DE3148424C2 - 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE3148424C2
DE3148424C2 DE3148424A DE3148424A DE3148424C2 DE 3148424 C2 DE3148424 C2 DE 3148424C2 DE 3148424 A DE3148424 A DE 3148424A DE 3148424 A DE3148424 A DE 3148424A DE 3148424 C2 DE3148424 C2 DE 3148424C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
difluorophenyl
benzoic acid
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3148424A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3148424A1 (de
Inventor
Giovanni Maria Carminati
Carlo Milani
Attilio Mailand/Milano Sovera
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Selvi & C SpA Mailand/milano It
Original Assignee
Selvi & C SpA Mailand/milano It
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selvi & C SpA Mailand/milano It filed Critical Selvi & C SpA Mailand/milano It
Publication of DE3148424A1 publication Critical patent/DE3148424A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3148424C2 publication Critical patent/DE3148424C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C07C65/10—Salicylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/12—Preparation of carboxylic acid esters from asymmetrical anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

2-Hydroxy-5-(2Δ,4Δ-difluorphenyl)benzoesäure-Derivate nach der allgemeinen Formel (Formel I) worin R Wasserstoff sein kann oder ein Oxycarbonylradikal der Formel (Formel II) in welchem X eine geradlinige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, (C ↓5 ↓- ↓7)Cycloalkyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Tribromäthyl ist; Verfahren zur Herstellung der Verbindungen; Verwendung der Verbindungen als entzündungshemmende, fiebersenkende, schmerzlindernde und auswurffördernde Mittel; pharmazeutische Ansätze, die diese Verbindungen enthalten.

Description

OH
in an sich bekannter Weise mit etwa 3 bis 7 Mol 2-Methoxyphenol der Formel VI
OH
OCH3
(DI)
(VI)
in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge einer starken Säure in einer inerten Atmosphäre bei der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches zur Umsetzung bringt.
4. Arzneimittel mit fiebersenkenden, schmerzlindernden, entzündungshemmenden und auswurffordernden Eigenschaften, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche TrägerstofFe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
10
15
20
Die Erfindung betrifft neue 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH3O
C-O
O —R
(D
gemäß Anspruch 1.
Die Substanz 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure als solche ist bekannt; vgl. dazu beispielsweise GB-PS 11 75 212, ZA-PS 67 Ol 021, FR-PS 15 22 570, DE-PS 16 18 663 und DE-AS 25 32 559, US-PS 36 74 870 und 36 81 445.
Die biologischen Eigenschaften dieser Verbindung sind beschrieben von J. Hannah u. a. in Brit. Journ. Clin. Pharmacol, 4, 75-135,1977 und P. W. Majeurs u. a. in Brit. Journ. Clin. Pharmacol., 4,155-185,1977 und von anderen Autoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen, die im wesentlichen durch die zu erzielenden Endprodukte bestimmt sind. So besteht eine allgemeine Methode zur Synthetisierung der Verbindungen nach der oben genannten Formel I beispielsweise darin, daß die 2-Hydroxy-5-(2',4'-difiuorphenyl)-benzoesäure nach der Formel
F—
COOH
OH
(ID)
30
35
40
45
50
55
60
in an sich bekannter Weise umgesetzt wird mit einem organischen Halogencarbonat der Formel
O
Y —C —O —X (IV)
in der Y ein Halogenatom ist und X ein Methyl-, Benzyl-, 2-Methyl-propyl-, Ethyi-, 2,2,2-Trichlorethyl- oder ein 2,2,2-Tribromethyl-Rest ist, so daß sich eine Verbindung der Formel V
ergibt, in der X der obigen Definition entspricht; anschließend erfolgt die Umsetzung mit dem 2-Methoxyphcnol der Formel VI, so daß sich Verbindungen nach der obigen Formei I ergeben, in der R die Gruppe
—C—O—X
Il
20 bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die Reaktionsfolge läßt sich durch das folgende Schema verdeutlichen:
COOH
OH + Y —C —O —X
(IV)
(V)
OH
OCH3
V +
(VII) = Verbindungen der Formel I, wobei R = —C — O — X
Wenn X 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Tribromethyl bedeutet, kann die Verbindung nach der obigen Formel VII eine selektive Hydrogenolyse erfahren, wodurch die Gruppe
—C—O—X
durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, so daß sich die Verbindung nach Formel I ergibt, wobei R ein Wasserstoffatom ist.
Im praktischen Gebrauch wird ein molarer Anteil der Verbindung nach Formel III mit 2 bis 4 Mol-Äquivalent einer Verbindung nach Formel IV umgesetzt, vorzugsweise einer Verbindung, in der Y Chlor ist; die Temperatur liegt zwischen etwa -100C und Zimmertemperatur, und die Reaktionszeit beträgt etwa 10 bis 40 min, vorzugsweise 15 bis 30 min. Die Reaktion findet in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel statt, vorzugsweise in einem niedrigen aliphatischen Keton wie beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Diethylketon und verwandten Lösungsmitteln, und in Gegenwart einer tertiären, organischen Stickstoff enthaltenden Base, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin und Picoline, damit die Acidität, die sich während der Reaktion entwikkelt, neutralisiert wird. Es ergibt sich eine Verbindung nach Formel V, die nötigenfalls isoliert und bestimmt, die aber auch als solche für den nächsten Schritt verwendet werden kann. Diese Verbindung wird sodann in Kontakt gebracht mit einem geringen molaren Überschuß (berechnet nach der Ausgangsverbindung von Formel III) des 2-Mcthoxyphenols der Formel Vl; die Reaktionstemperutur liegt zwischen etwa - 100C und Zi mmcrtcmpcr.itur.
der KcuklionsdaucT bei etwa 3 bis 8 Stunden, so daß sich eine Verbindung nach Formel VlI bzw. 1 ergibt, die nach den dem Fachmann bekannten Verfahren isoliert und bestimmt wird.
Wie erwähnt, bilden die Verbindungen der Formel VII mit X = 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Tribromethyl auch nützliche Zwischenverbindungen zur Gewinnung der Verbindung nach Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist., über eine selektive Hydrogenolyse, durch die die Gruppe
—C—O—X
durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird.
Diese Hydrogenolyse erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise mit Zink und Essigsäure in Diethylether oder auf katalytischem Wege mit PtO2 oder Palladium/Aktivkohle als Katalysatoren.
Die Verbindung nach Formel I mit R = Wasserstoff läßt sich auch nach einem anderen Verfahren herstellen, wobei nur ein molarer Anteil der Verbindung der Forme! 11! in an sich bekannter Weise mit etwa 3 bis 7, Vorzugsweise mit etwa 5 Mol-Äquivalent der Verbindung der Formel VI in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer starken Säure, etwa Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure, in Kontakt gebracht wird. Die Umsetzung erfolgt in inerter Atmosphäre bei Schmelztemperatur des Reaktionsgemische, also in Abwesenheit jedes Reaktionslösungsmittels, und der Reaktionsablauf wird ständig dünnschichtchromatographisch überwacht, bis die den Angangsreagenzien entsprechenden Flecke verschwinden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als pharmakologisch wirksame Stoffe verwendbar. Sie besitzen bemerkenswerte entzündungshemmende, fiebersenkende, schmerzlindernde und auswurffördernde Eigenschaften. Die entzündungshemmenden, fiebersenkenden und schmerzlindernden Eigenschaften entwickeln sich bei Dosierungen, die ausgedrückt in mg/kg, höher zu liegen scheinen als die für die Bezugssubstanz 2-Hydroxy-5-(2\4'-difluorphenyl)-benzoesäure ermittelten, sind aber wenn sie in mMol/kg ausgedrückt werden, vollständig vergleichbar oder, besser gesagt, von gleicher Größenordnung wie die für die genannte Bezugssubstanz. Aber davon abgesehen, besitzen die Substanzen nach Formel I besonders deutlich auswurffördernde Eigenschaften, während diese Eigenschaften bei der 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure nicht nachzuweisen waren. Schließlich ist auch noch daraufhinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr geringen Grad von Toxizität aufweisen, wie sich deutlich aus Tabelle 1 ergibt, so daß die entsprechenden therapeutischen Indizes, d. h. die jeweiligen Werte des Verhältnisses zwischen der toxischen und der wirksamen Dosis, noch günstiger als der bereits hohe therapeutische Index der Bezugsverbindung, und bekanntlich ist ein hoher therapeutischer Index ein starkes Indiz für die potentielle Sicherheit eines Arzneimittels.
In der folgenden Tabelle 1 sind die LD50-Werte aufgeführt, die an Mäusen nach Lichtfield und Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., 96,99,1949, bestimmt wurden, die chemisch-physikalischen Eigenschaften und die für eine entzündungshemmende, fiebersenkende, schmerzlindernde und auswurffördernde Wirkung einzuhaltenden Mindestdosierungen, bestimmt gemäß den hierunter beschriebenen Tests der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die entzündungshemmenden Eigenschaften wurden mit Hilfe des Karrageen-Ödem-Tests an Ratten untersucht (730 männliche Sprague Dawlex-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g) gemäß der Vorschrift in C. A. Winter u. a., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 111,544,1962. In Tabelle 2 sind repräsentative Ergebnisse wiedergegeben, die mit der Verbindung nach Beispiel 3 im Vergleich zu 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure erhalten worden sind.
Die schmerzlindernde Wirkung wurde mittels des Tests von Randall und Selitto untersucht, wonach ein Druck auf die Hinterpfote der Ratte ausgeübt wurde, die zuvor durch eine Injektion von Bierhefe zur Entzündung gebracht worden war; aufgezeichnet wurde die Erhöhung der Schmerzschwelle. Repräsentative Ergebnisse mit der Verbindung nach Beispiel 6 im Vergleich zu der 2-Hydroxy-5-(2\4'-difluorphenyl)benzoesäure sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Auch der Test mit induzierter Hyperpyrexie an Ratten (165 männliche Sprague Dawley-Ratten von durchschnittlich 200 g Gewicht), hervorgerufen durch intramuskuläre Verabreichung von Bierhefe, bewies, daß die so Aktivität der Verbindungen nach den Beispielen 3,5 und 6 sehr bemerkenswert ist; die in Tahelle 1 angegebene Dosis führte nämlich zu einer 1,2 und 4 Stunden nach der Verabreichung gemessenen Temperaturerniedrigung von etwa 1°C.
Die in Tabelle 4 aufgezeichneten Werte beziehen sich auf repräsentative Versuche an Ratten nach E. M. Boyd und G. M. Johnston, Am. Journ. Med. Sei., 199,246,1940, und 201, 810,1941; danach werden die auswurffördernde Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen beurteilt. Die Zahlen zeigen deutlich, daß die Verbindungen nach den Beispielen 3, 5 und 6 im Gegensatz zu der Bezugsverbindung 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, eine deutlich erkennbare Zunahme des Wassergehalts im oberen Atemtrakt hervorriefen, somit die stimulierende Wirkung der genannten Verbindungen auf die Sekretion des Atemapparats erwiesen ist. Die Verbindungen nach den Beispielen 1, (2) und 4 zeigen entsprechende Eigenschaften, jedoch in geringerem Maße.
Tabelle 1
Chemisch-physikalische Eigenschaften, LD50-Werte (mg/kg oral) und niedrigste wirksame Dosis (mg/kg oral)*)
Ver
bindung
nach
Beispiel 		Schmelz
punkt
0C 		LD50
Mäuse
1,2 105-6 >1300**)
3 oil 1050
438
4 103-6 >1350**)
5 78-79 970
6 90-92 1200
Niedrigste wirksame r>osis (Ratten)
entzündungs fieber schmerz
hemmende senkende lindernde
Wirkung Wirkung Wirkung
>50***) - >50***)
40 50 70
20 30 40
>50***) - >50***)
35 48 70
35 50 70
auswurl-
(orderndc
Wirkung
>400***)
200 >400
>400***) 200 200
*) Niedrigste Dosen, bei denen signifikante Unterschiede (P <0,01) zwischen dem Ansprechen der behandelten Gruppen
und dem Ansprechen von nicht behandelten (Kontroll-) Gruppen hervorgebracht wurden. **) Sterblichkeit Null bei den angegebenen Dosen. ·**) Keine deutliche Wirksamkeit bis zu den angegebenen Dosen.
Tabelle 2
Aktivität der Verbindung nach Beispiel 3 und von 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure beim Karrageen-Ödem-Test an Ratten (240 männliche Sprague Dawley-Ratten, 30 Ratten je Gruppe in 8 Versuchen)
Verbindung nach Beispiel Dosis % Verminderung indu- Statistische
mg/kg zierter Ödeme gegen- Signifikanz
oral über Kontrollgruppen
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorophenyl)benzoesäure
n. s. nicht signifikant
20 -27
40 -51
60 -70
80 -80
10 -24
20 -55
30 -68
40 -84
n. s. <0,01 <0,01 <0,01
n. s. <0,01 <0,01 <0,0l
Tabelle 3
Schmerzlindernde Wirkung der Verbindung nach Beispiel 6 und von 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure beim Test nach Randall und Selitto
Verbindung nach Beispiel Dosis Zahl der Schmerzempfindlich- % Zunahme der
mg/kg Ratten*) keitsschwelle (g) der Schmerzschwcllc
oral entzündeten Pfote**) gegenüber Kon-
trollgruppc
6 40 30 127,2 29,8
60 30 139,9 42,7***)
80 30 155,8 58,9***)
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorophenyl)- 20 30 124,8 27,5
benzoesäure 30 30 141,2 44,08***)
40 30 152,7 55,8***)
Kontrollgruppen
30
± 6,2
D Den Kontrolltieren wurden 10 mg/kg Erdnußöl oral verabfolgt *) Mittel aus drei Versuchen.
**) Mittel nach 1 und 2 Stunden nach der Verabfolgung der Substanzen. ***) Statistisch signifikante Werte (P <0,01) gegenüber den Kontrollgruppen.
Tabelle 4
Wassergehalt (in mg) der Trachea von Sprague Dawley-Ratten, die oral mit Physiologischer Lösung und den
*) Mittel aus vier Versuchen,
n. s. nicht signifikant.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen erstreckt sich auf alle Arten und Möglichkeiten <ies Gebrauchs, einschließlich des Einbaus der Verbindungen in pharmazeutische Ansätze.
Beim Verfahren des Gebrauchs der erfindungsgemäßen Verbindungen kann also der aktive Bestandteil unmittelbar oder als wirksame Komponente der pharmazeutischen Ansätze für orale, parenteral oder rektale Verabreichung verabfolgt werden. Für orale Verabreichung werden die Verbindungen beispielsweise in Tabletten, Kapseln, zuckerbeschichtete Tabletten, dispergierbare Pulver, Pastillen, Sirupe, Elixiere od. dgl. eingebaut. Das oral zu nehmende Präparat kann mindestens einen der üblichen Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Mittel zum Süßen, Aromatisieren, Färben, Beschichten und Konservieren, damit ein angenehm aussehendes und wohlschmeckendes Präparat entsteht. Zur parenteralen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutische Präparate eingebracht, die für intravenöse oder intramuskuläre Verabfolgung vorbereitet sind, beispielsweise in Phiolen oder Ampullen. Die wirksame Substanz ist somit in eine injizierbare Verabreichungsform gebracht, die an sich bekannt ist und die auch die geeigneten Dispergierungs-, Befeuchtungs-, Suspensions- und Pufferungssubstanzen aufnimmt.
Für die rektale Verabreichung wird der wirksame Bestandteil vorzugsweise in Suppositorien eingebracht. Die Formulierung der Suppositorien erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise; sie enthalten die wirksame Substanz vermischt mit den gängigen Arzneistoffträgern, wie beispielsweise Wachs. Walratfett. Sesamöl, Gelatine, Erdnußöl oder Gemische der genannten Stoffe.
Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung werden diese mit einer Tagesdosis zwischen etwa 5 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Formen der pharmazeutischen Dosierungen enthalten das aktive Prinzip in Mengen, die zwischen etwa 350 mg und etwa 1700 mg schwanken, und sie können einmal oder mehrere Male am Tage gegeben werden.
Hierzu werden übliche, aber nicht einschränkende pharmazeutische Dosierungsformen und Verabreichungsmengen mitgeteilt:
Tabletten: Suppositorien:
etwa 400 bis etwa 1000 mg, zweimal oder mehr als zweimal täglich
etwa 700 bis etwa 1500 mg, zweimal oder mehr als zweimal täglich.
Die folgenden Beispiele dienen dem besseren Verständnis der Erfindung; sie sollen in keinem Falle den Erfindungsbereich einschränken.
Beispiel 1
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol
(Formel I mit R = H)
Ein Gemisch von 25 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, 62 g (0,5 Mol) 2-Methoxyphenol und 0,5 bis 1 g p-ToluolsuIfonsäure wurde in inerter Atmosphäre geschmolzen, bis sich eine klare, homogene Flüssigkeit ergab. Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographis (Silikagelplatten; Laufmittcl: wasserfreies Benzol; Sichtbarmachung des Flecks: UV-Licht 254 nm). Nachdem die Reaktion als beendet anzusehen war, wurde die geschmolzene Masse abgekühlt und durch eine Silikagelsäule (Silikagel; mittlere Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,037-0,062 mm) gegeben und mit wasserfreiem Benzol eluiert.
erfindungsgemäßen Verbindungen
nyljbenzoesäure		 behandelt wurden. Vergleichsverbindung: 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphe- Mitti. Wasser
gehalt (mg)		 Zunahme
in % gegen
über Kon-
troligruppen		 P 5
Zunahme nach Beispiel Dosis
mg/kg
oral		 Zahl der
Ratten*)		 93 ± 8,5 10,9 n. s. 10
1,2 400 40 140 ±11,3 65,6 <0,01
3 300 40 98 ±11,6 11,5 n. s.
4 400 40 142 ±13,1 67,1 <0,0I 15
5 250 40 135 ±15,3 58,8 <0.01
6 300 40 86 ± 9,3 0
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorophenyl)-
bcnzoesäure		 400 40 85 ± 6,8 20
Physiologische Lösung 10 ml 40
50
60 65
Die Fraktionen mit einheitlichem Fleck und Rf = 0,70 wurden aufgefangen, das Benzol wurde unter Vakuum abgedampft, so daß ein öliger Rückstand verblieb, der nach mehrstündigem Stehen fest wurde und aus Diisopropylether rückkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 102 bis 1030C.
Elemenüranalyse auf C20H14F2O4; Molekulargewicht: 356,33
gerechnet C 67,41% H 3,97%
gemessen C 67,42% H 4,04%
Infrarotspektrum (in CHC13-Lösung):
ίο charakteristische Absorptionsbanden bei den Frequenzen 3230, 1700, 1600 bis 1620 cm"'.
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3):
charakteristische Resonanz-Peaks bei folgenden δ (ppm; innerer Standard: TMS): 3,77 (s, 3H); 6,67-7,77 (m, 9H); 8,17-8,27 (m, 1 H); 10,57 (s, IH).
s = Singulett, m = Multiplett.
Beispiel 2
2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol
(Formel I mit R = H)
5 g (0,020 Mol) 2-Hydroxy-S-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure und 4 g (0,039 Mol) wasserfreies Triethylamin wurden in 58 ml wasserfreiem Methylethylketon gelöst. Nach dem Abkühlen auf Temperaturen unter 00C wurde die Reaktionslösung tropfenweise mit 8,4 g (0,039 Mol) 2,2,2-Trichlorethylchlorcarbonat versetzt, die Temperatur wurde 15 bis 30 min lang unter 00C gehalten, wobei ein Niederschlag von Triethylaminhydrochlorid entstand. Nach Zugabe einer Lösung von 3,6 g (0,029 Mol) 2-Methoxyphenol in 40 ml des gleichen wasserfreien niederen aliphatischen Ketons wie oben, wurde die Temperatur bis auf Zimmertemperatur erhöht, dann wurde die Reaktionslösung mehrere Stunden lang gerührt und vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde bei Unterdruck zur Trockne eingedampft, und der verbleibende ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde zunächst mit 5%iger verdünnter Salzsäure und dann mit 5%iger verdünnter Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und im Vakuum zur Trockene eingedampft, so daß sich ein öliger Rückstand ergab, der bei der dünnschichtchromatographischen Analyse (Silikagel-Platten; Laufniittel: wasserfreies Ethylacetat; Sichtbarmachung des Flecks: UV-Licht 254 nm) einen Hauptfleck und Spuren der Startsäure zeigte.
Dieser Rückstand verfestigte sich beim Stehen unter Kühlung; er wurde mehrfach aus einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise absolutem Ethylalkohol, auskristallisiert. Schmelzpunkt 121 bis 124°C. Das Produkt entspricht einer Verbindung der Formel I, bei der R das Radikal 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl ist: 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol.
Elementaranalyse auf C23Hi5F2Cl3O6; Molekulargewicht: 530,71
gerechnet C 51,95% H 2,84%
gemessen C 52,16% H 2,84%
Die Hydrogenolyse dieser Verbindung wurde nach bekannten Methoden durchgeführt: beispielsweise entweder durch Lösen des Produkts in Diethylether mit Eisessig und Zufügen von Zinkstaub oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platindioxid oder Palladium/Aktivkohle.
Das Endprodukt wurde dann nach bekannten Verfahren isoliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde bis zum Erhärten stehengelassen und wurde aus Diisopropylether oder Diethylether/Leichtpetroleum rekristallisiert. Schmelzpunkt: 105 bis 1060C.
Die chemisch-physikalischen Eigenschaften sind dieselben wie bei der nach Beispiel 1 entstandenen Verbindung.
Beispiel 3
2-(Benzyloxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol
Formel 1,R= C-O-CH2—/ \ Il ^ V
Il
V ο ι
Eine Lösung von 8 g (0,032 Mol) 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenylbenzoesäure und 8 g (0,079 Mol) wasserfreies Triethylamin in 112 ml wasserfreiem niederem aliphatischen! Keton wurde unter 00C abgekühlt; dann wurde innerhalb von 15 min eine 50%ige Lösung von 26,9 g (0,079 Mol) Benzylchlorcarbonat zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch gerührt und dabei immer unter 00C gehalten; dann wurde schnell eine Lösung von 4 g (0,032 Mol) 2-Methoxyphenol in 16 ml des gleichen wasserfreien niederen aliphatischen Ketons zugegeben, das schon oben benutzt wurde. Nach mehrstündigem Rühren bei Zimmertemperatur
unter ständiger Überwachung des Reaktionsverlaufs mit Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten; Laufmittel: wasserfreies Ethylacetat, Sichtbarmachung des Flecks mit UV-Licht, 254 nm; Rf des Produkts: 0,82) wurde das Lösungsmittel oei Unterdruck abgedampft: es ergab sich ein öliger Rückstand, der durch eine Silikagelsäule (Silikagel; mittlere Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,037-0,062 mm) gegeben und mit einem 1:1 (Volumen) (Chloroform/n-Hexan-Gemisch eluiert wurde.
Die Fraktionen mit einheitlichem Fleck wurden aufgefangen, getrocknet; als Rückstand verblieb ein farbloses reines Öl.
Elementaranalyse auf C28H20F2O6; Molekulargewicht: 490,47
gerechnet C 68,57% H4,il% F 7,75% gemessen C 68,36% H 3,99% F 7,90%
Infrarotspektrum (reine flüssige Verbindung): ί
charakteristische Absorptionsbanden zeigten sich bei den Frequenzen 1765, 1700 cm"1.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
charakteristische Resonanzpeaks zeigten sich bei folgenden δ (ppm; innerer Standard: TMS): 3,70 (s, 3 H); 5,17 (s, 2H); 6,55 bis 8,33 (m, 15 H).
s = Singulett; m = Multiplett.
20 Beispiel 4 |
2-(Methoxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol |
Formel I mit R = C — O — CH3
Il ο
Die in der Bezeichnung angegebene Verbindung wurde im wesentlichen so wie in Beispiel 3 angegeben hergestellt: aus 2-Hydroxy-5-(2',4'-difIuorphenyl)benzoesäure, Methylchlorcarbonat und 2-Methoxyphenol. Das gesuchte Endprodukt lag als dichtes Öl vor, das keinerlei chromatographische Reinigung erforderte, als es beim Stehen erhärtete. Es wurde aus Diisoprcpylether (Schmelzpunkt 102 bis 1060C) rückkristallisiert und es ergab sich ein Produkt mit Rf = 0,85 (gleiche Bedingungen wie in Beispiel 3).
Elementaranalyse auf C22Hi6F2O6; Molekulargewicht: 414,37 gerechnet C 63,77% H 3,89% F 9,14%
gemessen C 63,89% H 4,01% F 9,14%
Infrarotspektrum (nujol):
charakteristische Absorptionsbanden traten auf bei den Frequenzen 1760, 1740 cm"'.
Kcrnn-vi-pü-tisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
charakteristische Resonanzpeaks traten auf bei folgenden δ (ppm; innerer Standard: TMS):
3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,5 bis 8,4 (m, 10H).
s = Singulett; m = Multiplett. 4S
Beispiel 5
2-(Isobutyloxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorpher.yl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol
' \ '
CH3]
/ Formel I mit R = —C — 0-CH2—CH
' Il ■ \
O CH3/
Die im Titel genannte Verbindung wurde im wesentlichen so wie in Beispiel 3 angegeben hergestellt: aus 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Isobutylchlorcarbonat und 2-Methoxyphenol. Die ungereinigte Verbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (vgl. Beispiel 3), indem die Fraktionen mit einheitlichem Fleck mit Rp = 0,84 aufgefangen wurden.
Beim Stehen wurde das Produkt fest, und es wurde aus absolutem Ethylalkohol rekristallisiert. Schmelzpunkt 76 bis 78°C.
Hlcmentaranalyse auf C2SH22F2O,,; Molekulargewicht: 456,46
gerechnet C 65.78% H 4,85% F 8,32% gemessen C 65,62% H 5,06% F 8,34%
Infrarotspektrum (nujol): charakteristische Absorptionsbanden traten auf bei den Frequenzen 1770,1750 cm"1.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 5 charakteristische Rcsonanzpeaks traten auf bei folgenden ό (ppm; innerer Standard: TMS):
0,88 (d, OH); 1,50-2,30 (m, 1 H); 3,77 (s, 3H); 3,98 (d, 2H); 6,67-7,90 (m, 9H); 8,27-8,43 (m, 1 H). s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett
Beispiel 6
2-(Ethoxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ester mit 2-Methoxyphenol (Formel I mit R = -C-O-CH2-CH3I
Die im Titei genannte Verbindung wurde im wesentlichen so wie in Beispiel 3 angegeben hergestellt: aus 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)benzoesäure, Ethylchlorcarbonat und 2-Methoxyphenol. Nach dem üblichen Waschen erstarrte die Verbindung und wurde aus Düsopropylether rekristallisiert. Schmelzpunkt 90 bis 92°C; dünnschichtchromatographische Untersuchungen wie in Beispiel 3 ergaben einen einheitlichen Fleck mit Rr = 0,87.
Infrarotspektrum (nujol): 25 charakteristische Absorptionsbanden traten auf bei den folgenden Frequenzen: 1760, 1740 cm '.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3):
charakteristische Resonanzpeaks traten auf bei folgenden δ (ppm; innerer Standard: TMS): 1,25 (3 H, t); 3,75 (3 H, s); 4,20 (2 H, q); 6,53-7,77 (9H, m); 8,13-8,23 (1 H, m). 30 s = Singulett; t = Triplett; q = Quartett; m = Multiplett.
10

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Benzoyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, 2-Methyl-propyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder einen 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl-Rest bedeutet.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
    CH3O
    (D
    in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol der Verbindung der Formel III
    COOH
    OH (ΠΙ)
    in an sich bekannter Weise mit ungefähr 2 bis 4 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    O
    Il
    Y —C —0 —X (IV)
    in der Y ein Halogenatom und X einen Methyl-, Benzyl-, 2-Methyl-propyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl- oder einen 2,2,2-Tribromethyl-Rest bedeuten, bei etwa -100C bis Zimmertemperatur während etwa 10 bis 40 min, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer tertiären, organischen Stickstoff enthaltenden Base umsetzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    C—O—C—O—X
    (V)
    in der X die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, und diese mit einem geringen molaren Überschuß (gegenüber der Verbindung der Formel III) an 2-Methoxyphenol der Formel VI
    OCH3
    ft·.
    (VI)
    bei etwa -100C bis Zimmertemperatur während etwa3 bis S Stunden umsetzt, und gegebenenfalls, wenn X 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Tribromethyl bedeutet, die Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, selektiv hydrogenolysiert.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, Formel I, in der R ein WasserstofFatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol einer Verbindung der Formel III
    COOH
DE3148424A 1981-02-06 1981-12-08 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel Expired DE3148424C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19562/81A IT1194790B (it) 1981-02-06 1981-02-06 Derivati dell'acido salicilico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3148424A1 DE3148424A1 (de) 1982-09-09
DE3148424C2 true DE3148424C2 (de) 1985-12-05

Family

ID=11159081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3148424A Expired DE3148424C2 (de) 1981-02-06 1981-12-08 2-Hydroxy-5-(2',4'-difluorphenyl)-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS6045866B2 (de)
AT (1) AT375635B (de)
DE (1) DE3148424C2 (de)
ES (1) ES507643A0 (de)
FR (1) FR2499559B1 (de)
IT (1) IT1194790B (de)
ZA (1) ZA818149B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2953832B1 (fr) * 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne
CN117126072B (zh) * 2023-08-24 2025-12-30 中国药科大学 一种含酯链pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681445A (en) * 1968-01-19 1972-08-01 Merck & Co Inc Substituted phenyl benzoic acid compounds
US4216340A (en) * 1979-05-02 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Preparation of 5-(2,4-difluorophenyl)salicylic acid and derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
ES8207115A1 (es) 1982-09-01
JPS57144244A (en) 1982-09-06
ES507643A0 (es) 1982-09-01
FR2499559B1 (fr) 1986-04-25
IT1194790B (it) 1988-09-28
ATA529081A (de) 1984-01-15
IT8119562A0 (it) 1981-02-06
AT375635B (de) 1984-08-27
JPS6045866B2 (ja) 1985-10-12
ZA818149B (en) 1982-10-27
FR2499559A1 (fr) 1982-08-13
DE3148424A1 (de) 1982-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69412109T2 (de) Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
DE2923368A1 (de) Neue 5-fluor-( beta -uridin oder 2&#39;-desoxy- beta -uridin)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben
DE69104948T2 (de) Spiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE3821317A1 (de) Thioharnstoffderivate
DE69512715T2 (de) Aconitin ähnliche verbindung und antipyretisches, analgetisches und entzündungshemmendes mittel
DE2818351C2 (de) N-[2-(&amp;alpha;-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2804293C2 (de)
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE3113149A1 (de) 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antikrebsmittel und therapeutisches mittel fuer die behandlung von hauterkrankungen
DE3016549C2 (de) 2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
DE2727629C2 (de) 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl- 3-indolyl-essigsäure-2&#39;-phenyl-2&#39;-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2502504B2 (de) Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3148424A1 (de) Neue 2-hydroxy-5-(2&#39;,4&#39;-difluorphenyl)-benzoesaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als pharmakologisch wirksame stoffe und pharmazeutische praeparate, die diese derivate enthalten
WO2005007650A1 (de) Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff
CH643831A5 (de) Cinnamyl-moranolin-derivate.
DE4218159C2 (de) 4,4,4-Trifluoracetessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3879434T2 (de) Oximinothiazol-derivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutik.
DE3325677C2 (de)
DE2014860C3 (de) Phenothiazinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3019834C2 (de) Ester von 2-(4-Isobutylphenyl)-propanol-1, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2505813C3 (de) 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2542154A1 (de) 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-oxa (oder -thia) -spiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu -decane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1518988A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Di- und Triestern der Ascorbinsaeure
DE1618042C (de)

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee