JPS6044307B2 - 新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途 - Google Patents

新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途

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JPS6044307B2
JPS6044307B2 JP52155478A JP15547877A JPS6044307B2 JP S6044307 B2 JPS6044307 B2 JP S6044307B2 JP 52155478 A JP52155478 A JP 52155478A JP 15547877 A JP15547877 A JP 15547877A JP S6044307 B2 JPS6044307 B2 JP S6044307B2
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Description

【発明の詳細な説明】 サリチル酸アルデヒドと０−〔２−（４−モルホリニル
）一エチル〕−ヒドロキシルアミンとの反応、オキシム
とジエチルアミノー、モルホリノー、ピロリジノーおよ
び４−メチルピペラジノーアルキルハロゲニドとの反応
およびＯ−（２・３−エポキシプロピル）−オキシムと
アンモニア、ジメチルー、ジエチルーおよびｎ−プロピ
ルアミンとのあるいはイソプロピルーおよび第３−ブチ
ルアミンとの反応によつて治療上の長所を有した薬理的
活性化合物をもたらすことは既に試みられて来た。
驚ろくべきことに本発明者は、４−フエニルーピペラジ
ンー基をＯ−プロピル化されたオキシムの側鎖に導入す
ることによつて薬理的に高活性の化合物が得られること
を見出した。
この場合コレステリンおよびトリグリセリドを減少させ
る作用が目立つている。従つて、本発明の課題は一般式
（１） 〔式中Ｒ１はアルキル基の部分にそれぞれ４個までのＣ
一原子を有するアルキルー、ハロゲンアルキルー、アル
コキシー・またはジアルキルアミノ基またはハロゲン、
フェニルー、カルボキシルー、シアノー、ニトローまた
はヒドロキシル基にてこれらの基の１種類でまたはこれ
ら相互を組合せて３つまて置換されていてもよい１陥ま
でのＣ一原子を有している単核または二核のアリール基
、Ｒ２は水素、３個までＣ一原子を有したアルキル基、
場合によつては炭化水素基で橋かけされた、環中に６個
までのＣ一原子を有し且つ橋部に２個まてのＣ一原子を
有するシクロアルキル基またはフェニル基、Ｒ３は水素
または場合によつてはアシル化されたヒドロキシル基で
あり、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なつており、そ
れぞれ水素、３個までのＣ一原子を有するアルキルまた
はハロゲンアルキル基、ハロゲンまたはニトロ基をそし
てＸは窒素を意味する。
〕で表わされるＯ−アルキル化オキシムおよびこのもの
と、生理的に相容れる塩を製造することが許容されてい
る有機−または無機酸とより成る酸付加塩にある。
Ｒ３がアシルオキシ基である場合に、そのアシル基を好
ましくは６個まてのＣ一原子を有する直鎖状または分岐
状アルカンカルボン酸または特にニコチン酸から誘導さ
れる。
Ｒ１が場合によつてはハロゲンで置換されたフェニル基
を、Ｒ２が水素または３個までのＣ一原子を有するアル
キル基、Ｒ３が場合によつてはニコチノイル基で置換さ
れたヒドロキシル基または水素、Ｒ４およびＲ５が同一
であるかまたは異なつておりそして水素またはハロゲン
またはメチル基でありそしてＸは窒素を意味する 如き式（１）の化合物が好ましい。
式（１）の新規化合物は、重要な薬理的性質、殊に尿酸
−および血糖減少作用並びに良好な相容性と関連して脂
質減少特性を有しており、それ故に特に高脂血症を治療
するのに適している。
更に本発明の対象は、一般的方法で式（■）で表わされ
る構造要素を有する化合物および一般式（■）
−で表わされる基を有する化合物を式（■）て表わされ
る橋構成員の導入下に互に結合させ、その際に（４）
゛゜″２”−「〜 （′Ｖ÷表わされるカルボニル化合
物またはその反応性誘導体を一場合によつてはフェニル
基の所で置換された一式（■）のヒドロキシルアミン誘
導体またはその塩と反応させるかまたは （Ｂ）式（■） て表わされるオキシム化合物と 申り 式（■） で表わされる置換されたプロピル化合物またはその塩と
反応させるかまたは申つ 式（■） で表わされるプロピル誘導体と反応させ式（Ｘ） で表わされるＯ−アルキル化オキシムに変換しそしてこ
れを次いで式（Ｘ［）で表わされるアミンと反応させる
かあるいは（Ｃ）式（１）（式中Ｒ３はヒドロキシル基
である）の化合物をアシル化する一但し上記式中（Ｒ１
）〜（Ｒ５）およびＸは上記式（１）の所で説明した意
味を有し、ＹおよびＺはそれぞれハロゲン（殊に塩素ま
たは臭素）または反応性スルホン酸エステル基を意味す
るかまたはＹはＲ３およびＲ３とＹが結合している両方
のＣ一原子と一緒になつてオキシラン環を形成しており
そしてＭは水素、アルカリまたはアルカリ土類金属を意
味する−ことを特徴とする、式（１）のＯ−アルキル化
オ・キシムの製造方法でもある。
塩基性反応生成物はそのまま分離することもあるいは好
ましくは適当な酸にて生理的に許容されるその酸付加塩
に転化することもできる。
式（１）の本発明に従う化合物（式中Ｒ３はヒドロキシ
ル基である）の、Ｒ３の所で挙げたカルボン酸でのアシ
ル化は、例えばカルボンジイミド、殊にその反応性官能
性誘導体の状態、例えば酸ハロゲニド、一無水物または
反応性エステル等の如き縮合剤の存在下で行なうことが
できる。
式（■）のカルボニル化合物としては、例えばベンズア
ルデヒドの如きアルデヒドおよびその種々の置換誘導体
、例えば４−メチルー、４−フェニルー、４−フルオル
ー、２−または４−クロルー、３−トリフルオルメチル
ー、４−メトキシー、４−ジメチルアミノー、４−シア
ノー、３ーニトロー、４−ヒドロキシー３−メトキシー
、４−ヒドロキシー３−カルボキシーベンズアルデヒド
、１−および２−ナフトアルデヒドが適する。適するケ
トンには殊にアセトフェノン、４−クロルアセトフェノ
ン、フェニルー１−ノルボルニルーケトンおよび３個所
で異性体化されたベンゾイルピリジンがある。これらの
カルボニル化合物全部がそれ自体だけでなく、これらの
ものの反応性誘導体の状態、例えば半−または全アセタ
ール、−メルカプタール、−アミナールまたはアシラー
ルとしても反応に用いることができる。アルデイミン、
式■のオキシムその他、ヒドラゾン、セミカルバゾン、
チオセミカルバゾン、シアンヒドリンまたはヒドロゲン
スルフイトー付加化合物も場合によつては原料として適
している。好ましい式（■）の化合物は、相応して塩基
的に置換された文献的に公知のまたは文献的に公知の方
法によつて容易に表現できるＯ−プロピルーヒドロキシ
ルアミンおよびドイツ特許出願Ｐ２６５ｌＯ８３８に記
載の、プロピル基の３一位の所に例えば４−フェニルー
、４−（２・６−ジメチルフェニル）−、４−（２−ク
ロルフェニル）−または４−（３−トリフルオルメチル
ーフェニル）−１−ピペラジノ基を有するＯ−（２−ヒ
ドロキシプロピル）−ヒドロキシルアミンである。
方法（Ｂ）に必要な式（■）のオキシム化合物は殆んど
公知であるかあるいは文献的に公知の方法に従つてアル
デヒドまたは式（■）のケトンとヒドロキシルアミンと
の反応および場合によつては次いで塩形成によつて困難
のなく製造される。式（■）の原料としては、殊に４一
位に於て化合物（■）に類似してアリール化された１−
（３ーハロゲンプロピル）−、１−（３−ハロゲンー２
−ヒドロキシプロピル）−および１−（２・３ーエポキ
シプロピル）−ピペラジンが適する。式（■）のオキシ
ム化合物を、Ｒ３およびＹが結合している両方のＣ一原
子と一緒に成つて該Ｒ３およびＹがオキシラン環を形成
している如き．式（Ｘ）の中間化合物に転化する為には
、例えばエピブロムヒドリン、２・３−エポキシープロ
ピルーベンゾールスルホネート、−Ｐ−トルエンスネナ
ート、−メタンスルホネートおよび特にエピクロルヒド
リンの如き式（■）に従うエポキシ．ド、更には１・３
ージクロルー、１・３ージブロムーおよび１−ブロムー
３−クロルー２−プロパノールの如き１●３ージハロゲ
ンー２−プロパノールが適している。Ｒ３が水素を意味
する中間化合物（Ｘ）は、３ーハロゲンプロピルスルホ
ネートまたは式（■）に相当する１・３ージハロゲンプ
ロパン、特に１−ブロムー３−クロルプロパンを有利に
用いて製造される。
式（Ｘ［）のアミンとしては殊に４−フェニルー、４−
（２−または３−メチルフェニル）−、４−（２・６−
または３・４−ジメチルフェニル）−、４−（２−、３
−または４−クロルフェニル）−、４−（３−トリルフ
ルオルメチルフェニル）および４−（２−ニトロフェニ
ル）−ピペラジンが適する。
反応は溶剤または分散剤中で実施するのが合目的々であ
る。
方法Ａの場合には水−アルコール溶液中で当モル量の反
応成分同志で実施するのが好ましく、しかし反応成分に
対して不活性である他の溶剤、例えばピリジン、ジメチ
ルホルムアミドおよびアルコール（例えばメタノール、
エタノール、種々のプロパノールまたはブタノール）ま
たはこれら溶剤の混合物も反応媒体として用いられる。
この場合式（■）のヒドロキシルアミン誘導体は、その
酸付加塩、例えばヒドロクロライド、ヒドロブロマイド
またはサルフェート等の状態で用いるのが有利である。
この場合、反応混合物に酸形成剤、例えばアルカリーま
たはアルカリ土類一水酸化物または一炭酸塩または有機
塩基、例えばトリエチルアミンを少なくとも化学量論量
で添加するのが好ましい。縮合反応は０℃と溶剤の沸点
との間の温度、殊に５０〜１００℃特に５０〜８０℃の
温度で実施し、その際反応時間は２〜３分から若干時間
までで充分である。式（■）のオキシム化合物の式（■
）または（■）の化合物での方法Ｂに従うアルキル化は
、例えば水不含のアルコール、炭化水素、非プロトン溶
剤中でまたは使用されるそれぞれの過剰のアルキル化剤
中でも実施することができ、その際オキシムそのものの
反応の際に塩基性剤、例えばアルカリーまたはアルカリ
土類水酸化物、一炭酸塩、一水素化物またはアルコレー
トまたは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリンまたはキノリン）等の存在下で実施するか
あるいは別に製造されたアルカリーまたはアルカリ土類
オキシマートを用いる。
その際アルコールとしては殊にメタノール、エタノール
、プロパノール、イソプロパノール、種々のブタノール
（例えばイソブタノールも）が適しそして炭化水素とし
てはヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンが適する。適する非プロトン溶剤には例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルーピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル
−リン酸トリスアミドおよびジメチルスルホキシドがあ
る。反応温度は一般に方法次第でＯ℃と用いる溶剤の沸
点との間の温度であり、しかし２０゜Ｃ以上の温度が合
目的々である。殊に、アルコール性媒体中に於ては５０
〜１００℃で、非プロトン溶剤中に於ては８０〜１２０
℃、例えば約１００℃で実施するのが好ましい。その際
の反応時間は一般に１〜１〔間である。Ｙがハロゲンま
たは反応性のスルホン酸エステル基である中間化合物（
Ｘ）と式（Ｘ［）のアミンとの反応は、第１段階におけ
るのと同じ条件下で実施するのが合目的々である。
これに対して、Ｒ３およびＹが一緒に酸素を意味する式
（Ｘ）の０−（２・３−エポキシプロピル）−オキシム
の式（Ｘ［）のアミンでのアミノリシスは、高沸点アル
コール、例えばｎ−プロパノール、イソプロパノール、
ｎ−ブタノールまたはイソブタノールの中で他の塩基を
加えずに１〜５時間加熱することによつて行ない、その
際反応成分は当モル量で用いるのが有利である。塩基と
して生ずる式（１）の本発明の化合物を生理的に相容さ
れる酸付加塩に転化する為には、例えばハロゲン水素酸
、特に塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、
フマル酸、シユウ酸、酒石酸、シトローネン酸、グルコ
ン酸、Ｐ−トルエンースルホン酸、メタンスルホン酸お
よびシクロヘキシルアミドースルホン酸が適している。
式（１）の本発明の化合物は、公知のオキシム異性によ
つて立体異性体Ｅ一形および／またはＺ−形で生ずる。
更に、この化合物は、Ｒ３が遊離のまたはアシル化した
水酸基である場合に、追加的に偏光中心（Ｃｈｉｒａｌ
ｌｔａｔ′９ｚｅｎｔｒｕｒｎ）を有しそしてそれ故に
光学活性のＤ−および／またはＬ一形で存在し得る。従
つて本発明は純全たる立体異性体−および光学的対掌体
化合物並びにこれらの混合物に関する。
純全たる対掌体を製造する為には、方法ＡおよびＢに従
う反応の場合、式（■）あるいは（■）および（■）の
光学的対掌体出発化合物から出発するかあるいは両方の
方法の一方て得られるラセミ化合物を自体公知の方法に
よつて、例えば光学活性の酸と共に形成されるジアステ
レオメルの酸付加塩を分留的に結晶化することによつて
分解し、光学的対掌体にすることができる。式（１）の
新規なオキシムおよび生理的に相容されるその塩は、そ
の薬理的性質の為に人間および動物の医薬として、特に
高リポタンパク症および動脈硬化症を治療する為の医薬
として用いることができ、その際これらはそのままでも
または適当な担体と一緒に投与される。それ故本発明の
対”象は少なくとも１種類の式（１）の化合物一場合に
よつては生理的に相容されるその酸付加塩の形でもよい
一を有効物質として含有する医薬でもある。このものの
配量は、人間の場合例えば１〜１００へ殊に１〜２００
１特に２〜８０ｍｇ／日でそして動物（ラット）の場合
０．０３〜１００１殊に０．１〜１０ｍ９／Ｋ９／日で
ある。一般に有効成分は慣用の希釈剤および／または延
展剤を添加して用いる。しかしながらかかる添加物なし
にマイクロカプセルに加工したものも可能である。製剤
は径口的および”腸管外的に適用できる。適する固体の
または液体のガレヌス調合物は例えば顆粒、粉末、タブ
レット、カプセル、シロツプ、乳化物、懸濁物、小滴ま
たは注射用溶液並びに遷延性有効物質不含の製剤である
。度々用いられる担体物質としては例えば炭酸マグネシ
ウム、種々の砂糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン
、動物性−および植物性油、ポリエチレングリコールお
よび溶剤が挙げられる。式１に相応する本発明の化合物
並びにその塩の゛特別な用途は他の適当な有効物質、例
えば心臓循環剤、アンチジアベチンおよび抗尿酸パテイ
カ（ＡｎｔｉｕｒｉｋＯｐａｔｈｉｋａ）との組合にあ
る。
薬理的試験および結果高尿酸症および糖尿病の他に、動
脈硬化性疾病の原因にとつて、高い血清脂質値が殊に重
大な危険因子であり、しかもこの高い値は冠状血管の領
域においてだ９でなく危険因子となるという見解が今日
の一般的通説であるので、障害のある脂質一、血糖−お
よび尿酸代謝において定常的に多官能的作用をする化合
物への興味が増大している。
式（１）のＯ−アルキルオキシムは、極めて僅かな急性
毒性にて血清中の脂質含有量を低下させることができる
。これに関連して同時にこのものの血糖−および尿酸低
下作用も特に良好に評価できる。脂質減少活性を、標準
試験に於て通常の血清脂質含有量の雄のラットで試験す
る。
その際クロフイブラツト （２−（Ｐ−クロルフェノキ
シ）−イソ酪酸一エチルエステル）を比較物質として用
い５る。実験期間は８日に亘る。投与は１日１回食道ゾ
ンデを用いて１０ｍｇＩｋｇ、３ＷＬｇＩｋ９、１７ｎ
９１ｋ９あるいは０．３ｍ９１ｋ９経口的に配量投与し
て行なう。一般に治療前および一後に血液を取り、血清
中のコレステリン濃度をＫ・レウバー（Ｌａｕｂｅｒ）
およびＲ・リヒテリヒ（Ｒｉｃｈｔｅｒｉｃｈ）の方法
（Ｋｌｌｎ．ＷＯｃｈｅｒｌｓｅｈｒｉｆｔ殊（１９６
２）、１２５２）によつて測定しそしてトリグリセリド
の濃度をＭ●エグスタイン（Ｅｇ？Ｔｅｉｎ）およびＦ
Ｈ・クロイツ（Ｋｒｅｕｔｚ）の方法によつて（上記と
同じ文献Ｍ（１９６６）、２６２、２６７）測定する。
この測定データから計算された血清脂質含有量の減少値
を第１表に総括した。前記表中の斜線の前の値は、検体
群の前値（処置前の出発値）に対する後値（処置後の値
）の百分率変化値を意味する。
この楊合前値は１００％とする。斜線の後の値は、一緒
に用いた偽薬群の後値（＝１００％）に対する本発明の
化合物で処置した群の後値の百分率的変化を示している
。実施例 後記化合物の構造は元素分析によつて並びにＩＲ−およ
び１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルにて証明する。
１０−〔３−（４−フエニルピペラジノ）−２−ニコチ
ノイルオキシ）−プロピル〕−ベンズアルドキシムーヒ
ドロクロライド方法Ｃに従つて、１６．５ｇ（０．０４
モル）のＯ一〔３−（４−フエニルピペラジノ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−ベンズアルドキシムージヒドロ
クロライドおよび７．１ｇ（０．０４モル）のニコチン
酸クロライド−ヒドロクロライドを２００ｍ１の水不含
ピリジンに溶解した溶液を、８時間に亘つて攪拌下に６
０℃に加温する。
その後反応混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルエス
テル中の油状残渣を取り出しそして０．０４モルのエタ
ノール性塩酸にて酸性にする。その際このモノヒドロク
ロライドが結晶性沈殿物として沈殿する。このものを、
ジエチルエーテルの添加下に沸騰加熱状態で濁るまでエ
タノールから再結晶させる。収量：１４．２ｙ（理論値
の７４．０％）、融点：１７９〜１８ｒｃＣ２６Ｈ２９
Ｃ１Ｎ４０３（分子量＝４８１．０）分析：理論値Ｃ６
４．９３％、Ｈ６．Ｏ８％、Ｃｌ７．３７％、Ｎｌｌ．
６５％ 測定値６４．７９％、Ｈ６．ｌ５％、Ｃｌ７．
４ｌ ％、Ｎｌｌ．６ｌ％２０〔３−（４−
フエニルピペラジノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４
−トルイルアルドキシムージヒドロクロライド方法Ｂ１
に従つて、２５０ｍ１の水不含エタノールに２．３ｙ（
０．１グラム原子）の金属ナトリウムを溶解した溶液に
室温のもとで１３．５ｙ（０．１モル）の４−トルイル
アルドキシムを加え、３紛間の後攪拌を行ない、次いで
２５．５ｙ（イ）．１モル）の１−（４−フエニルピペ
ラジノ）−２−ヒドロキシー３−クロルプロパンを添加
する。
還流下に５時間加熱した後に反応混合物を減圧下に蒸発
処理し、残渣を２５０ｍｔのクロロホルム中に入れそし
て水にて数回抽出する。有機層は硫酸ナトリウムての乾
燥および減圧下での蒸発の後に油状の粗塩基を残す。こ
の粗塩基をジヒドロクロライドに転化する為に酢酸エス
テルに溶解しそして０．２モルのエタノール性塩酸と混
和する。エタノールで繰返し再結晶処理すると、１９４
〜１９５℃の融点の２５．８ｙ（理論値の６０．６；％
）の上記化合物が得られる。Ｃ２ｌＨ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ
２（分子量＝４２６．４）分析：理論値Ｃ５９．ｌ５％
、Ｈ６．８５％、Ｃｌｌ６．６２％、Ｎ９．８５％
測定値Ｃ５９．２Ｏ％、Ｈ７．Ｏ２％、Ｃｌｌ６．６５
２％、Ｎ９．５５％３０−〔３−（４−（２−クロルフ
ェニル）ーピペラジノ）−プロピル〕−４−クロルベン
ズアルドキシムーヒドロクロライド方法Ｂ１に従つて、
１５０ｍ１の水不含エタノール３中に１．４ｙ（０．０
６グラム原子）の金属ナトリウムを溶解した溶液に室温
のもとで８．６ｙ（０．０６モル）の４−クロルベンズ
アルドキシムを添加し、３吟間の後攪拌をしそして次い
で１６．４Ｖ（０．０６モル）の１−〔４−（２−クロ
ルフエニ３ル）−ピペラジノ〕−３−クロルプロパンを
添加する。
還流下に８時間加熱した後に反応混合物を減圧下に蒸発
処理し、残渣を水中に入れそしてクロロホルムで数回抽
出処理する。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥しそして
再び蒸発さ４・せて乾燥する。酢酸エチルエステルに溶
解した油状の残渣をエタノール性塩酸にてヒドロクロラ
イドに転化する。このものをジエチルエーテルの添加下
にエタノールにて再結晶処理する。収量：１６．４９（
理論値の６３．８％）、融点２１２〜２１Φ、Ｃ２訳，
４Ｃ１３Ｎ３０（分子量４２＆８）分析：理論値Ｃ５６
．Ｏ２％、Ｈ５．６４％、Ｃｌ２４．８Ｏ％、Ｎ９．７
９％ 測定値Ｃ５６．ｌ６％、Ｈ５．８７％、Ｃｌ２
４．８９％、Ｎ９．８２％４０−〔３−（４−（２−ク
ロルフェニル）ーピペラジノ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−４−クロルベンズアルドキシムーヒドロクロライ
ド方法Ａに従つて、１４．１Ｖ（０．１モル）の４一ク
ロルベンズアルデヒドを３００ｍ１のエタノール中に溶
解する。
９０ｍ１の水に３５．９ｙ（０．１モル）のＯ−〔３−
（４−（２−クロルフェニル）−ピペラジノ）−２−ヒ
ドロキシプロピル）−ヒドロキシアミンージヒドロクロ
ライドを添加した後に、６０ｍ１の水に１０．６ｙ（０
．１モル）の炭酸ナトリウムを溶解した溶液を攪拌下に
滴加する。
次いで室温で３０分間および６０〜７０℃で１時間、後
攪拌を行ない、アルコールを減圧下に留去し、残渣を酢
酸エチルエステルと混合しそして塩化ナトリウムを水に
よる繰返し洗浄によつて除く。
有機相は、硫酸ナトリウムでの乾燥および減圧下での蒸
発の後に１００％の粗塩基を残し、これをヒドロクロラ
イドに転化する為に酢酸エチルエステル中に溶解しそし
て０．１モルのエタノール性塩酸と混合する。沈殿生成
物を吸引濾過し、エーテルで後洗浄しそして場合によつ
ては、エーテルの添加下に濁るまでの沸騰加熱状態でエ
タノールにて再結晶させる。収量：３５．７ｆ（理論値
の８０．３％）、融点１６７〜１６８℃、Ｃ２Ｏｌ（２
４Ｃ１３Ｎ３０２（分子量４４４．８）分析：理論値Ｃ
５４．Ｏｌ％、Ｈ５．４４％、Ｃｌ２３．９ｌ％、Ｎ９
．４５％ 測定値Ｃ５４．Ｏ７％、Ｈ５．５６％、Ｃ
ｌ２３．７ｌ％、Ｎ９．３７％方法Ｂ２に従つて、上記
化合物は中間段階としてのＯ−（２・３−エポキシプロ
ピル）−４−クロルベンズアルドキシムを経て次の様に
製造する。
１７．９ｇ（０．１モル）の４−クロルベンズアルドキ
シムを、２００ｍ１の水不含のエタノール中に２．３ｙ
（０．１グラム原子）の金属ナトリウムを溶解した溶液
に添加し、室温で３紛攪拌しそしてアルコールを減圧下
に留去する。
乾燥したナトリウム塩を１紛間に亘つて８０℃で攪拌下
に７８ｍ１（１モル）のエピクロルヒドリン中に回分的
に入れそして更に５時間この温度に維持する。沈殿した
塩化ナトリウムの濾去および過剰のエピクロルヒドリン
の減圧下での除去の後に、油状残渣をメチレンクロライ
ド中に入れる。水で数回抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮しそして残る油をエタノール
で再結晶させると、６９〜７０℃の融点の１２．５ｙ（
理論値の５９％）のＯ−（２・３−エポキシプロピル）
−４−クロルベンズアルドキシムが得られる。ＣｌＯＨ
ｌＯＣｌＮＯ２（分子量２１１．７）分析：理論値Ｃ５
６．７５％、Ｈ４．７６％、Ｃｌｌ６．７５％、Ｎ６．
６２％ 測定値Ｃ５６．５ｌ％、Ｈ４．５８％、Ｃｌ
ｌ６．２６％、Ｎ６．７Ｏ％１０．６ｙ（イ）．０５モ
ル）のエポキシドを９．８ｇ（イ）．０５モル）の１−
（２−クロルフェニル）ーピペラジンと一緒に５０ｍｔ
のイソプロパノール中で還流下に４時間加熱する。
冷却および当量のエタノール性塩酸の添加の後にＯ−〔
３−（４−（２−クロルフェニル）−ピペラジノ）−２
ーヒドロキシプロピル〕−４−クロルベンズアルドキシ
ムーヒドロクロライドが徐々に結晶する。収量：２０ｑ
（理論値の９０％）：融点１６８〜１６９℃実施例４に
従つて得られる化合物の構造は次のＱ２から判る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）〔式
    中Ｒ＾１はアルキル基の部分にそれぞれ４個までのＣ−
    原子を有するアルキル−、ハロゲンアルキル−、アルコ
    キシ−またはジアルキルアミノ基またはハロゲン、フェ
    ニル−、カルボキシル−、シアノ−、ニトロ−またはヒ
    ドロキシル基にてこれらの基の一種類でまたはこれら相
    互を組合せて３つまで置換されていてもよい１０個まで
    のＣ−原子を有している単核または二核のアリール基、
    はＲ＾２は水素、３個までＣ−原子を有したアルキル基
    、場合によつては炭化水素基で橋かけされた、環中に６
    個までのＣ−原子を有し且つ橋部に２個までのＣ−原子
    を有するシクロアルキル基またはフェニル基、Ｒ＾３は
    水素または場合によつてはアシル化されたヒドロキシル
    基であり、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一かまたは異なつて
    おり、それぞれ水素、３個までＣ−原子を有するアルキ
    ルまたはハロゲンアルキル基、ハロゲンまたはニトロ基
    をそしてＸは窒素を意味する。 〕で表わされるｏ−アルキル化オキシムおよびこのもの
    と、生理的に相容れる塩を製造することを許容する酸と
    の酸付加塩。 ２ 式（ I ）中、 Ｒ＾１が場合によつてはハロゲンで置換されたフェニル
    基、Ｒ＾２は水素または３個までのＣ−原子を有するア
    ルキル基、Ｒ＾３は場合によつてはニコチノイル基で置
    換されたヒドロキシル基または水素、Ｒ＾４およびＲ＾
    ５は同一かまたは異なつており、水素またはハロゲンま
    たはメチル基、そしてＸは窒素を意味する、特許請求の
    範囲第１項記載のオキシム。 ３ 式（ I ）中Ｒ＾３は、アシル基が殊に６個までＣ
    −原子を有するアルカン−カルボン酸または特にニコチ
    ン酸から誘導されたアシルオキシ基である、特許請求の
    範囲第１項または第２項記載のオキシム。 ４ ｏ−〔３−（４−（２−クロルフェニル−または２
    ・６−ジメチルフェニル）−ピペラジノ）−２−ヒドロ
    キシプロピル〕−４−クロルベンズアルドキシムおよび
    その酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載のオキシ
    ム。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）〔式
    中Ｒ＾１はアルキル基の部分にそれぞれ４個までのＣ−
    原子を有するアルキル−、ハロゲンアルキル−、アルコ
    キシ−またはジアルキルアミノ基またはハロゲン、フェ
    ニル−、カルボキシル−、シアノ−、ニトロ−またはヒ
    ドロキシル基にてこれらの基の一種類でまたはこれら相
    互を組合せて３つまで置換されていてもよい１０個まで
    のＣ−原子を有している単核または二核のアリール基、
    Ｒ＾２は水素、３個までＣ−原子を有したアルキル基、
    場合によつては炭化水素基で橋かけされた、環中に６個
    までのＣ−原子を有し且つ橋部に２個までのＣ−原子を
    有するシクロアルキル基またはフェニル基、 Ｒ＾３は
    水素または場合によつてはアシル化されたヒドロキシ基
    であり、Ｒ＿４およびＲ＾５は同一かまたは異なつてお
    り、それぞれ水素、３個までＣ−原子を有するアルキル
    またはハロゲンアルキル基、ハロゲンまたはニトロ基を
    そして、Ｘは窒素を意味する。 〕で表わされるｏ−アルキル化オキシムおよびこのもの
    と、生理的に相容れる塩を製造することを許容する酸と
    の酸付加塩の少なくとも１種類を有効成分とする、動脈
    硬化症の治療薬。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）〔式
    中Ｒ＾１はアルキル基の部分にそれぞれ４個までのＣ−
    原子を有するアルキル−、ハロゲンアルキル−、アルコ
    キシ−またはジアルキルアミノ基またはハロゲン、フェ
    ニル−、カルボキシル−、シアノ−、ニトロ−またはヒ
    ドロキシル基にてこれらの基の一種類でまたはこれら相
    互を組合せて５つまで置換されていてもよい１０個まで
    のＣ−原子を有している単核または２核のアリール基、
    Ｒ＾２は水素、３個までＣ−原子を有したアルキル基、
    場合によつては炭化水素基で橋かけされた、環中に６個
    までのＣ−原子を有し且つ橋部に２個までのＣ−原子を
    有するシクロアルキル基またはフェニル基、Ｒ＾３は水
    素または場合によつてはアシル化されたヒドロキシル基
    であり、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一かまたは異なつてお
    り、それぞれ水素、３個までＣ−原子を有するアルキル
    またはハロゲンアルキル基、ハロゲンまたはニトロ基を
    そして、Ｘは窒素を意味する。 〕で表わされるｏ−アルキル化オキシムおよびこのもの
    と、生理的に相容れる塩を製造することを許容する酸と
    の酸付加塩の少なくとも一種類を有効成分とする、高脂
    血症の治療薬。
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