JPS6215546B2 - - Google Patents
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- JPS6215546B2 JPS6215546B2 JP52150384A JP15038477A JPS6215546B2 JP S6215546 B2 JPS6215546 B2 JP S6215546B2 JP 52150384 A JP52150384 A JP 52150384A JP 15038477 A JP15038477 A JP 15038477A JP S6215546 B2 JPS6215546 B2 JP S6215546B2
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description
本発明は新規な治療学的に活性なピペラジン誘
導体に関する。 本発明の新規なピペラジン誘導体は次の一般構
造式の化合物 〔ただし、R1〜R9は同一かまたは異なつており
各々水素またはハロゲン原子（好ましくはフツ
素、塩素または臭素）または低級アルキル基（好
ましくはメチル）または低級アルコキシ基（好ま
しくはメトキシ）を表わし、ｎは２または３であ
り、×はプロペニル又はトリメチレン基を表わ
す〕およびその酸付加塩および第四級アンモニウ
ム塩である。 本明細書で使う「低級アルキル」および「低級
アルコキシ」の用語はせいぜい６個の好ましくは
４個以下の炭素原子を有する基を指す。薬学的性
質および化学的考慮（合成の容易さ、原料の手に
入り易さ）から、次の記号の意味が好ましい。 R1〜R6：水素、またはその１個または２個はフ
ツ素またはメトキシで両者は好ましくはパラ位
にあり他は水素。 R7〜R9：すべて水素、またはその１個は塩素ま
たはフツ素で好ましくはパラ位にあり他の２個
は水素。 Ｘ：−CH2−CH＝CH−または（CH2）3、 ｎ：２。 薬学的性質からは次の化合物が特に好ましい。 １−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチル〕−４
−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラジ
ン、 １−〔２−｛（４−メトキシフエニル）フエニル
メトキシ｝エチル〕−４−（３−フエニル−２−プ
ロペニル）ピペラジン、 １−〔２−｛（４−フルオロフエニル）フエニル
メトキシ｝エチル〕−４−（３−フエニル−２−プ
ロペニル）ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（ｐ−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル〕−４−（３−フエニル−２−プロペ
ニル）ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル〕−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）−２−プロペニル〕ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル〕−４−〔３−（４−クロロフエニ
ル）−２−プロペニル〕ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル−４−（３−フエニルプロピル）ピ
ペラジンおよびその酸付加塩および第四級アンモ
ニウム塩。 一般式（）のピペラジン誘導体はブロモクリ
プチンに類似の有用な薬学的性質を有する。上記
誘導体は強い特異なドーパミン
（dopaminergic）活性と低毒性を示し、そこでパ
ーキンソン病および過プロラクチン症（乳漏症、
過度の産褥乳汁分泌、睾丸（或いは卵巣）分泌機
能減退症、不姙症）と過度の成長ホルモン分泌
（巨端症）とに関連した病変状態の処置に有用で
ある。上記誘導体はまたコリン抑制
（anticholinergic）活性を示し、パーキンソン病
の処置にその有用性を増す。動物実験（刺戟、常
同、珍奇な社会的挙動）および試験管内（線条体
シナプトゾーム（striatal synaptosomes））によ
るドーパミン再吸収の抑制）の両者でそのドーパ
ミン活性が評価された。投与投薬量は処置しよう
とする障害に依存する。成人に対する適当な１日
の経口投薬量は(i)パーキンソン症候群の場合は50
〜200mg、(ii)巨端症の場合は20〜40mg、(iii)プロラ
クチン誘発障害の場合は５〜25mgである。 本発明の特徴によれば、次の一般構造式 〔ただしＹはハロゲ原子（好ましくは塩素または
臭素）またはトルエン−ｐ−スルホニルオキシの
ような反応性エステルの別の酸残基を表わし、他
の記号は上記で定義した通りである〕のエーテル
と次の一般構造式 （だだしR7、R8、R9、Ｘは上記で定義した通りで
ある）のピペラジン誘導体とを反応させることか
らなる方法によつて、一般式（）のピペラジン
誘導体を合成する。反応物をトルエンまたはメチ
ルイソブチルケトンのような不活性有機溶剤中で
還流することにより反応を行なうのが好ましい。
極性のためにメチルイソブチルケトンが一層適し
ている。 塩基、たとえば炭酸カリウムまたは第三級アミ
ン（たとえばトリエチルアミン）の存在で反応を
行なうのが有利であり、また一般式（）の化合
物でＹが塩素または臭素の場合には若干のヨウ化
カリウムを添加するのが有利である。 １−ホルミルピペラジンと次の一般構造式 （ただしR7、R8、R9、Ｘ、Ｙは上記で定義した通
りである）の化合物を反応させ、たとえばT.イ
リクラら、J.Med.Chem.1968年、11巻（４号）、
801〜４頁に記載の操作を使つて、すなわち30％
水酸化ナトリウム水溶液で処理し混合物を90〜
100℃で数時間加熱することによつて生成化合物
からホルミル基を除去することによつて、一般式
（）のピペラジン誘導体を合成できる。 一方、ピペラジン（好ましくは過剰の）と次の
一般構造式 （ただしX′は直接結合または−CH2−、−CH2CH2
−、または−CH＝CH−基を表わし、R7、R8、
R9は上記で定義した通りである）のアルデヒド
とを反応させ、生成化合物を還元することによつ
て、一般式（）のピペラジン誘導体を合成でき
る。不活性有機溶媒中で反応を行なうのが好まし
い。好ましくはたとえば触媒としてラネーニツケ
ルを使う接触水素化によつてまたはシアノホウ水
素化ナトリウムによつて達成される還元条件でピ
ペラジンと一般式（）のアルデヒドを反応させ
るのが好ましい。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 〔ただし記号R1、R2、R3、R4、R5、R6は上記で
定義した通りであり、Ａは水酸基、ハロゲン原子
（好ましくは塩素または臭素）、またはOM基を表
わし、Ｍはアルカリ金属原子（好ましくはカリウ
ムまたはナトリウム）を表わす〕の化合物と次の
一般構造式 〔ただしR7、R8、R9、ｎ、Ｘは上記で定義した通
りであり、Ｂは(i)Ａが水酸基を表わすときは水酸
基またはハロゲン原子であり、または(ii)Ａがハロ
ゲン原子を表わすときは水酸基またはOM基（Ｍ
は上記で定義した通りである）であり、または(iii)
ＡがOM基（Ｍは上記で定義した通りである）を
表わすときはハロゲン原子である〕の化合物とを
反応させることからなる方法によつて、一般式
（）のピペラジン誘導体を合成する。 大抵の場合、ベンゼンまたはトルエンのような
不活性有機溶剤中で反応を行なうのが好ましい。
ある場合には、特に式（）の化合物がベンズヒ
ドリルクロリドの場合には、溶剤なしでも反応は
円滑に進む。ＡおよびＢが両方とも水酸基である
場合は、減圧および反応温度で不揮発性の酸たと
えばｐ−トルエンスルホン酸の存在が有利な反応
条件であり、ＡおよびＢの一方が水酸基で他方が
ハロゲン原子の場合には、一般式（）のピペラ
ジン誘導体の過剰の使用または炭酸ナトリウムま
たは第三級アミンたとえばトリエチルアミンのよ
うな異なる塩基性試薬の使用が有利な反応条件で
ある。 式（）のピペラジン誘導体の合成で上記した
ものと類似の方式で２−（ピペラジン−１−イ
ル）エタノールまたは３−（ピペラジン−１−イ
ル）プロパノールと一般式（）のアルデヒドと
を反応させ、得られる化合物を還元し、必要なと
きは得られる次の一般構造式 （ただしR7、R8、R9、ｎ、Ｘは上記で定義した通
りである）の化合物の水酸基をハロゲン原子また
はOM基（Ｍは上記で定義した通りである）に変
えることによつて、一般式（）の化合物を合成
できる。一般式（）の化合物とハロゲン化チオ
ニルとの反応によつて当該水酸基をハロゲン原子
に変えることができる。 不活性有機溶剤たとえばベンゼンまたはトルエ
ンに溶解または懸濁させた一般式（）の化合物
とアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物とを
反応させることによつて当該水酸基をOM基に変
えることができる。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物と一般式（）または（）の化合
物とを反応させ、反応物が一般式（）の場合に
は得られる中間物を還元することからなる方法に
よつて、一般式（）のピペラジン誘導体を合成
する。 一般式（）と（）の化合物間の反応は、一
般式（）のエーテルと一般式（）のピペラジ
ン誘導体との反応について上記した条件で実施す
るのが好ましい。一般式（）と（）の化合物
間の反応は、ピペラジンと一般式（）のアルデ
ヒドとの反応による一般式（）の化合物の合成
につき上記した条件で実施するのが好ましい。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物を、アミドの還元および得られる中
間物の加水分解に対する既知の方法で還元するこ
とによつて、一般式（）のピペラジン誘導体を
合成する。好ましくはジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランのような不活性有機溶剤中で水
素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元
を行なう〔Chem.Soc.Rev.、５巻、23〜50頁
（1976年）参照〕。次の一般構造式 〔ただしR10は低級アルキル基（好ましくはメチル
またはエチル）を表わし、他の記号は上記で定義
した通りである）の化合物と式（）の化合物と
を、好ましくはベンゼンまたはキシレンのような
不活性有機溶剤中で反応物を還流することによつ
て反応させて、式（）のアミド原料を合成でき
る。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物を、アミドの還元および得られる中
間物の加水分解につき既知の方法で還元すること
によつて、がメチレン以外である一般式（）
のピペラジン誘導体を合成する。好ましい反応条
件は式（）の化合物の還元につき記載した通り
である。 式（）の化合物と次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物とを、好ましくはベンゼンまたはト
ルエンのような不活性溶剤中で反応物を還流させ
ることにより反応させることによつて、式（XII）
のアミド原料を合成できる。 本発明の別の特徴によれば、Ｘが−CH2−CH
＝CH−基である相当する化合物を還元すること
によつて、Ｘがトリメチレン基である式（）の
化合物を合成する。白金、パラジウム、またはラ
ネーニツケルのような金属触媒の存在で水素化に
よりまたはナトリウムアマルガムにより還元を適
当に行なえる。エタノールのような有機溶剤中で
この還元を実施するのが好ましい。 一般式（）の遊離塩基を既知の方法で酸付加
塩および第四級アンモニウム塩に変えることがで
きる（「既知の方法」とは従来使われた方法また
は化学文献に記載の方法を意味する）。たとえ
ば、当該塩基をジエチルエーテルのような不活性
有機溶剤に溶解し、適当な酸のエーテル溶液を添
加することによつて、所望の酸付加塩たとえばマ
レイン酸塩または塩酸塩を沈澱させることができ
る。強酸による塩の調整は化合物はPH２以下では
分解しやすいので、注意して遂行すべきである。
第四級アンモニウム塩の合成のためには、当該塩
基をたとえばハロゲン化アルキルまたは硫酸アル
キルと適温でアセトンのような極性有機溶剤中で
反応させる。 本発明の方法による一般式（）のピペラジン
誘導体の合成を次の実施例によつて例示する。 実施例 １ １−シンナミルピペラジン10.45ｇ（0.052モ
ル）、ビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル２−
クロロエチルエーテル29.2ｇ（0.104モル）、炭酸
カリウム12.5ｇ（0.09モル）、ヨウ化カリウム２
ｇ（0.012モル）、メチルイソブチルケトン250ml
の混合物を24時間還流した。沈殿を別し、溶剤
を蒸発して液を濃縮した。残留物に水とジエチ
ルエーテルを加え、エーテル相を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾かした。ついで反応混合物が酸性と
なるまでエーテル性マレイン酸溶液を添加した。
生成沈殿を別し、イソプロピルアルコールとジ
エチルエーテルの混合物で結晶化した。１−｛２
−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メトキシ〕エ
チル｝−４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピ
ペラジンマレイン酸塩（１対２）が得られ、融点
は192〜194℃であつた。その塩酸塩（１対２）の
融点は211.5〜212℃であつた。 実施例 ２ 実施例１の操作にしたがつたが、ただしビス
（ｐ−フルオロフエニル）メチル２−クロロエチ
ルエーテルの代りに適当な原料を当量使つて、式
（）の次の化合物を合成した。
導体に関する。 本発明の新規なピペラジン誘導体は次の一般構
造式の化合物 〔ただし、R1〜R9は同一かまたは異なつており
各々水素またはハロゲン原子（好ましくはフツ
素、塩素または臭素）または低級アルキル基（好
ましくはメチル）または低級アルコキシ基（好ま
しくはメトキシ）を表わし、ｎは２または３であ
り、×はプロペニル又はトリメチレン基を表わ
す〕およびその酸付加塩および第四級アンモニウ
ム塩である。 本明細書で使う「低級アルキル」および「低級
アルコキシ」の用語はせいぜい６個の好ましくは
４個以下の炭素原子を有する基を指す。薬学的性
質および化学的考慮（合成の容易さ、原料の手に
入り易さ）から、次の記号の意味が好ましい。 R1〜R6：水素、またはその１個または２個はフ
ツ素またはメトキシで両者は好ましくはパラ位
にあり他は水素。 R7〜R9：すべて水素、またはその１個は塩素ま
たはフツ素で好ましくはパラ位にあり他の２個
は水素。 Ｘ：−CH2−CH＝CH−または（CH2）3、 ｎ：２。 薬学的性質からは次の化合物が特に好ましい。 １−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチル〕−４
−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラジ
ン、 １−〔２−｛（４−メトキシフエニル）フエニル
メトキシ｝エチル〕−４−（３−フエニル−２−プ
ロペニル）ピペラジン、 １−〔２−｛（４−フルオロフエニル）フエニル
メトキシ｝エチル〕−４−（３−フエニル−２−プ
ロペニル）ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（ｐ−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル〕−４−（３−フエニル−２−プロペ
ニル）ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル〕−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）−２−プロペニル〕ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル〕−４−〔３−（４−クロロフエニ
ル）−２−プロペニル〕ピペラジン、 １−〔２−｛ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ｝エチル−４−（３−フエニルプロピル）ピ
ペラジンおよびその酸付加塩および第四級アンモ
ニウム塩。 一般式（）のピペラジン誘導体はブロモクリ
プチンに類似の有用な薬学的性質を有する。上記
誘導体は強い特異なドーパミン
（dopaminergic）活性と低毒性を示し、そこでパ
ーキンソン病および過プロラクチン症（乳漏症、
過度の産褥乳汁分泌、睾丸（或いは卵巣）分泌機
能減退症、不姙症）と過度の成長ホルモン分泌
（巨端症）とに関連した病変状態の処置に有用で
ある。上記誘導体はまたコリン抑制
（anticholinergic）活性を示し、パーキンソン病
の処置にその有用性を増す。動物実験（刺戟、常
同、珍奇な社会的挙動）および試験管内（線条体
シナプトゾーム（striatal synaptosomes））によ
るドーパミン再吸収の抑制）の両者でそのドーパ
ミン活性が評価された。投与投薬量は処置しよう
とする障害に依存する。成人に対する適当な１日
の経口投薬量は(i)パーキンソン症候群の場合は50
〜200mg、(ii)巨端症の場合は20〜40mg、(iii)プロラ
クチン誘発障害の場合は５〜25mgである。 本発明の特徴によれば、次の一般構造式 〔ただしＹはハロゲ原子（好ましくは塩素または
臭素）またはトルエン−ｐ−スルホニルオキシの
ような反応性エステルの別の酸残基を表わし、他
の記号は上記で定義した通りである〕のエーテル
と次の一般構造式 （だだしR7、R8、R9、Ｘは上記で定義した通りで
ある）のピペラジン誘導体とを反応させることか
らなる方法によつて、一般式（）のピペラジン
誘導体を合成する。反応物をトルエンまたはメチ
ルイソブチルケトンのような不活性有機溶剤中で
還流することにより反応を行なうのが好ましい。
極性のためにメチルイソブチルケトンが一層適し
ている。 塩基、たとえば炭酸カリウムまたは第三級アミ
ン（たとえばトリエチルアミン）の存在で反応を
行なうのが有利であり、また一般式（）の化合
物でＹが塩素または臭素の場合には若干のヨウ化
カリウムを添加するのが有利である。 １−ホルミルピペラジンと次の一般構造式 （ただしR7、R8、R9、Ｘ、Ｙは上記で定義した通
りである）の化合物を反応させ、たとえばT.イ
リクラら、J.Med.Chem.1968年、11巻（４号）、
801〜４頁に記載の操作を使つて、すなわち30％
水酸化ナトリウム水溶液で処理し混合物を90〜
100℃で数時間加熱することによつて生成化合物
からホルミル基を除去することによつて、一般式
（）のピペラジン誘導体を合成できる。 一方、ピペラジン（好ましくは過剰の）と次の
一般構造式 （ただしX′は直接結合または−CH2−、−CH2CH2
−、または−CH＝CH−基を表わし、R7、R8、
R9は上記で定義した通りである）のアルデヒド
とを反応させ、生成化合物を還元することによつ
て、一般式（）のピペラジン誘導体を合成でき
る。不活性有機溶媒中で反応を行なうのが好まし
い。好ましくはたとえば触媒としてラネーニツケ
ルを使う接触水素化によつてまたはシアノホウ水
素化ナトリウムによつて達成される還元条件でピ
ペラジンと一般式（）のアルデヒドを反応させ
るのが好ましい。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 〔ただし記号R1、R2、R3、R4、R5、R6は上記で
定義した通りであり、Ａは水酸基、ハロゲン原子
（好ましくは塩素または臭素）、またはOM基を表
わし、Ｍはアルカリ金属原子（好ましくはカリウ
ムまたはナトリウム）を表わす〕の化合物と次の
一般構造式 〔ただしR7、R8、R9、ｎ、Ｘは上記で定義した通
りであり、Ｂは(i)Ａが水酸基を表わすときは水酸
基またはハロゲン原子であり、または(ii)Ａがハロ
ゲン原子を表わすときは水酸基またはOM基（Ｍ
は上記で定義した通りである）であり、または(iii)
ＡがOM基（Ｍは上記で定義した通りである）を
表わすときはハロゲン原子である〕の化合物とを
反応させることからなる方法によつて、一般式
（）のピペラジン誘導体を合成する。 大抵の場合、ベンゼンまたはトルエンのような
不活性有機溶剤中で反応を行なうのが好ましい。
ある場合には、特に式（）の化合物がベンズヒ
ドリルクロリドの場合には、溶剤なしでも反応は
円滑に進む。ＡおよびＢが両方とも水酸基である
場合は、減圧および反応温度で不揮発性の酸たと
えばｐ−トルエンスルホン酸の存在が有利な反応
条件であり、ＡおよびＢの一方が水酸基で他方が
ハロゲン原子の場合には、一般式（）のピペラ
ジン誘導体の過剰の使用または炭酸ナトリウムま
たは第三級アミンたとえばトリエチルアミンのよ
うな異なる塩基性試薬の使用が有利な反応条件で
ある。 式（）のピペラジン誘導体の合成で上記した
ものと類似の方式で２−（ピペラジン−１−イ
ル）エタノールまたは３−（ピペラジン−１−イ
ル）プロパノールと一般式（）のアルデヒドと
を反応させ、得られる化合物を還元し、必要なと
きは得られる次の一般構造式 （ただしR7、R8、R9、ｎ、Ｘは上記で定義した通
りである）の化合物の水酸基をハロゲン原子また
はOM基（Ｍは上記で定義した通りである）に変
えることによつて、一般式（）の化合物を合成
できる。一般式（）の化合物とハロゲン化チオ
ニルとの反応によつて当該水酸基をハロゲン原子
に変えることができる。 不活性有機溶剤たとえばベンゼンまたはトルエ
ンに溶解または懸濁させた一般式（）の化合物
とアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物とを
反応させることによつて当該水酸基をOM基に変
えることができる。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物と一般式（）または（）の化合
物とを反応させ、反応物が一般式（）の場合に
は得られる中間物を還元することからなる方法に
よつて、一般式（）のピペラジン誘導体を合成
する。 一般式（）と（）の化合物間の反応は、一
般式（）のエーテルと一般式（）のピペラジ
ン誘導体との反応について上記した条件で実施す
るのが好ましい。一般式（）と（）の化合物
間の反応は、ピペラジンと一般式（）のアルデ
ヒドとの反応による一般式（）の化合物の合成
につき上記した条件で実施するのが好ましい。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物を、アミドの還元および得られる中
間物の加水分解に対する既知の方法で還元するこ
とによつて、一般式（）のピペラジン誘導体を
合成する。好ましくはジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランのような不活性有機溶剤中で水
素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元
を行なう〔Chem.Soc.Rev.、５巻、23〜50頁
（1976年）参照〕。次の一般構造式 〔ただしR10は低級アルキル基（好ましくはメチル
またはエチル）を表わし、他の記号は上記で定義
した通りである）の化合物と式（）の化合物と
を、好ましくはベンゼンまたはキシレンのような
不活性有機溶剤中で反応物を還流することによつ
て反応させて、式（）のアミド原料を合成でき
る。 本発明の別の特徴によれば、次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物を、アミドの還元および得られる中
間物の加水分解につき既知の方法で還元すること
によつて、がメチレン以外である一般式（）
のピペラジン誘導体を合成する。好ましい反応条
件は式（）の化合物の還元につき記載した通り
である。 式（）の化合物と次の一般構造式 （ただし種々の記号は上記で定義した通りであ
る）の化合物とを、好ましくはベンゼンまたはト
ルエンのような不活性溶剤中で反応物を還流させ
ることにより反応させることによつて、式（XII）
のアミド原料を合成できる。 本発明の別の特徴によれば、Ｘが−CH2−CH
＝CH−基である相当する化合物を還元すること
によつて、Ｘがトリメチレン基である式（）の
化合物を合成する。白金、パラジウム、またはラ
ネーニツケルのような金属触媒の存在で水素化に
よりまたはナトリウムアマルガムにより還元を適
当に行なえる。エタノールのような有機溶剤中で
この還元を実施するのが好ましい。 一般式（）の遊離塩基を既知の方法で酸付加
塩および第四級アンモニウム塩に変えることがで
きる（「既知の方法」とは従来使われた方法また
は化学文献に記載の方法を意味する）。たとえ
ば、当該塩基をジエチルエーテルのような不活性
有機溶剤に溶解し、適当な酸のエーテル溶液を添
加することによつて、所望の酸付加塩たとえばマ
レイン酸塩または塩酸塩を沈澱させることができ
る。強酸による塩の調整は化合物はPH２以下では
分解しやすいので、注意して遂行すべきである。
第四級アンモニウム塩の合成のためには、当該塩
基をたとえばハロゲン化アルキルまたは硫酸アル
キルと適温でアセトンのような極性有機溶剤中で
反応させる。 本発明の方法による一般式（）のピペラジン
誘導体の合成を次の実施例によつて例示する。 実施例 １ １−シンナミルピペラジン10.45ｇ（0.052モ
ル）、ビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル２−
クロロエチルエーテル29.2ｇ（0.104モル）、炭酸
カリウム12.5ｇ（0.09モル）、ヨウ化カリウム２
ｇ（0.012モル）、メチルイソブチルケトン250ml
の混合物を24時間還流した。沈殿を別し、溶剤
を蒸発して液を濃縮した。残留物に水とジエチ
ルエーテルを加え、エーテル相を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾かした。ついで反応混合物が酸性と
なるまでエーテル性マレイン酸溶液を添加した。
生成沈殿を別し、イソプロピルアルコールとジ
エチルエーテルの混合物で結晶化した。１−｛２
−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メトキシ〕エ
チル｝−４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピ
ペラジンマレイン酸塩（１対２）が得られ、融点
は192〜194℃であつた。その塩酸塩（１対２）の
融点は211.5〜212℃であつた。 実施例 ２ 実施例１の操作にしたがつたが、ただしビス
（ｐ−フルオロフエニル）メチル２−クロロエチ
ルエーテルの代りに適当な原料を当量使つて、式
（）の次の化合物を合成した。
【表】
実施例 ３
１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝ピペラジン１ｇ（0.003モル）、３
−フエニル−２−プロペナール0.4ｇ（0.003モ
ル）、シアノホウ水素化ナトリウム0.2ｇ、メタノ
ール15mlの混合物を室温で４時間かきまぜた。つ
いで0.5N塩酸14mlを加え、混合物を室温でさら
に１時間かきまぜた。メタノールを留去し、残留
物を希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾かし、マレイン酸のエーテル溶液
を加えた。沈殿を別し、メタノールとジメチル
ホルムアミドの混合物で結晶化した。 １−｛２−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝−４−シンナミルピペラジンマレ
イン酸塩（１対２）が得られた。融点192〜194
℃。 原料として使つた１−｛２−〔ビス（４−フルオ
ロフエニル）メトキシ〕エチル｝ピペラジンは次
のようにして合成した。 トルエン150ml中のピペラジン52.0ｇ（0.6モ
ル）および炭酸カリウム55.3ｇ（0.4モル）の還
流混合物にビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル
２−クロロエチルエーテル56.6ｇ（0.2モル）を
徐々に滴下した。ついで反応混合物をさらに５時
間還流した。反応混合物を水で十分洗い、濃縮し
た。残留物にマレイン酸のジエチルエーテル溶液
を加え、生成沈殿を別し、メタノールとジメチ
ルホルムアミドとジエチルエーテルの混合物で結
晶化した。融点159〜161℃。 実施例 ４ ４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ピ
ペラジンエタノール（西独特許公開第1191024
号）５ｇ（0.02モル）、４・4′−ジクロロベンズ
ヒドリルクロリド2.7ｇ（0.01モル）の混合物を
160℃で0.5時間加熱した。100℃に冷却後、反応
混合物を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。得られた溶液に酸性となるまでマレイン酸の
ジエチルエーテル溶液を加えた。沈殿を別し、
減圧で60℃で乾燥した。薄層クロマトグラフイー
によりこの物質をしらべたところピペラジン原料
の存在がわかつた。この物質を約50℃の水とかき
まぜてピペラジン原料を除いた。固体を再び別
し、乾かし、メタノールとジメチルホルムアミド
の混合物で結晶化した。１−｛２−〔ビス（４−ク
ロロフエニル）メトキシ〕エチル｝−４−（３−フ
エニル−２−プロペニル）ピペラジンマレイン酸
塩（１対２）が得られた。融点201℃。 実施例 ５ 実施例４に記載と類似の方式で、適当な原料を
使い、式（）の次の化合物を合成した。 （R3、R7、R8、R9＝Ｈ、Ｘ＝−CH2−CH＝
CH−、ｎ＝２）
キシ〕エチル｝ピペラジン１ｇ（0.003モル）、３
−フエニル−２−プロペナール0.4ｇ（0.003モ
ル）、シアノホウ水素化ナトリウム0.2ｇ、メタノ
ール15mlの混合物を室温で４時間かきまぜた。つ
いで0.5N塩酸14mlを加え、混合物を室温でさら
に１時間かきまぜた。メタノールを留去し、残留
物を希水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾かし、マレイン酸のエーテル溶液
を加えた。沈殿を別し、メタノールとジメチル
ホルムアミドの混合物で結晶化した。 １−｛２−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝−４−シンナミルピペラジンマレ
イン酸塩（１対２）が得られた。融点192〜194
℃。 原料として使つた１−｛２−〔ビス（４−フルオ
ロフエニル）メトキシ〕エチル｝ピペラジンは次
のようにして合成した。 トルエン150ml中のピペラジン52.0ｇ（0.6モ
ル）および炭酸カリウム55.3ｇ（0.4モル）の還
流混合物にビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル
２−クロロエチルエーテル56.6ｇ（0.2モル）を
徐々に滴下した。ついで反応混合物をさらに５時
間還流した。反応混合物を水で十分洗い、濃縮し
た。残留物にマレイン酸のジエチルエーテル溶液
を加え、生成沈殿を別し、メタノールとジメチ
ルホルムアミドとジエチルエーテルの混合物で結
晶化した。融点159〜161℃。 実施例 ４ ４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ピ
ペラジンエタノール（西独特許公開第1191024
号）５ｇ（0.02モル）、４・4′−ジクロロベンズ
ヒドリルクロリド2.7ｇ（0.01モル）の混合物を
160℃で0.5時間加熱した。100℃に冷却後、反応
混合物を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。得られた溶液に酸性となるまでマレイン酸の
ジエチルエーテル溶液を加えた。沈殿を別し、
減圧で60℃で乾燥した。薄層クロマトグラフイー
によりこの物質をしらべたところピペラジン原料
の存在がわかつた。この物質を約50℃の水とかき
まぜてピペラジン原料を除いた。固体を再び別
し、乾かし、メタノールとジメチルホルムアミド
の混合物で結晶化した。１−｛２−〔ビス（４−ク
ロロフエニル）メトキシ〕エチル｝−４−（３−フ
エニル−２−プロペニル）ピペラジンマレイン酸
塩（１対２）が得られた。融点201℃。 実施例 ５ 実施例４に記載と類似の方式で、適当な原料を
使い、式（）の次の化合物を合成した。 （R3、R7、R8、R9＝Ｈ、Ｘ＝−CH2−CH＝
CH−、ｎ＝２）
【表】
実施例 ６
無水ジエチルエーテル100ml中の１−〔（ジフエ
ニルメトキシ）アセチル〕−４−（３−フエニル−
２−プロペニル）ピペラジン６ｇの溶液を無水ジ
エチルエーテル150mlと水素化アルミニウムリチ
ウム１ｇの混合物に室温で滴下した。混合物を１
時間還流し、ついで冷し、テトラヒドロフランと
水の混合物で分解した。有機層を分離し、溶剤を
留去した。残留物をジエチルエーテルに溶かし
た。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、液が酸性と
なるまでマレイン酸のジエチルエーテル溶液を加
えた。沈殿を別し、メタノールとジメチルホル
ムアルデヒドの混合物から結晶化した。薄層クロ
マトグラムで不純物の存在がわかつた。そこでこ
の物質と50℃の水とかきまぜ、別し、減圧で60
℃で乾燥した。１−〔２−（ジフエニルメトキシ）
エチル〕−４−（３−フエニル−２−プロペニル）
ピペラジンマレイン酸塩（１対１）が得られた。
融点191℃。 原料として使つた１−〔（ジフエニルメトキシ）
アセチル〕−４−（３−フエニル−２−プロペニ
ル）ピペラジンは次のようにして合成した。 無水キシレン200ml中のジフエニルメトキシ酢
酸メチルエステル（ケミカル・アブストラクツ、
43巻、5018h）12.8ｇ（0.05モル）と１−（３−フ
エニル−２−プロペニル）ピペラジン10.1ｇ
（0.05モル）の溶液を26時間還流した。反応混合
物を冷し、溶剤を留去した。残留物をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、溶離剤はクロロホ
ルム／酢酸エチル／メタノール／アンモニア25対
25対１対0.5）にかけた。適当な画分にエーテル
性マレイン酸を加えた。沈殿を別し、メタノー
ルとジメチルホルムアミドの混合物から結晶化し
た。得られたマレイン酸塩（１対１）は融点
178.5℃を有していた。 上記原料として使うため、塩を遊離塩基に再び
変えた。 実施例 ７ ジエチルエーテル75ml中の水素化アルミニウム
リチウム1.5ｇ（0.0375モル）の懸濁液に、ジエ
チルエーテル75ml中の１−｛２−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メトキシ〕エチル｝−４−〔３−
（４−メチルフエニル）−１−オキソ−２−プロペ
ニル〕ピペラジン８ｇ（0.017モル）の溶液をか
きまぜて滴下した。混合物を２時間還流し、つい
で０℃に冷し、水とテトラヒドロフランの混合物
で分解した。固体を別し、液が酸性となるま
で液にマレイン酸のジエチルエーテル溶液を加
えた。沈殿を別し、メタノールとジメチルホル
ムアミドの混合物から結晶化した。１−｛２−〔ビ
ス（４−フルオロフエニル）メトキシ〕エチル｝
−４−〔３−（４−メチルフエニル）−２−プロペ
ニル〕ピペラジンマレイン酸塩（１対２）が得ら
れた。融点193.5〜194.0℃。 この原料は次のようにして合成した。無水トル
エン50ml中の３−（４−メチルフエニル）−２−プ
ロペノイルクロリド〔R.F.シルバー、Can.J.
Chem.、45巻、1001〜６頁（1967年）〕4.5ｇ
（0.025モル）の溶液を、無水トルエン100ml中の
１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキ
シ〕エチル｝ピペラジン16.6ｇ（0.05モル）の溶
液に室温で滴下した。混合物を１時間還流し、つ
いで冷し、水洗し、乾燥し、濃縮した。残留物を
ジエチルエーテルに溶かし、エーテル性マレイン
酸を加え、沈殿を別し、メタノールから結晶化
した。１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−メチルフエ
ニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕ピペラジ
ンマレイン酸塩（１対１）が得られた。融点
172.0〜172.5℃。原料として使うため、この塩を
遊離塩基に変えた。 実施例 ８ 実施例７の操作にしたがつたが、次の原料を使
つた。 (a) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−クロロフエ
ニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕ピペラ
ジン。 (b) １−｛２−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（２・５−ジメト
キシフエニル）−１−オキソ−２−プロペニ
ル〕ピペラジン。 (c) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−メトキシフ
エニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕ピペ
ラジン。 次の化合物を合成した。 (a) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−クロロフエ
ニニル）−２−プロペニル〕ピペラジンマレイ
ン酸塩（１対２）、融点187.5℃。 (b) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（２・５−ジメト
キシフエニル）−２−プロペニル〕ピペラジン
マレイン酸塩（１対２）、融点189.0〜189.5
℃。 (c) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−メトキシフ
エニル）−２−プロペニル〕ピペラジンマレイ
ン酸塩（１対２）、融点186.5〜188.0℃。 実施例７で原料に対する記載と類似の方法で上
記原料を合成した。 実施例 ９ エタノール50ml中の１−｛２−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メトキシ〕エチル｝ピペラジン
（実施例３に記載のようにして合成した）６ｇ
（0.018モル）と炭酸カリウム粉末３ｇの混合物に
（３−ブロモプロピル）ベンゼン（G.O.アスピナ
ルら、J.Chem.Soc.、1950年、743頁）3.6ｇ
（0.018モル）を室温で滴下した。混合物を徐々に
加熱し、３時間還流した。反応混合物を過し、
液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶
かし、未溶解物を別し、液が酸性となるまでエ
ーテル性マレイン酸を加えた。沈殿を別し、メ
タノールとジメチルホルムアミドの混合物から結
晶化した。１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メトキシ〕エチル｝−４−（３−フエニルプロ
ピル）ピペラジンマレイン酸塩（１対２）を得
た。融点185.0〜185.5℃。 実施例 10 実施例９の操作にしたがつたが、（３−ブロモ
プロピル）ベンゼンの代りに１−（３−クロロ−
１−プロペニル）−４−フルオロベンゼン（ドイ
ツ特許公開第1929330号）の当量を使つて、１−
｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ〕
エチル｝−４−〔３−（４−フルオロフエニル）−２
−プロペニル〕ピペラジンマレイン酸塩（１対
２）を合成した。融点189.0℃。 実施例 11 エタノール50ml中の１−｛２−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メトキシ〕エチル｝ピペラジン
（実施例３に記載のようにして合成した）６ｇ
（0.018モル）および炭酸カリウム粉末３ｇの混合
物に臭化ベンジル3.1ｇ、（0.018モル）を室温で
滴下した。ついで反応混合物を徐々に加熱し、３
時間還流した。ついで臭化ベンジルさらに3.1ｇ
（0.018モル）を室温で滴下した。混合物を1.5時
間還流し、冷し、過した。溶剤を留去し、溶離
剤としてクロロホルムと酢酸エチル（１対１）の
混合物を用いカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル）によつて残留物を精製した。マレイン酸の
ジエチルエーテル溶液を所望の溶出液画分に加
え、沈殿を別し、メタノールとジメチルホルム
アミドの混合物から結晶化した。１−｛２−〔ビス
（４−フルオロフエニル）メトキシ〕エチル｝−４
−（フエニルメチル）ピペラジンマレイン酸塩
（１対２）が得られた。融点201.5〜202.5℃。 実施例 12 トルエン100mlおよびジメチルホルムアミド30
ml中の４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１
−ピペラジンエタノール（ケミカル・アブストラ
クツ、63巻、5660f）５ｇ（0.02モル）および４
−フルオロベンズヒドロール４ｇ（0.02モル）の
混合物にｐ−トルエンスルホン酸８ｇを加えた。
混合物をかきまぜて１時間還流し、生成水を共沸
蒸留で留去した。ついで反応混合物を冷し、希ア
ンモニアにあけた。有機相を分離し、溶剤を留去
した。溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル／
メタノール／アンモニア（25対25対１対0.5）を
用いシリカゲルカラムを通しクロマトグラフイー
によつて残留物を精製した。所望の画分にエーテ
ル性マレイン酸を加えてマレイン酸塩に変えた。
沈殿を別し、メタノールとジメチルホルムアミ
ドの混合物から結晶化した。１−｛２−〔（４−フ
ルオロフエニル）フエニルメトキシ〕エチル｝−
４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラジ
ンマレイン酸塩（１対２）が得られた。融点193
℃。 実施例 13 ４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ピ
ペラジンエタノール7.5ｇ（0.03モル）をメタノ
ール100ml中のナトリウム0.7ｇ（0.03グラム原
子）の溶液に加えた。メタノールの蒸発後、無水
キシレン100mlを残留物に加えた。キシレン約25
mlを留去して残存メタノールを共沸蒸留で除い
た。ついで混合物を還流し、キシレン50ml中の４
−メチルベンズヒドリルクロリド6.5ｇ（0.03モ
ル）の溶液を１時間で滴下した。６時間還流後、
反応混合物を冷し、水を加え、有機層を分離し、
濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、
この溶液をエーテル性マレイン酸で酸性にした。
沈殿を別し、乾かし、温水とかきまぜて残存ア
ミン原料を除いた。最後に、この物質を再び別
し、60℃で減圧乾燥した。１−｛２−〔（４−メチ
ルフエニル）フエニルメトキシ〕エチル｝−４−
（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラジンマ
レイン酸塩（１対２）が得られた。融点191℃。 実施例 14 パラフイン油中の60％水素化ナトリウム２ｇを
無水キシレン100ml中の４−メチルベンズヒドロ
ール10ｇ（0.05モル）の溶液に加えた。反応混合
物を0.5時間還流し、ついでキシレン50ml中の１
−（２−クロロエチル）−４−（３−フエニル−２
−プロペニル）ピペラジン（ドイツ特許公開第
2431178号）12.7ｇ（0.05モル）を滴下した。反
応混合物をさらに３時間還流し、ついで冷し、水
にあけた。有機層を分離し、水洗し、濃縮した。
溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル／メタノ
ール／アンモニア（25対25対１対0.5）を用いカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル）によつて
残留物を精製し、１−｛２−〔（４−メチルフエニ
ル）フエニルメトキシ〕エチル｝−４−（３−フエ
ニル−２−プロペニル）ピペラジンを得た。 実施例 15 ２−（ジフエニルメトキシ）エチルクロリド
17.2ｇ（0.07モル）、１−シンナミルピペラジン
14.1ｇ（0.07モル）、炭酸カリウム粉20ｇ及びメ
チルイソブチルケトン250mlをかく拌下に24時間
還流させ、濃縮した後、ジエチルエーテル及び水
を加えた。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、エーテル性塩酸でPH２にした。２塩酸塩をろ
別しエタノール−エーテル混合物から結晶化させ
た。粗生成物を希アンモニアで処理し遊離塩基を
得た。これをシリカゲルカラムにより溶離剤とし
てクロロホルム−酢酸エチル（１：１）を用いて
精製した。この適当な画分にジエチルエーテル中
の塩酸を加えた。沈澱物を２−プロパノールで結
晶化した。１−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチ
ル〕４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペ
ラジン２塩酸塩。融点212℃（実施例６参照） 実施例 16 実施例10の化合物から希アンモニアで塩基を遊
離させた。エーテル性塩酸のエーテル溶液により
２塩酸塩を得た。２−プロパノール／ジエチルエ
ーテルで結晶化した。融点202〜203℃。実施例12
の化合物から同様にしてエタノールで結晶化し
た。 融点214℃。 実施例 17 実施例９の操作（ただしマレイン酸の代りに塩
酸を使用した）により２塩酸塩を生成した。メタ
ノールで結晶化した。 融点225〜226℃。 実施例 18 ４−〔３−（４−フルオロフエニル）−２−プロ
ペニル〕−１−ピペラジン−エタノール9.5ｇ
（0.036モル）、ベンズヒドリルクロリド3.7ｇ
（0.018モル）を160℃に加熱し0.5時間保つた。
100℃に冷却し水150ml中に注いだ。ジエチルエー
テルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。エーテル性塩酸を加えた。沈澱物をエタノー
ルで結晶化した。粗生成物を希アンモニアで処理
し塩基を遊離させた。このものをクロロホルム／
メタノール（９：１）の溶離剤を用いシリカゲル
カラムで精製した。適当な画分を濃縮して、残留
物をエタノール／ジエチルエーテル混合物に溶か
した。エーテル性塩酸をPH2.5まで加えた。 さらにエーテルを追加し１−〔２−（ジフエニル
メトキシ）エチル〕−４−〔３−（４−フルオロフ
エニル）−２−プロペニル〕ピペラジン２塩酸塩
を得た。結晶化し融点は205〜206℃であつた。 出発原料；１−ピペラジン−エタノール13ｇ
（0.1モル）、炭酸カリウム15ｇ（0.11モル）及び
エタノール100mlの混合物に、４−フルオロシン
ナミルクロリド16.2ｇ（0.1モル）を追加した。
３時間還流させ、冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮
し、ジエチルエーテル中の残留物をデカントし、
濃縮した。 残留物を蒸留した。沸点170〜173℃／0.2mm。 実施例 19 ４−（３−フエニルプロピル）−１−ピペラジン
−エタノールを使用した以外は実施例18と同様に
行なつた。まずマレイン酸塩から塩基を遊離さ
せ、クロマトグラフ等の操作をした。 １−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチル〕−４
−（３−フエニルプロピル）ピペラジン２塩酸
塩。融点223.5℃ 出発原料も実施例18と同様にした。沸点160〜
169℃／0.7mm 実施例 20 150mlのメタノール中の実施例10の塩基5.2ｇの
溶液を活性炭パラジウム１ｇを使用して水素化し
た。混合液をろ過し、ろ液を再び同量の触媒で水
素化し、ろ液を濃縮した。クロロホルム中の残留
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。ジエチルエーテルの残留物にエーテル性塩酸
を加えPH２とした。沈澱物をろ別し、２−プロパ
ノール／ジエチルエーテルで結晶化した。 １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）プロピル〕ピペラジン２塩酸塩。融点198.0
〜198.5℃ 同様にして１−〔２−（ジフエニルメトキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−フルオロフエニル）プロ
ピル〕ピペラジン２塩酸塩。融点なし。 本発明は製薬上許容される担体、希釈剤、また
は付形剤と組合せて活性成分として一般式（）
の治療学的に活性な化合物またはその酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム塩少なくとも１種からな
る製薬組成物を本発明の範囲内に含む。調剤は治
療物質の投与にふつう使われる形状をとることが
できる。経口投与組組成物は活性成分５〜100mg
を含むのが適当である。 １種またはそれ以上の製薬上許容される担体、
希釈剤、または付形剤、たとえばラクトース、デ
ン粉、ミクロクリスタリンセルロース（特に直接
圧縮を使う場合）、または高純度二酸化ケイ素と
共に常法で錠剤および丸薬を処方でき、これらは
潤滑性物質たとえばステアリン酸カルシウムまた
はマグネシウムを含むことができる。ゼラチンの
ような可溶性物質からつくつたカプセルは、単独
のまたは固体または液体希釈剤と混合した活性物
質を含むことができる。液体調剤は流動パラフイ
ン、またはシロツプまたはエリキシルベースのよ
うな経口許容される製薬処方物の製造にふつう使
われる水または他の液体媒体中の活性物質の懸濁
液、乳濁液、シロツプ、またはエリキシル形であ
ることができる。坐薬はテオブロマ油、グリセリ
ン化ゼラチン、または高分子量ポリエチレングリ
コールのような製薬上ふつう使われる坐薬塊と組
合せた活性物質を含むことができる。 当該活性物質を非経口投与に適した形に、すな
わち水または有機溶剤またはその混合物中の殺菌
溶液として、または殺菌水または注射調剤にふつ
う使われる有機液体たとえば植物油中の懸濁液ま
たは乳濁液として処方もできる。 本発明はまた液剤または懸濁液の添加により経
口または非経口投与用の液体組成物に変換できる
乾燥処方物も含む。非経口投与用のこのような処
方物はたとえば活性物質を含む水性液媒体の凍結
乾燥によつて得ることができ、こうして得た乾燥
粉末に適当量の殺菌水を添加することによつても
とに戻すことができる。 次の実施例は本発明にしたがう製薬組成物の調
製を示す。 実施例 21 １−｛２−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝−４−（３−フエニル−２−プロペ
ニル）ピペラジンマレイン酸塩（１対２）50ｇ、
ミクロクリスタリンセルロース（アビセル）70
ｇ、馬鈴薯デン粉10ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム３ｇ、高純度二酸化ケイ素（エロジル）１ｇを
混合した。ついで混合物を活性物質各々50mgを含
む錠剤134mgに圧縮した。
ニルメトキシ）アセチル〕−４−（３−フエニル−
２−プロペニル）ピペラジン６ｇの溶液を無水ジ
エチルエーテル150mlと水素化アルミニウムリチ
ウム１ｇの混合物に室温で滴下した。混合物を１
時間還流し、ついで冷し、テトラヒドロフランと
水の混合物で分解した。有機層を分離し、溶剤を
留去した。残留物をジエチルエーテルに溶かし
た。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、液が酸性と
なるまでマレイン酸のジエチルエーテル溶液を加
えた。沈殿を別し、メタノールとジメチルホル
ムアルデヒドの混合物から結晶化した。薄層クロ
マトグラムで不純物の存在がわかつた。そこでこ
の物質と50℃の水とかきまぜ、別し、減圧で60
℃で乾燥した。１−〔２−（ジフエニルメトキシ）
エチル〕−４−（３−フエニル−２−プロペニル）
ピペラジンマレイン酸塩（１対１）が得られた。
融点191℃。 原料として使つた１−〔（ジフエニルメトキシ）
アセチル〕−４−（３−フエニル−２−プロペニ
ル）ピペラジンは次のようにして合成した。 無水キシレン200ml中のジフエニルメトキシ酢
酸メチルエステル（ケミカル・アブストラクツ、
43巻、5018h）12.8ｇ（0.05モル）と１−（３−フ
エニル−２−プロペニル）ピペラジン10.1ｇ
（0.05モル）の溶液を26時間還流した。反応混合
物を冷し、溶剤を留去した。残留物をカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル、溶離剤はクロロホ
ルム／酢酸エチル／メタノール／アンモニア25対
25対１対0.5）にかけた。適当な画分にエーテル
性マレイン酸を加えた。沈殿を別し、メタノー
ルとジメチルホルムアミドの混合物から結晶化し
た。得られたマレイン酸塩（１対１）は融点
178.5℃を有していた。 上記原料として使うため、塩を遊離塩基に再び
変えた。 実施例 ７ ジエチルエーテル75ml中の水素化アルミニウム
リチウム1.5ｇ（0.0375モル）の懸濁液に、ジエ
チルエーテル75ml中の１−｛２−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メトキシ〕エチル｝−４−〔３−
（４−メチルフエニル）−１−オキソ−２−プロペ
ニル〕ピペラジン８ｇ（0.017モル）の溶液をか
きまぜて滴下した。混合物を２時間還流し、つい
で０℃に冷し、水とテトラヒドロフランの混合物
で分解した。固体を別し、液が酸性となるま
で液にマレイン酸のジエチルエーテル溶液を加
えた。沈殿を別し、メタノールとジメチルホル
ムアミドの混合物から結晶化した。１−｛２−〔ビ
ス（４−フルオロフエニル）メトキシ〕エチル｝
−４−〔３−（４−メチルフエニル）−２−プロペ
ニル〕ピペラジンマレイン酸塩（１対２）が得ら
れた。融点193.5〜194.0℃。 この原料は次のようにして合成した。無水トル
エン50ml中の３−（４−メチルフエニル）−２−プ
ロペノイルクロリド〔R.F.シルバー、Can.J.
Chem.、45巻、1001〜６頁（1967年）〕4.5ｇ
（0.025モル）の溶液を、無水トルエン100ml中の
１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキ
シ〕エチル｝ピペラジン16.6ｇ（0.05モル）の溶
液に室温で滴下した。混合物を１時間還流し、つ
いで冷し、水洗し、乾燥し、濃縮した。残留物を
ジエチルエーテルに溶かし、エーテル性マレイン
酸を加え、沈殿を別し、メタノールから結晶化
した。１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−メチルフエ
ニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕ピペラジ
ンマレイン酸塩（１対１）が得られた。融点
172.0〜172.5℃。原料として使うため、この塩を
遊離塩基に変えた。 実施例 ８ 実施例７の操作にしたがつたが、次の原料を使
つた。 (a) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−クロロフエ
ニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕ピペラ
ジン。 (b) １−｛２−ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（２・５−ジメト
キシフエニル）−１−オキソ−２−プロペニ
ル〕ピペラジン。 (c) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−メトキシフ
エニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕ピペ
ラジン。 次の化合物を合成した。 (a) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−クロロフエ
ニニル）−２−プロペニル〕ピペラジンマレイ
ン酸塩（１対２）、融点187.5℃。 (b) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（２・５−ジメト
キシフエニル）−２−プロペニル〕ピペラジン
マレイン酸塩（１対２）、融点189.0〜189.5
℃。 (c) １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メ
トキシ〕エチル｝−４−〔３−（４−メトキシフ
エニル）−２−プロペニル〕ピペラジンマレイ
ン酸塩（１対２）、融点186.5〜188.0℃。 実施例７で原料に対する記載と類似の方法で上
記原料を合成した。 実施例 ９ エタノール50ml中の１−｛２−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メトキシ〕エチル｝ピペラジン
（実施例３に記載のようにして合成した）６ｇ
（0.018モル）と炭酸カリウム粉末３ｇの混合物に
（３−ブロモプロピル）ベンゼン（G.O.アスピナ
ルら、J.Chem.Soc.、1950年、743頁）3.6ｇ
（0.018モル）を室温で滴下した。混合物を徐々に
加熱し、３時間還流した。反応混合物を過し、
液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶
かし、未溶解物を別し、液が酸性となるまでエ
ーテル性マレイン酸を加えた。沈殿を別し、メ
タノールとジメチルホルムアミドの混合物から結
晶化した。１−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メトキシ〕エチル｝−４−（３−フエニルプロ
ピル）ピペラジンマレイン酸塩（１対２）を得
た。融点185.0〜185.5℃。 実施例 10 実施例９の操作にしたがつたが、（３−ブロモ
プロピル）ベンゼンの代りに１−（３−クロロ−
１−プロペニル）−４−フルオロベンゼン（ドイ
ツ特許公開第1929330号）の当量を使つて、１−
｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メトキシ〕
エチル｝−４−〔３−（４−フルオロフエニル）−２
−プロペニル〕ピペラジンマレイン酸塩（１対
２）を合成した。融点189.0℃。 実施例 11 エタノール50ml中の１−｛２−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メトキシ〕エチル｝ピペラジン
（実施例３に記載のようにして合成した）６ｇ
（0.018モル）および炭酸カリウム粉末３ｇの混合
物に臭化ベンジル3.1ｇ、（0.018モル）を室温で
滴下した。ついで反応混合物を徐々に加熱し、３
時間還流した。ついで臭化ベンジルさらに3.1ｇ
（0.018モル）を室温で滴下した。混合物を1.5時
間還流し、冷し、過した。溶剤を留去し、溶離
剤としてクロロホルムと酢酸エチル（１対１）の
混合物を用いカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル）によつて残留物を精製した。マレイン酸の
ジエチルエーテル溶液を所望の溶出液画分に加
え、沈殿を別し、メタノールとジメチルホルム
アミドの混合物から結晶化した。１−｛２−〔ビス
（４−フルオロフエニル）メトキシ〕エチル｝−４
−（フエニルメチル）ピペラジンマレイン酸塩
（１対２）が得られた。融点201.5〜202.5℃。 実施例 12 トルエン100mlおよびジメチルホルムアミド30
ml中の４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１
−ピペラジンエタノール（ケミカル・アブストラ
クツ、63巻、5660f）５ｇ（0.02モル）および４
−フルオロベンズヒドロール４ｇ（0.02モル）の
混合物にｐ−トルエンスルホン酸８ｇを加えた。
混合物をかきまぜて１時間還流し、生成水を共沸
蒸留で留去した。ついで反応混合物を冷し、希ア
ンモニアにあけた。有機相を分離し、溶剤を留去
した。溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル／
メタノール／アンモニア（25対25対１対0.5）を
用いシリカゲルカラムを通しクロマトグラフイー
によつて残留物を精製した。所望の画分にエーテ
ル性マレイン酸を加えてマレイン酸塩に変えた。
沈殿を別し、メタノールとジメチルホルムアミ
ドの混合物から結晶化した。１−｛２−〔（４−フ
ルオロフエニル）フエニルメトキシ〕エチル｝−
４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラジ
ンマレイン酸塩（１対２）が得られた。融点193
℃。 実施例 13 ４−（３−フエニル−２−プロペニル）−１−ピ
ペラジンエタノール7.5ｇ（0.03モル）をメタノ
ール100ml中のナトリウム0.7ｇ（0.03グラム原
子）の溶液に加えた。メタノールの蒸発後、無水
キシレン100mlを残留物に加えた。キシレン約25
mlを留去して残存メタノールを共沸蒸留で除い
た。ついで混合物を還流し、キシレン50ml中の４
−メチルベンズヒドリルクロリド6.5ｇ（0.03モ
ル）の溶液を１時間で滴下した。６時間還流後、
反応混合物を冷し、水を加え、有機層を分離し、
濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、
この溶液をエーテル性マレイン酸で酸性にした。
沈殿を別し、乾かし、温水とかきまぜて残存ア
ミン原料を除いた。最後に、この物質を再び別
し、60℃で減圧乾燥した。１−｛２−〔（４−メチ
ルフエニル）フエニルメトキシ〕エチル｝−４−
（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラジンマ
レイン酸塩（１対２）が得られた。融点191℃。 実施例 14 パラフイン油中の60％水素化ナトリウム２ｇを
無水キシレン100ml中の４−メチルベンズヒドロ
ール10ｇ（0.05モル）の溶液に加えた。反応混合
物を0.5時間還流し、ついでキシレン50ml中の１
−（２−クロロエチル）−４−（３−フエニル−２
−プロペニル）ピペラジン（ドイツ特許公開第
2431178号）12.7ｇ（0.05モル）を滴下した。反
応混合物をさらに３時間還流し、ついで冷し、水
にあけた。有機層を分離し、水洗し、濃縮した。
溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル／メタノ
ール／アンモニア（25対25対１対0.5）を用いカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル）によつて
残留物を精製し、１−｛２−〔（４−メチルフエニ
ル）フエニルメトキシ〕エチル｝−４−（３−フエ
ニル−２−プロペニル）ピペラジンを得た。 実施例 15 ２−（ジフエニルメトキシ）エチルクロリド
17.2ｇ（0.07モル）、１−シンナミルピペラジン
14.1ｇ（0.07モル）、炭酸カリウム粉20ｇ及びメ
チルイソブチルケトン250mlをかく拌下に24時間
還流させ、濃縮した後、ジエチルエーテル及び水
を加えた。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、エーテル性塩酸でPH２にした。２塩酸塩をろ
別しエタノール−エーテル混合物から結晶化させ
た。粗生成物を希アンモニアで処理し遊離塩基を
得た。これをシリカゲルカラムにより溶離剤とし
てクロロホルム−酢酸エチル（１：１）を用いて
精製した。この適当な画分にジエチルエーテル中
の塩酸を加えた。沈澱物を２−プロパノールで結
晶化した。１−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチ
ル〕４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペ
ラジン２塩酸塩。融点212℃（実施例６参照） 実施例 16 実施例10の化合物から希アンモニアで塩基を遊
離させた。エーテル性塩酸のエーテル溶液により
２塩酸塩を得た。２−プロパノール／ジエチルエ
ーテルで結晶化した。融点202〜203℃。実施例12
の化合物から同様にしてエタノールで結晶化し
た。 融点214℃。 実施例 17 実施例９の操作（ただしマレイン酸の代りに塩
酸を使用した）により２塩酸塩を生成した。メタ
ノールで結晶化した。 融点225〜226℃。 実施例 18 ４−〔３−（４−フルオロフエニル）−２−プロ
ペニル〕−１−ピペラジン−エタノール9.5ｇ
（0.036モル）、ベンズヒドリルクロリド3.7ｇ
（0.018モル）を160℃に加熱し0.5時間保つた。
100℃に冷却し水150ml中に注いだ。ジエチルエー
テルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。エーテル性塩酸を加えた。沈澱物をエタノー
ルで結晶化した。粗生成物を希アンモニアで処理
し塩基を遊離させた。このものをクロロホルム／
メタノール（９：１）の溶離剤を用いシリカゲル
カラムで精製した。適当な画分を濃縮して、残留
物をエタノール／ジエチルエーテル混合物に溶か
した。エーテル性塩酸をPH2.5まで加えた。 さらにエーテルを追加し１−〔２−（ジフエニル
メトキシ）エチル〕−４−〔３−（４−フルオロフ
エニル）−２−プロペニル〕ピペラジン２塩酸塩
を得た。結晶化し融点は205〜206℃であつた。 出発原料；１−ピペラジン−エタノール13ｇ
（0.1モル）、炭酸カリウム15ｇ（0.11モル）及び
エタノール100mlの混合物に、４−フルオロシン
ナミルクロリド16.2ｇ（0.1モル）を追加した。
３時間還流させ、冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮
し、ジエチルエーテル中の残留物をデカントし、
濃縮した。 残留物を蒸留した。沸点170〜173℃／0.2mm。 実施例 19 ４−（３−フエニルプロピル）−１−ピペラジン
−エタノールを使用した以外は実施例18と同様に
行なつた。まずマレイン酸塩から塩基を遊離さ
せ、クロマトグラフ等の操作をした。 １−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチル〕−４
−（３−フエニルプロピル）ピペラジン２塩酸
塩。融点223.5℃ 出発原料も実施例18と同様にした。沸点160〜
169℃／0.7mm 実施例 20 150mlのメタノール中の実施例10の塩基5.2ｇの
溶液を活性炭パラジウム１ｇを使用して水素化し
た。混合液をろ過し、ろ液を再び同量の触媒で水
素化し、ろ液を濃縮した。クロロホルム中の残留
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。ジエチルエーテルの残留物にエーテル性塩酸
を加えPH２とした。沈澱物をろ別し、２−プロパ
ノール／ジエチルエーテルで結晶化した。 １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）プロピル〕ピペラジン２塩酸塩。融点198.0
〜198.5℃ 同様にして１−〔２−（ジフエニルメトキシ）エ
チル〕−４−〔３−（４−フルオロフエニル）プロ
ピル〕ピペラジン２塩酸塩。融点なし。 本発明は製薬上許容される担体、希釈剤、また
は付形剤と組合せて活性成分として一般式（）
の治療学的に活性な化合物またはその酸付加塩ま
たは第四級アンモニウム塩少なくとも１種からな
る製薬組成物を本発明の範囲内に含む。調剤は治
療物質の投与にふつう使われる形状をとることが
できる。経口投与組組成物は活性成分５〜100mg
を含むのが適当である。 １種またはそれ以上の製薬上許容される担体、
希釈剤、または付形剤、たとえばラクトース、デ
ン粉、ミクロクリスタリンセルロース（特に直接
圧縮を使う場合）、または高純度二酸化ケイ素と
共に常法で錠剤および丸薬を処方でき、これらは
潤滑性物質たとえばステアリン酸カルシウムまた
はマグネシウムを含むことができる。ゼラチンの
ような可溶性物質からつくつたカプセルは、単独
のまたは固体または液体希釈剤と混合した活性物
質を含むことができる。液体調剤は流動パラフイ
ン、またはシロツプまたはエリキシルベースのよ
うな経口許容される製薬処方物の製造にふつう使
われる水または他の液体媒体中の活性物質の懸濁
液、乳濁液、シロツプ、またはエリキシル形であ
ることができる。坐薬はテオブロマ油、グリセリ
ン化ゼラチン、または高分子量ポリエチレングリ
コールのような製薬上ふつう使われる坐薬塊と組
合せた活性物質を含むことができる。 当該活性物質を非経口投与に適した形に、すな
わち水または有機溶剤またはその混合物中の殺菌
溶液として、または殺菌水または注射調剤にふつ
う使われる有機液体たとえば植物油中の懸濁液ま
たは乳濁液として処方もできる。 本発明はまた液剤または懸濁液の添加により経
口または非経口投与用の液体組成物に変換できる
乾燥処方物も含む。非経口投与用のこのような処
方物はたとえば活性物質を含む水性液媒体の凍結
乾燥によつて得ることができ、こうして得た乾燥
粉末に適当量の殺菌水を添加することによつても
とに戻すことができる。 次の実施例は本発明にしたがう製薬組成物の調
製を示す。 実施例 21 １−｛２−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メト
キシ〕エチル｝−４−（３−フエニル−２−プロペ
ニル）ピペラジンマレイン酸塩（１対２）50ｇ、
ミクロクリスタリンセルロース（アビセル）70
ｇ、馬鈴薯デン粉10ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム３ｇ、高純度二酸化ケイ素（エロジル）１ｇを
混合した。ついで混合物を活性物質各々50mgを含
む錠剤134mgに圧縮した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般構造式 〔ただしR1〜R9は同一かまたは異なつており、
各々水素またはハロゲン原子または低級アルキル
または低級アルコキシ基を表わし、ｎは２または
３であり、Ｘはプロペニル又はトリメチレン基を
表わす〕の化合物およびその酸付加塩および第四
級アンモニウム塩。 ２ 前記R1〜R9は同一かまたは異なつており
各々水素、フツ素、塩素、または臭素原子または
メチル、またはメトキシ基を表わし、前記Ｘおよ
びｎは特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
る化合物、およびその酸付加塩および第四級アン
モニウム塩からなる特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ 前記置換基R1〜R6がすべて水素である特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 前記置換基R1〜R6の１個または２個がフツ
素またはメトキシであり他が水素である特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ５ 前記フツ素またはメトキシ置換基がパラ位に
ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ 前記置換基R7〜R9のすべてが水素である特
許請求の範囲第２項、第３項、第４項、または第
５項記載の化合物。 ７ 前記置換基R7〜R9の１個が塩素またはフツ
素であり他の２個が水素である特許請求の範囲第
２項、第３項、第４項、または第５項記載の化合
物。 ８ 前記塩素またはフツ素置換基がパラ位にある
特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ 前記ｎが２である特許請求の範囲第２項〜第
９項のいずれか一項に記載の化合物。 １０ １−〔２−（ジフエニルメトキシ）エチル〕
−４−（３−フエニル−２−プロペニル）ピペラ
ジンおよびその酸付加塩および第四級アンモニウ
ム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ １−｛２−〔（４−メトキシフエニル）フエ
ニルメトキシ〕エチル｝−４−（３−フエニル−２
−プロペニル）ピペラジンおよびその酸付加塩お
よび第四級アンモニウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １２ １−｛２−〔（４−フルオロフエニル）フエ
ニルメトキシ〕エチル｝−４−（３−フエニル−２
−プロペニル）ピペラジンおよびその酸付加塩お
よび第四級アンモニウム塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １３ １−｛２−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチル｝−４−（３−フエニル−２−プ
ロペニル）ピペラジンおよびその酸付加塩および
第四級アンモニウム塩である特許請求の範囲第１
項の化合物。 １４ １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチル｝−４−（３−（４−フルオロフ
エニル）−２−プロペニル〕ピペラジンおよびそ
の酸付加塩および第四級アンモニウム塩である特
許請求の範囲第１項の化合物。 １５ １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチル｝−４−（３−（４−クロロフエ
ニル）−２−プロペニル〕ピペラジンおよびその
酸付加塩および第四級アンモニウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ １−｛２−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メトキシ〕エチル｝−４−（３−フエニルプロピ
ル）ピペラジンおよびその酸付加塩および第四級
アンモニウム塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
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