JPS6046116B2 - 置換セファロスポリン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌性物質の改良製造法、特に、７位にアミノ
基と更にアルコキシ置換基を有するセフアロスポリン類
の製造法に関する。

従来より、７位及び３位に種々の置換基を有する多くの
半合成セフアロスポリン類が開示されている。

更に、セフアム核の他の部位にも他の化学的な修正が行
なわれている。、 ： ００ セフアム 最近、７位のアミノ基に加えて更に別の７位置換基を付
加する化学的な修正方法がいくつかのグループいより報
告されている。

７ーメチルセフアロスポリン類の製法はポータら（Ｂｏ
ｈｍｅｅｔａｌ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
、第９３巻、４３２３頁、１９７１年）により報告され
ている。

７位にヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキル
メルカプトを包含する種々の置換基を有するセフアロス
ポリン類及びその製造法は南アフリカ連邦特許第７１／
２４３１７号に開示されている。

特に興味深いのはセフアマイシンと呼ばれる７α−メト
キシセフアロスポリン類である。天然に存在する２種の
セフアマイシンがナガラジアン等（ＮａｇａＲａｊａｎ
ｅｔａｌ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、第９
３巻、２３０８頁、１９７１年）により報告されている
。これらの化合物は７位にアシル基及び３位にアセトキ
シメチル又はカルボモイルオキシメチルを有するセフア
ロスポリンＣである。グラム陰性菌に対する抗菌活性は
セフアロスポリンＣより大きいと報告されている。７−
メトキシセフアロシン、は７−アミノセフアロスポラン
酸（７−ＡＣＡ）より種々の工程を経て製造される〔コ
ブジ等（ＣＯｖｊｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｒｌｌｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯＣ．，第９捲、１４０８頁、１９７２年）
〕。

７−メトキシセフアロスポリンはセフアロシン感受性菌
に対しＩｎｖｉｔｒＯで抗菌活性を示すばかりでなくい
くつかのセフアロスポリン抵抗性菌に対しても抗菌活性
を示すと報告されている。

基本的なセフアロスポリン核の７位及び３位の基の種々
の変化でセフアロシンより大きな活性を有する化合物が
製造されている。

セフアマイシン核としては同じであるとしても、セフア
ム核に７α−メトキシ基を導入する為の効果的で能率的
な方法が必要とされる。本発明はこの点に関し、７α−
アルキシセフアロスポリン類の製造法を提供することを
目的とする。

本発明の主な目的の一つは、７β−アミノー７α−メト
キシセフアロスポリン類の能率的な製造法を提供するこ
とである。

本発明による製造法は４−アミノセフアロスポリンを７
−アミノー７−アルコキシセフアロスポリンに変えるも
ので、全体の工程の概要を第１図に示す。

〔図中、Ｎは芳香族基；Ａは非干渉基；Ｒ１は炭素数１
〜６のアルキル；Ｒ２は水素又は保護エステル基を意味
する〕保護エステル基にはｔ−ブチル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、２，２，２−トリクロロエチル、ベンジル
オキシメチル、４−メトキシフェニル、４−メトキシベ
ンジル、４−ニトロフェニル、４−ニトロベンジル又は
他の容易に除去できる基を包含する。

エステル基の選択は本発明の性質上厳密ではない。非干
渉基には水素、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２〜
４のアルカノイルオキシ及びＳ−複素環（複素環はテト
ラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トルア
ゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル又は同様な複素環を意味する）を包含する。

この複素環基は非置換のもの又は各々炭素数６以下の１
又は２の低級アルキル基で置換し得る。この工程の出発
物質である式４の化合物は、当該分野公知の方法で式１
の７−アミノー３−セフエムエステルをアリールアルデ
ヒドと反応し式２のシッフ塩基を生成させる。

ベンズアルデヒド又は他の一般的な芳香族アルデヒド類
も使える。式２のシッフ塩基と塩基と反応しアニオンを
生成させ、これをメタンチオスルホン酸メチルと処理し
て式３のα−メチルメルカプト化合物を得る。このアニ
オンをメチルスルフィニルクロリドと反応させても同じ
化合物が得られる。更に、アニオンと反応する他のアル
キル硫黄試薬もα−アルキルメルカプト化合物を得るの
に使用できる。シッフ塩基の酸加水分解により式４の７
β−アミノー７α−アルキルメルカプト化合物を得る。
本発明の新規工程には式４の７β−アミノー７α−アル
キルメルカプトセフアロスポリン類を式５の７β−アミ
ノー７α−アルコキシセフアロスポリン類に変えること
を包含する。

この転化は該アルキルメルカプト化合物を金属複合物の
存在下で適当なアルコールと処理すると効果的に行なわ
れる。この転化は非常に容易で室温以下の温度でも速や
かに起こる。特に、７β−アミノー７α−メチルメルカ
プトー３−メチルー３−セフエムー４−カルボン酸ｔ−
ブチルエステルをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び
ピリジン中でメタノール及び塩化水銀と−１５及Ｃて処
理し、７β−アミノー７α−メトキシー３−メチルー３
−セフエムー４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得ら
れる。

この化合物（ａ）は水と相溶しないエーテルの様な溶媒
で稀釈、（ｂ）水で洗滌し共存溶媒ジメチルホルムアミ
ドの除去及び（ｃ）乾燥有機溶媒相の蒸発により反応溶
液から沖別して分離する。この工程は一般的で又、種々
の条件下で効果的である。

例えば前記の反応中、温度は−５０〜２５℃の範囲でよ
く、最適な収率は−１５〜−１０℃の範囲で生じる。反
応完結に要する時間は温度及び反応物質により変化する
。全体的に、反応は１時間以内で完結し通常１０〜１紛
間である。更にアセトニトリル又はジオキサンの様な他
の中性有機溶媒は共存溶媒ジメチルホルムアミドに代用
できる。ピリジンに加え他の有機塩基を酸スカベンジヤ
ーとして用いることができる。硫黄原子と共同して反応
中間体の生成を補助する他の金属も使用できる。

この反応中間体はカルボニウムイオンと考えられる。こ
の反応に於て水銀塩に代えて銀塩を使用できるが鉛及び
カドミウム塩は効果がないことが分つた。天然に生じる
セフアマイシンはα−メトキシ基を含むが、相当するア
ルコールを使用してこの工程を用い他のアルコキシ基を
含むものも製造できる。

例えばメタノールの代りにエタノールを用いるとα一エ
トキシ化合物が得られる。この工程は立体動異的であり
、α一配置の化合物のみ得られる。

薄層クロマトグラフィー及び核磁気共鳴スペクトル法で
注意深く分析するとただ１種の異性体が生成しているこ
とを示す。このことは本発明の工程が半合成セフアマイ
シンの製造法として非常に重要であることを意味する。
本発明の工程は３位及び７位に種々の基を有するセフア
マイシン型化合物を製造するのに有用である。３位に第
１図の工程で非干渉基を有する所望の化合物を得るには
、式１の化合物として適当な７−アミノー３一置換セフ
エムを使用すればよい。もし３位の置換基が干渉された
り収率が低い場合は、先す非干渉置換基を有するセフエ
ム化合物に７α−アルコキシ基を導入して製造できるが
、これは容易に所望の３位置換基に変わる。本発明を更
に詳しく説明する為以下に実施例を示すが、これにより
限定されるものではない。参考例１７β−アミノー７α
−メチルメルカプトデスアセトキシセフアロスポラン酸
ｔ−ブチルエステル窒素雰囲気下、−１５℃にて６０Ｔ
ｒＬ１の無水ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略
す）に２．１６ｇ（６．０ｊミリモル）の７β−ベンジ
ルデンアミノデスアセトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステルを溶解した攪拌溶液に６．３ミリモルの水
素化ナトリウムを加える。

４紛後、０．７５５ｇ（６．０ミリモル）のメタンチオ
スルホン酸メチルエステルを加え１０分間攪拌する。

この混合液を１５０ｍ１のエーテルで稀釈゛し、水で完
全に洗滌し、５％重炭酸ナトリウムで１回洗滌し、硫酸
カルシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣をアセト
ン−ヘキサンから再結晶して１．４５ｇの７α−メチル
メルカプト誘導体を得る。融点１６１〜１６７Ｃ１５０
ｍｔのアセトンに１３．９ｇ（３４．４ミリモル）の７
β−ベンジリデンアミノー７α−メチルチオデスアセト
キシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを溶解した
溶液を１．５ｍ１の水に３ｍ１（３６ミリモル）の１２
Ｎ塩酸を加えた溶液で処理する。

結晶が生じたら、この混合液を２００ｍ１のエーテルで
処理し、冷却し、枦別すると１１．０ｇの表記の化合物
の塩酸塩が得られる。融点１３０〜１３５℃表記化合物
の遊離塩基（融点１６９〜１７ｒＣ）は塩酸塩を５％重
炭酸ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出して
定量的に得られる。

参考例２ ７β−アミノー７α−メチルメルカプトセフアロスポラ
ン酸ｔ−ブチルエステル２５０ｍ１のメタノールに３．
２８ｇ（１０ミリモル）の７β−アミノセフアロスポラ
ン酸及び１．２８ｇ（１０．５ミリモル）のベンズアル
デヒドを溶解した溶液を２５℃で３紛間攪拌し、蒸気浴
上で１紛間加温する。

溶媒を蒸発し、水分をベンゼンと共沸蒸留を繰返して除
去し７β−ベンジリデンアミノセフアロスポラン酸ｔ−
ブチルエステルを得る。前記参考例１と同様にして、８
０７７！ｌの無水ＤＭＦ′中で３．２ｇ（７．９ミリモ
ル）の前記化合物を８．３ミリモルの水素化ナトリウム
及び７．９ミリモルのメタンチオスルホン酸メチルエス
テルで処理する。

以下同様な操作で７α−メチルメルカプト化合物を得る
。アセトン中で７β−ベンジリデンアミノー７αーメチ
ルメルカプトセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを
前記参考例１と同様の方法でやや過剰の塩酸と処理して
表記化合物の塩酸塩を得、これを５％重炭酸ナトリウム
溶液による処理及び塩化メチレンによる抽出で遊離塩基
に変える。

実施例１７β−アミノー７α−メトキデスアセトキシセ
アロスポラン酸ｔ−ブチルエステル３０ｍ１の無水ＤＭ
Ｆｌ３Ｏｍｌの無水メタノール及び０．５５ｇ（７．０
ミリモル）のピリジン混合液に１．０ｇ（３１．６ミリ
モル）の７β−アミノー７α−メチルメルカプトデスア
セトキシセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエステルを溶解
した−１５℃の攪拌混合液に１．０ｇ（３７ミリモル）
の塩化水銀を加えると直ちに沈澱が生じる。

この混合液を１紛間４−１０℃にまで昇温し、ろ過し、
残渣をメタノールで洗滌する。Ｐ液を６００ｍ１のエー
テルで稀釈し、水で繰返し洗滌してエーテル性溶液から
ＤＭＦを除去する。溶媒を蒸発すると半固体の残渣が得
られ、これをエ−テルー石油エーテルでトリチユレーシ
ヨンすると０．７７ｇの表記の化合物を得る。融点９８
〜１００とＣ実施例２ ７β−アミノー７α−メトキシセフアロスポラン酸ｔ−
ブチルエステル３０ｍ１の無水ＤＭＦｌ３Ｏｍｔの無水
メタノール及び０．４５ｇ（５．８７ミリモル）のピリ
ジン混合液に１．０ｇ（２．６７ミリモル）７β−アミ
ノー７α−メチルメルカプトセフアロスポラン酸ｔ−ブ
チルエステルを溶解した−１５℃の溶液を前記実施例１
の方法と同様に０．８３ｇ（３．０ミリモル）の塩化水
銀と処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素；Ｒ＿２は水素又は容易に除去できる
   エステル保護基；Ｒ＿３は炭素数１〜６のアルキル、Ａ
   は非干渉基を意味する〕で表わされる化合物を、それが
   相溶する溶媒中、水銀又は銀イオンの存在下、炭素数１
   〜６の低級アルキルアルコールで処理することを特徴と
   する式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＿２およびＡは前記と同意義；Ｒ＿１は
   炭素数１〜６のアルキルを意味する〕で表わされる置換
   セファロスポリン類の製造法。