JPS6045866B2 - 安息香酸誘導体、その製造法ならびにそれを有郊成分とする解熱鎮痛剤、消炎剤および去痰剤 - Google Patents

安息香酸誘導体、その製造法ならびにそれを有郊成分とする解熱鎮痛剤、消炎剤および去痰剤

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JPS6045866B2
JPS6045866B2 JP57012523A JP1252382A JPS6045866B2 JP S6045866 B2 JPS6045866 B2 JP S6045866B2 JP 57012523 A JP57012523 A JP 57012523A JP 1252382 A JP1252382 A JP 1252382A JP S6045866 B2 JPS6045866 B2 JP S6045866B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な安息香酸誘導体、その製造法およびそれ
を有効成分とする解熱鎮痛剤、消炎剤および去痰剤に関
する。
さらに詳しくは、本発明は一般式（１）（式中、Ｒは水
素原子または一般式（■）（式中、Ｘは炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基または２
，２，２−トリクロロエチル基で表わされるオキシカル
ボニル基）で表わされる安息香酸誘導体、その製造法お
よびそれを有効成分とする解熱鎮痛剤、消炎剤および去
痰剤に関する。
前記Ｘにおいてアルキル基の具体例としてはメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２，３
−ジメチルーブチル基、２−メチルーペンチル基、３−
メチルーペンチル基などがあげられる。
なかんづく本発明において好ましい化合物は、前記一般
式（１）においてＲが水素原子であるかまたはＸが炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基あるいはベン
ジル基である化合物である。
従来より、式（■） で表わされる安息香酸誘導体は公知の化合物である（英
国特許第１，１７５，２１鏝、南アフリカ共和国特許第
６７０１，０２１号、フランス特許第１，５２２，５ｍ
号、西独特許第１，６１８，６６３号、米国特許第３，
６７４，８ｍ号、米国特許第３，６８１，４４５号の各
明細書および西独特許公告第２，５３２，５関号公報参
照）。
またその生物学的性質はジエイ・ハンナー（Ｊ．Ｈａｎ
ｎａｈ）らの論文（Ｂｒｉｑ．ＪＯＬｌｒ．Ｃｌｉｎ．
ＰｈａｒｍａｃＯｌ．、↓、７５〜１３５（１９７７）
参照）やピー●ダブリユー・マジユワース（Ｐ．Ｗ．Ｍ
ａｊｅｕｒｓ）らの論文（Ｂｒｉｔ．ＪＯｕｒ．Ｃｌｌ
ｎ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．、±、１５５〜１８５（１９
７７）参照）などによつて報告されている。しかし、式
（■）で表わされる化合物の誘導体である一般式（１）
で表わされる化合物は未知の新規化合物である。一般式
（１）で表わされる化合物は、その種類によつて種々の
製造法がある。その一例としては、つぎの２工程反応が
あげられる。すなわち、 （ａ）前記式（■）で表わされる化合物に一般式（■）
・（式中、Ｙはハロゲン原子、ｘは前記と同じ）で表わ
される炭酸誘導体を反応させて一般式（■） Ｊ（式中、Ｘは前記と同じ）で表わされる化合物をうる
工程、および（ｂ）前記（ａ）の工程でえられた一般式
（Ｖ）で表わされる化合物に式（■）で表わされる２−
メトキシフェノールを反応させる工程また叙上の２工程
反応でえられる化合物のうち、Ｘが２，２，２−トリク
ロロエチル基であるものは、さらに還元することによつ
て、一般式（１）で表わされる化合物のうちＲが水素原
子である化合物とすることができる。
つぎに好ましい反応条件について述べる。（ａ）の工程
では、式（■）で表わされる化合物に対して約２〜４倍
モルの一般式（■）て表わされる化合物を用いるのが好
ましい。
また一般式（■）で表わされる化合物はＹが塩素原子の
ものが好ましい。反応温度は約−１０℃ないし室温の範
囲が好ましく、反応時間は約１０〜旬分間、好ましくは
約１５〜３紛間が適当である。反応は、好ましくは乾燥
した有機溶媒中で行なう。かかる有機溶媒としてはアセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどの低級
脂肪族ケトン類が好ましい。また反応進行の過程で生ず
るハロゲン化水素による反応液の酸性化を防ぐために、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リンなどを加えておくのが好ましい。この工程でえられ
る生成物は単離して確認しうるが、未精製のま８からな
る製造法であり、それによつて前記一般式（１）におい
てＲが一般式（■）で表わされるオキシカルボニル基で
ある化合物をうることができる。この２工程反応を反応
式で示すとつぎのとおりである。まつぎの工程に供して
もよい。（ｂ）の工程では、一般式（Ｖ）で表わされる
化合物に対して（未精製のばあいには式（■）で表わさ
れる化合物に対して）わずかに過剰モル量の式（■）で
表わされる２−メトキシフェノールを用いるのが好まし
い。
反応温度は約−１０℃ないし室温が好ましく、反応時間
は約３〜８時間が好ましい。かくしてえられる生成物（
一般式（■）で表わされる化合物）は通常の方法によつ
て単離され、ついで構造を確認する。
前述したように、一般式（１）で表わされる化合物のう
ちＲが水素原子であるものは、Ｒが２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニル基であるものを還元するこ
とによつてうることができる。
かかる還元反応は、たとえばジエチルエーテル中て亜鉛
と酢酸を作用させる方法や酸化白金（ＰｔＯ２）もしく
はパラジウムー炭素（Ｐｄ／Ｃ）を触媒として用いる接
触還元法などの通常の方法によつて行ないうる。前記一
般式（１）においてＲが水素原子であるもののもう一つ
の製造法として、式（■）で表わされる化合物と式（■
）で表わされる化合物とを反応させる方法がある。
この方法において好ましい反応条件は、（１）式（■）
で表わされる化合物に対して約３〜７倍モルの式（■）
で表わされる化合物を用い、（Ｉｉ）触媒量の強酸、好
ましくは硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、
（Ｉｉｉ）不活性気体の雰囲気中、 （Ｉｖ）反応混合物の融点の温度で （■）無溶媒 の条件である。
反応は、その進行を薄層クロマトグラフィー（以下、Ｌ
℃という）によつてチェックし、原料（式（■）で表わ
される化合物）のスポットが認められなくなるまで行な
う。つぎに実施例をあげて本発明の安息香酸誘導体およ
びその製造法についてより詳細に説明するが、本発明は
それらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１ （２−ヒドロキシー５−（２″，４″−ジフルオロフェ
ニル）一安息香酸と２−メトキシーフェノールのエステ
ル（一般式（１）においてＲが水素原子である化合物）
の製造）２−ヒドロキシー５−（２″，４″−ジフルオ
ロフェニル）一安息香酸２５ｙ（０．１モル）、２−メ
トキシーフェノール６２ｙ（０．５モル）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸０．５〜１ｙからなる混合物を不活性
気体雰囲気下で加熱溶融させて均一な液状とした。
反応の進行はＴＬＣ（プレートニＭｅｒｃｋＦ２５４シ
リカゲルプレート；展開溶媒：無水ベンゼン；発色法：
紫外線光（２５４ｎｍ）発色）を用いて追跡した。反応
終了が認められたのち、溶融物を冷却し、ついでシリカ
ゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ６Ｏシリカゲル（平均粒径：２
３０〜４００メッシュ））中に無水ベンゼンを展開溶媒
として通過させた。Ｒｆ値０．７０を有する単一スポッ
トのフラクシヨンを集め、ついでベンゼンを減圧下で留
去して油状残渣をえた。この油状残渣は数時間放置して
おくと結晶化した。このものをさらにジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して目的化合物をえた。融点：１０２
〜１０３物Ｃ 元素分析値：Ｃ２ＯＨｌ４Ｆ２Ｏ４（分子量３５６．３
３として）理論値（％）：Ｃ６７．４ｌＨ３．９７ 実測値（％）：Ｃ６７．４２Ｈ４．Ｏ４ 赤外線吸収スペクトル分析値（クロロホルム溶媒中）特
性吸収帯の周波数（Ｃｍ−リニ３２３０、１７００、１
６００〜１６２０ＮＭＲスペクトル分析値（測定溶媒：
ＣＤＣ′３内部標準：テトラメチルシラン）：δ３．７
７（Ｓ，．３Ｈ）、６．６７〜７．７７（Ｍ．．９Ｈ）
、８．１７〜８．２７（ＭｌｌＨ）、１０．５７ （ＳｌｌＨ）Ｐｐｍ 実施例２ （２−ヒドロキシー５−（７，４″−ジフルオロフェニ
ル）一安息香酸と２−メトキシーフェノールのエステル
（一般式（１）においてＲが水素原子である化合物）の
製造）２−ヒドロキシー５−（２″，４″−ジフルオロ
フェニル）一安息香酸５ｙ（０．０２０モル）および無
水トリエチルアミン４ｆ（０．０３９モル）を無水メチ
ルエチルケトン５８ｍＬに溶かした。
その溶液を０℃に冷却したのち、２，２，２−トリクロ
ロエチルークロロカーボネート８．４ｆ（０．０３９モ
ル）を滴下し、さらに温度を０℃以下に保つたまま１５
〜３０分間反応させるとトリエチルアミン塩酸塩の沈殿
が生じた。つぎに２−メトキシフェノール３．６ｙ（イ
）．０２９モル）を無水メチルエチルケトン４０ｍ１に
溶かした溶液を加え、反応液温度を室温にまで上昇させ
たのち、反応液を数時間攪拌し、ついで不溶物を？過し
て除いた。戸液を減圧下で濃縮し、えられた油状残渣を
塩化メチレン中に溶かした。この塩化メチレ溶液はまず
５％塩酸水溶液で洗浄し、ついで５％ＮａＯＨ水溶液で
洗浄し、最後に水で洗浄した。つぎに無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、枦過し、炉液を減圧下で濃縮して油状残
渣をえた。この油状残渣はＬ℃（プレートニＭｅｒｃｋ
Ｆ２５４シリカゲルプレート；展開溶媒：無水酢酸エチ
ルニ発色法：紫外線光（２５４ｎｍ）発色）において反
応生成物によるものと考えられる主スポットと原料カル
ボン酸の痕跡量スポットを示した。この油状残渣を冷却
下に放置して結晶化させ、さらに低級脂肪族アルコール
、好ましくはエタノールから数回再結晶を行ない、一般
式（１）においてＲが２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基である化合物、すなわち２−（２，２，２
ートリクロロエトキシカルボニルオキシ）−５一（２″
，４″−ジフルオロフェニル）安息香酸と２一メトキシ
フェノールのエステルをえた。融点：１２１〜１２４℃ 元素分析値：Ｃ２３Ｈｌ５Ｆ２ｃｅ３Ｏ６（分子量５３
０．７１として）理論値（％）：Ｃ５ｌ．９５Ｈ２．８
４ 実測値（％）：Ｃ５２．ｌ６Ｈ２．８４ 叙上の方法によりえられた生成物をつぎに示す公知の方
法（ａ）または（ｂ）にしたがつて還元した。
（ａ）生成物を氷酢酸を含有するジエチルエーテルに溶
かし、ついで亜塩粉末を加えて反応させた。（ｂ）生成
物を酸化白金またはパラジウム炭素の存在下で接触還元
した。えられた還元生成物（油状残渣）は固形化するま
で放置し、ついでジイソプロピルエーテルまたはジエチ
ルエーテルー軽油混合溶媒から再結晶した。
融点：１０５〜１０６軽Ｃ 赤外線吸収スペクトル分析値およびＮＭＲスペクトル分
析値は前記実施例１でえられたものと一致した。
実施例３ （２−（ベンジルオキシ−カルボニルオキシ）−５−（
２″，４″−ジフルオロフェニル）一安息香酸と２−メ
トキシフェノールのエステル（一般式（１）においてＲ
がベンジルオキシカルボニル基である化合物）の製造）
２−ヒドロキシー５−（２″，４″−ジフルオロフーエ
ニル）一安息香酸８ダ（イ）．０３２モル）および無水
トリエチルアミン８ｆ（０．０７９モル）をメチルエチ
ルケトン（またはそのほかの低級脂肪族ケトン）１１２
ｍ１に溶かした溶液をＯ℃以下に冷却し、ついでベンジ
ル−クロロカーボネート２６．９ｆ．（イ）．０７９モ
ル）を５唾量％含有するメチルエチルケトン溶液を１紛
間かけて滴下した。
滴下終了後、さらに反応液を０℃以下に保ちながら攪拌
し、ついで２−メトキシフェノール４ｇ（０．０３２モ
ル）をメチルエチルケトン１６ｍ１に溶かした溶液を速
や，かに加えた。反応をＴＣＬ（前記実施例２のばあい
と同じ条件、目的物のＲｆ値は０．８２）で追跡しなが
ら室温で数時間攪拌したのち、溶媒を減圧下で留去して
油状残渣をえた。この油状残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ６Ｏシリカゲル（平均粒径
：２３０〜４００メシユ）、展開溶媒：クロロホルム／
ｎ−ヘキサン（容量比１／１）混合液）に供し、単一ス
ポットのフラクシヨンを集め、ついで溶媒を留去して目
的物を無色の油状物としてえた。元素分析値：Ｃ２８Ｈ
２ＯＦ２Ｏ６（分子量４９０．４７として）理論値（％
）：Ｃ６８．５７Ｈ４．ｌｌＦ７．７５ｌ実測値（％）
：Ｃ６８．３６Ｈ３．９９Ｆ７．９Ｏ赤外線吸収スペク
トル分析値（無溶媒）：１７６５、１７００ｃｍ−１Ｎ
ＭＲスペクトル分析値（測定溶媒：ＣＤＣ′３、内部標
準：ーテトラメチルシラン）：３．７０（Ｓ，．３Ｈ）
、５．１７（Ｓ．ｓ２ｌｌ）、６．５５〜８．３３（Ｍ
ｌｌ５ｌｌ）Ｐｐｍ 実施例４ （２−（メトキシ−カルボニルオキシ）−５−”（２″
，４″−ジフルオロフェニル）一安息香酸と２ーメトキ
シフェノールのエステル（一般式（１）においてＲがメ
トキシカルボニル基である化合物）の製造）ベンジルク
ロロカーボネートに代えてメチルクロロカーボネートを
用いたほかは実施例３と同様にして実験を行ない油状残
渣をえた。
この油状残渣は粘稠てあり、放置しておくと結晶化した
のでカラムクロマトグラフィーに供する必要がなかつた
。結晶化物はジイソプロピルエーテルから再結晶して目
的化合物をえた。融点：１０２〜１０６℃ ＴＣＬ（実施例３のばあいと同じ条件（のＲｆ値：０．
８５元素分析値：Ｃ２２Ｈｌ６Ｆ２Ｏ６（分子量４１４
．３７として）理論値（％）：Ｃ６３．７７Ｈ３．８９
Ｆ９．ｌ４実測値（％）：Ｃ６３．８９Ｈ４．ＯｌＦ９
．ｌ４赤外線吸収スペクトル分析値（ヌジヨール）１７
６へ１７４０ｃｍ−１ＮＭＲスペクトル分析値（測定溶
媒：ＣＤｃｅ３内部標準：テトラメチルシラン）：δ３
．７７（Ｓ，．３）１）、３．８３（Ｓ，．３Ｈ）、６
．５〜８．４（ＭｌｌＯＨ）Ｐｐｍ 実施例５ （２−（イソブチルオキシーカルボニルオキシ）一５−
（２″，４″−ジフルオロフェニル）一安息香酸と２−
メトキシフェノールのエステル（一般式（１）において
Ｒがイソブチルオキシカルボニル基である化合物）の製
造）ベンジルクロロカーボネートに代えてイソブチルク
ロロカーボネートを用いたほかは実施例３と同様にして
実験を行ない、粗生成物をえた。
この粗生成物は実施例３と同様にしてカラムクロマトグ
ラフィーに供し、Ｒｆ値０．８４を有する単一スポット
のフラクシヨンを集め、ついで溶媒を留去した。生成物
は放置しておくと結晶化した。このものは無水エタノー
ルから再結晶した。融点：７６〜７８ルＣ 元素分析値：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｏ，（分子量４５６．４
６として）理論値（％）：Ｃ６５。
７８Ｈ４．８５Ｆ８．３２実測値（％）：Ｃ６５．６２
Ｈ５．Ｏ６Ｆ８．３４赤外線スペクトル分析値（ヌジヨ
ール）：１７７０、１７５０ｃｍ−１ＮＭＲスペクトル
分析値（測定溶媒：ＣＤｃｅ３、内部標準：テトラメチ
ルシラン）゜δ０．８８（Ｄ，．６Ｈ）、１．５０〜２
．３０（ＭｌｌＨ）、３．７７（Ｓ．ｓ３Ｈ）、３．９
８（Ｄｌ ２Ｈ）、６．６７〜７．９０（Ｍｌ ９Ｈ）、８．２７〜８．４３（Ｍｌ ＩＨ）Ｐｐｍ 実施例６ （２−（エトキシ−カルボニルオキシ）−５一（２″，
４−ジフルオロフェニル）一安息香酸と２−メトキシフ
ェノールのエステル（一般式（１）においてＲがエトキ
シカルボニル基である化合物）の製造）ベンジルクロロ
カーボネートに代えてエチルクロロカーボネートを用い
たほかは実施例３と同様にして実験を行ない粗生成物を
えた。
えられた粗生成物は常法にしたがつて有機溶媒で洗うと
結晶化した。このものをジイソプロピルエーテルから再
結晶して目的物をえた。融点：９０〜９７Ｃ ＴＬＣ（実施例３のばあいと同じ条件）のＲｆ値：０．
８７赤外線吸収スペクトル分析値（ヌジヨール）１７６
０、１７４０ｃ！ＲＬ−１ＮＭＲスペクトル分析値（測
定溶媒：ＣＤｃｅ３内部標準：テトラメチルシラン）：
δ１．２５（Ｔ．．３Ｈ）、３．７５（Ｓ．ｓ３Ｈ）、
４．２０（Ｑｌ２ｌｌ）、６．５３〜７。
７７（Ｍｌ ９Ｈ）、８．１３〜８．２３（Ｍｌ ｌＨ）Ｐｐｍ 以上で説明した本発明の一般式（１）で表わされる化合
物は薬理学的に活性である。
すなわち、本発明の化合物は顕著な解熱活性、鎮痛活性
、消炎活性および去痰活性活性を有している。本発明の
化合物は、解熱活性、鎮痛活性および消炎活性について
は、投与量をＭ９／Ｋ９体重で表示したばあい、比較例
とされる２−ヒドロキシー５−（２″，４″−ジフルオ
ロフェニル）一安息香酸（以下、ＨＢＡという）よりも
多く投与しなければ同程度の活性は認められないが、投
与量をミリモル／Ｋｇ体重で表示したばあい、当量程度
またはそれよりも少ない投与量で同程度の活性が認めら
れる。一方、本発明の化合物はＨＢＡにはまつたく認め
られなかつた去痰活性を有している。しかも本発明の化
合物は毒性が非常に低く、それゆえ治療指数（Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃａｌｌｎｄｅｘ）、すなわちＬＤ５Ｏ値
の最低有効投与量に対する比はすでに高い値を有してい
るＨＢＡにくらべてもより好ましい値である。なお治療
指数が高いものであるほど医薬としての信頼性にすぐれ
ている。つぎに毒性試験および薬理活性試験について述
べる。
それらの試験には、前記実施例１〜６でえた化合物およ
び１１ＢＡ（比較例）を用いた。（急性毒性試験）急性
毒性試験はマウスに供試化合物を経口投与する方法にし
たがつて行ない、ＬＤ５Ｏ値はリッチフイールドーウイ
ルコクソン法（ＪＯｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈ
ｅｒ．、？、９９（１９４９）参照）によつて算出した
。
えられた結果および以下の消炎活性試・験、解熱活性試
験、鎮痛活性試験および去痰活性試験によつて調べた最
低有効投与量を第１表に示す。第１表に示した最低有効
投与量では生体に顕著な変化はみられなかつた（ｐ＜０
．０１）。
なおＬＤ５Ｏ値において１以上ョで示した数値はその投
与量においてもマウスの死亡が認められなかつたばあい
であり、最低有効投与量において１以上ョで示した数値
はその投与量では顕著な効果が認められなかつたばあい
を示す。（消炎活性試験） 消炎活性はラットを用い、カラゲエニン （Ｃａｒｒａ？Ｅｎｊｎ）で誘発された浮腫の抑制を測
定する試験によつて調べた。
ラットとしてはオスの７３０ＳＤ−ラット（平均体重１
５０ｙ）を用い、試験方法はシー・エイ・ウインター（
Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒ）らの論文（ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．
ＥｘｐｔＩ．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．、川．、５４４（１９
６２）参照）に述べられている方法にしたがつた。また
供試化合物は実施例３でえたものとＦＩＢＡ（比較例）
を用いた。供誌化合物の各投与量（経口投与）における
浮腫の抑制率（対照投与に対して）および統計的信頼性
（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓｉｇｒｌｊｆｊｃａｎｃｅ）を
第２表に示す。（鎮痛活性試験）鎮痛活性はビール酵母
を注射してあらかじめ炎症を生ぜしめておいたラットの
後足を圧迫し、痛みを知覚する閾値を記録するランドー
ル（Ｒａｎｄａｌりおよびセリツト（ＳｅｌｉｔｔＯ）
の方法によつて調べた。
供試化合物としては実施例６でえた化合物およびＨＢＡ
を用い、また対照投与例のためにピーナツツ油１０ｍ９
／Ｋ９体重を投与した。各投与量における経口投与１時
間後と２時間後の閾値の平均と対照投与に対するそれぞ
れの閾値の増加率を第３表に示す。（解熱活性試験） ラット（１６５ＳＤ−ラット、オス、平均体重２００ｇ
）にビール酵母を筋肉内注射して誘発せしめた高熱症（
Ｈｙｐｅｒｐｙｒｅｘｉａ）に対する本発明の化合、÷
第４表に示した結果から明らかなように、本発明の化合
物、とくに実施例３，５および６でえた化合物は上呼吸
器における水分含量を増加せしめる効果があり、したが
つて該呼吸器の分泌能を刺激する活性を有することが実
証された。
一方、ＨＢＡを投与したばあいは対照投与にくらべて殆
んど変化がなく、また実施例１および４でえた化合物は
同様な活性を有しているが、低い値であつた。ゝ物の活
性を調べた。
その結果、実施例３、５および６でえた化合物がとくに
すぐれた解熱活性を示した。実際前記第１表に示した投
与量では、経口投与から１時間、２時間および４時間後
にそれぞれ１℃ずつ体温を下げることができた。（去痰
活性試験） 去痰活性試験はＳＤ−ラットを用い、イー・エム・ボイ
ド（Ｅ．Ｍ．ＢＯｙｄ）およびジー・エム・ジヨンスト
ン（Ｇ．Ｍ．ＪＯｈｎｓｔＯｎ）の方法（Ａｍ．ＪＯｕ
ｒ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．、埋、２４４（９４０）およびＩ
ｂｉｄ，．狐、８１０（１９４１）参照）にしたがつて
調べた。
供試化合物は前記実施例１〜６でえた化合物および１（
ＢＡを用い、それぞれを生理溶液を用いて経口投与した
。また生理溶液のみを投与したばあにを対照投与とした
。それぞれの投与のばあいの上呼吸器（Ｕｐｐｅｒｒｅ
ｓｐｉｒａｔＯｒｙｔｒａｃｔ）における水の含量（平
均値）および対照値に対する増加率を第４表に示す。
本発明の化合物は叙上のことき薬理活性を有し、毒性が
低いので、それを有効成分とする医薬（解熱鎮痛剤、消
炎剤および去痰剤）として用いうる。そのばあい、経口
投与、非経口投与、直腸）内投与などに好適な形態に製
剤して用いてもよいし、そのままで用いてもよい。経口
投与に好適な製剤形態としては、たとえば錠剤、カプセ
ル、糖衣錠、分散性散剤、トローチ、ロゼンジ、シロツ
プ、エリキシルなどがあげられる。
それらの製剤に際しては香り、見ばえ、味覚などをよく
するために、種々の通常用いられている補助剤を１種ま
たは２種以上加えることができる。かかる補助剤として
は、たとえば甘味剤、香料、着色剤、コーティング剤、
防腐剤などがあげられる。非経口投与、すなわち静脈内
注射や筋肉内注射に好適な製剤形態としては、たとえば
小ピンまたはアンプルなどがあげられる。
それらの注射液への製剤は当業者によく知られた方法に
したがつて行なわれ、その際適当な分散剤、温潤剤、懸
濁剤、緩衝剤などが添加されうる。また直腸内投与に好
適な製剤形態としては座薬などがあげられる。
座薬への製剤も同様に当業者によく知られた方法にした
がつて行なわれ、その際適当な賦形剤が用いられる。か
かる賦形剤としては、たとえばワックス、鯨蝋、胡麻油
、ゼラチン、ピーナツツ油またはそれらの化合物などが
あげられる。本発明の解熱鎮痛剤、消炎剤および去痰剤
は１日あたりその有効成分の約５〜２５ｍ９／Ｋｇ体重
を投与するのが好ましい。
したがつて本発明の解熱鎮痛剤、消炎剤および去痰剤は
その有効成分が１日あたり１回または２回以上で約３５
０〜１７００ｍ９投与されるように製剤されているもの
が好ましい。つぎに製剤例を示すが、本発明の解熱鎮痛
剤、消炎剤および去痰剤はそれらの製剤例のみに限定さ
れるものではない。製剤例１ 有効成分を約４００〜１０００ｍ９含有する錠剤。
製剤例２有効成分を約７００〜１５００ｍ９含有する座
薬。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    は水素原子または一般式（II）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（II）（式中、Ｘは炭素数１〜６の直鎖も
    しくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基または２，２，
    ２−トリクロロエチル基）で表わされるオキシカルボニ
    ル基）で表わされる安息香酸誘導体。 ２ 前記Ｒが、前記一般式（II）においてＸが炭素数１
    〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはベンジル
    基であるオキシカルボニル基または水素原子である特許
    請求の範囲第１項記載の安息香酸誘導体。 ３ 前記Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記載
    の安息香酸誘導体。 ４ 前記Ｒがベンジルオキシカルボニル基である特許請
    求の範囲第１項記載の安息香酸誘導体。 ５ 前記Ｒがメトキシカルボニル基である特許請求の範
    囲第１項記載の安息香酸誘導体。 ６ 前記Ｒがイソブチルオキシカルボニル基である特許
    請求の範囲第１項記載の安息香酸誘導体。 ７ 前記Ｒがエトキシカルボニル基である特許請求の範
    囲第１項記載の安息香酸誘導体。 ８（ａ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表わされ
    る化合物に一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｘは
    炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ベン
    ジル基または２，２，２−トリクロロエチル基、Ｙはハ
    ロゲン原子）で表わされる化合物を反応させて一般式（
    Ｖ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中
    、Ｘは前記と同じ）で表わされる化合物をうる工程、お
    よび（ｂ）前記（ａ）の工程でえられた一般式（Ｖ）で
    表わされる化合物に式（VI）：▲数式、化学式、表等が
    あります▼（VI）で表わされる２−メトキシフェノール
    を反応させる工程からなることを特徴とする一般式（
    I ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式
    中、Ｒは水素原子または一般式（II）：▲数式、化学式
    、表等があります▼（II）（式中、Ｘは前記と同じ）で
    表わされるオキシカルボニル基）で表わされる安息香酸
    誘導体の製造法。 ９ 前記（ａ）および（ｂ）の工程に加えて、（ｃ）前
    記一般式（ I ）においてＸが２，２，２−トリクロロ
    エチル基であるものを還元してＸが水素原子であるもの
    に変換する工程を有することを特徴とする特許請求の範
    囲第８項記載の製造法。 １０ 前記（ａ）の工程が （イ）一般式（III）で表わされる化合物に対して約２
    〜４倍モルの一般式（IV）で表わされる化合物を用い、
    （ロ）約−１０℃ないし室温で、 （ハ）約１０〜４０分間、 （ニ）乾燥有機溶媒中、 （ホ）第３級アミンの存在下 の条件下で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲
    第８項または第９項記載の製造法。 １１ 前記（ｂ）の工程が （ヘ）一般式（Ｖ）で表わされる化合物に対してわずか
    に過剰モル量の式（VI）で表わされる化合物を用い、（
    ト）約−１０℃ないし室温で、 （チ）約３〜８時間 の条件下で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲
    第８項、第９項または第１０項記載の製造法。 １２ 式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表わされ
    る化合物と式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）で表わされる
    化合物とを反応させることを特徴とする式（ I ′）：
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）で表わさ
    れる安息香酸誘導体の製造法。 １３ 前記反応が （ｉ）式（III）で表わされる化合物に対して約３〜７
    倍モルの式（VI）で表わされる化合物を用い、（ｉｉ）
    触媒量の強酸の存在下、（ｉｉｉ）不活性気体雰囲気中
    、 （ｉｖ）反応混合物の融点の温度で （ｖ）無溶媒 の条件下で行なわれることを特徴とする特許請求の範囲
    第１２項記載の製造法。 １４ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    は水素原子または一般式（II）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（II）（式中、Ｘは炭素数１〜６の直鎖も
    しくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基または２，２，
    ２−トリクロロエチル基）で表わされるオキシカルボニ
    ル基）で表わされる安息香酸誘導体を有効成分とする解
    熱鎮痛剤。 １５ 前記Ｒが、前記一般式（II）においてＸが炭素数
    １〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはベンジ
    ル基であるオキシカルボニル基または水素原子である特
    許請求の範囲第１４項記載の解熱鎮痛剤。 １６ 前記有効成分を約３５０〜１７００ｍｇ含有し、
    薬理学的に許容しうる賦形剤を用いてなる特許請求の範
    囲第１５項記載の解熱鎮痛剤。 １７ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    は水素原子または一般式（II）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（II）（式中、Ｘは炭素数１〜６の直鎖も
    しくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基または２，２，
    ２−トリクロロエチル基）で表わされるオキシカルボニ
    ル基）で表わされる安息香酸誘導体を有効成分とする消
    炎剤。 １８ 前記Ｒが、前記一般式（II）においてＸが炭素数
    １〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはベンジ
    ル基であるオキシカルボニル基または水素原子である特
    許請求の範囲第１７項記載の消炎剤。 １９ 前記有効成分を約３５０〜１７００ｍｇ含有し、
    薬理学的に許容しうる賦形剤を用いてなる特許請求の範
    囲第１８項記載の消炎剤。 ２０ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    は水素原子または一般式（II）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（II）（式中、Ｘは炭素数１〜６の直鎖も
    しくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基または２，２，
    ２−トリクロロエチル基）で表わされるオキシカルボニ
    ル基）で表わされる安息香酸誘導体を有効成分とする去
    痰剤。 ２１ 前記Ｒが、前記一般式（II）においてＸが炭素数
    １〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはベンジ
    ル基であるオキシカルボニル基または水素原子である特
    許請求の範囲第２０項記載の去痰剤。 ２２ 前記有効成分を約３５０〜１７００ｍｇ含有し、
    薬理学的に許容しうる賦形剤を用いてなる特許請求の範
    囲第２１項載の去痰剤。
JP57012523A 1981-02-06 1982-01-27 安息香酸誘導体、その製造法ならびにそれを有郊成分とする解熱鎮痛剤、消炎剤および去痰剤 Expired JPS6045866B2 (ja)

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