容）９００ｍ１１クロロホルム−メタノール（１０
：１容）で順次溶出し、約１４ｍ１宛分画した。分画９
１〜１４９を合して減圧濃縮乾固し１．８０ｙの６″−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルーテトラーＮアセチル−
テトラー０−アセチルー３″・４″ージデオキシカナマ
イシンＢの白色粉末を得た。（ハ）６″−アミノ体の調
製 前工程（口）で得られた白色粉末１．１８ｙをメタノー
ル２０ｍ１および水５ｍ１の混液に溶解し、５％パラジ
ウムー炭酸バリウム１．６１ｙを加え、水素気，流中４
紛間接触還元し（ベンジルオキシカルボニル基の脱離）
、触媒を除去してのち、減圧濃縮乾固してテトラーＮ−
アセチルーテトラー０−アセチル体、すなわち１・３・
２″・３″−テトラーＮ−アセチルー５・２″″・４″
″・６″″−テトラー，０−アセチルー３″・４″″ー
ジデオキシカナマイシンＢの白色粉末９４２ｍ９を得た
。

（ニ）６″−アルコール体の生成および保護の脱離前工
程（ハ）で得られた白色粉末（９４２ｍ９）を３３％酢
酸水溶液１６ｍ１にとかし、氷冷攪拌下に亜硝酸ソーダ
水溶液（１．２４ｙ／１６ｍ１）と酢酸８ｍ１を加え、
さらに氷冷下１時間、室温３時間攪拌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水酸基または水素
   原子を示す）で表わされるカナマイシンＣ誘導体または
   これらの酸付加塩。 ２ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
   ル）カナマイシンＣ（Ｒ＿１、Ｒ＿２とも水酸基である
   場合）である特許請求の範囲第１項記載のカナマイシン
   Ｃ誘導体。 ３ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
   ル）−３′−デオキシカナマイシンＣ（Ｒ＿１が水素原
   子、Ｒ＿２が水酸基である場合）である特許請求の範囲
   第１項記載のカナマイシンＣ誘導体。 ４ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） ブチリル）−３′・４′−ジデオキシカナマイシンＣ（
   Ｒ＿１、Ｒ＿２とも水素原子である場合）である特許請
   求の範囲第１項記載のカナマイシンＣ誘導体。 ５ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
   ル）カナマイシンＣの酸付加塩である特許請求の範囲第
   ２項記載のカナマイシンＣ誘導体。 ６ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
   ル）−３′−デオキシカナマイシンＣの酸付加塩である
   特許請求の範囲第３項記載のカナマイシンＣ誘導体。 ７ １−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリ
   ル）−３′・４′−ジデオキシカナマイシンＣの酸付加
   塩である特許請求の範囲第４項記載のカナマイシンＣ誘
   導体。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水酸基または水素
   原子を示す）で表わされるカナマイシンＣまたはカナマ
   イシンＣデオキシ誘導体の１位のアミノ基をＬ−４−ア
   ミノ−２−ヒドロキシ酪酸のアミノ保護体またはこれの
   反応誘導体と作用させてアシル化し、さらにそのアシル
   化生成物のアシル化生成物のアシル基のアミノ保護基を
   脱離して次の一般式（ I ）の化合物を生成し、さらに
   所望ならばこれを常法で通常の酸と反応させて酸付加塩
   とすることを特徴とする次式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ意味をもつ）で
   表わされる１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ
   ブチリル）カナマイシンＣ誘導体又はこれの酸付加塩の
   製造法。 ９ カナマイシンＣまたはカナマイシンＣ誘導体とＬ−
   ４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸の反応誘導体を、含水
   溶液中ｐＨ６〜８の範囲で反応させることを特徴とする
   特許請求の範囲第８項記載の製造方法。