JPS6047260B2 - メチル１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボキシレ−トの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、たとえは制圧作用を奏しうる５−フルオロウ
ラシルを工業的に有利に製造するために有用なメチル１
、２、３、４−テトラヒドロー２、４−ジオキソピリミ
ジンー５−カルボキシレートの製造法に関する。

すなわち、本発明は、 １ ウレイドメチレンマロン酸ジメチルエステルをアル
コール中ナトリウムアルコキシドで処理することを特徴
とするメチル１、２、３、４ーテトラヒドロー２｜４−
ジオキソピリミジンー５−カルボキシレートの製造法お
よび２ 尿素、オルトギ酸エステルおよびマロン酸ジメ
チルエステルを反応させてウレイドメチレンマロン酸ジ
メチルエステルを生成させ、これをアルコール中ナトリ
ウムアルコキシドで処理することを特徴とするメチル１
、２、３、４−テトラヒドロー２、４−ジオキソピリミ
ジンー５−カルボキシレートの製造法、である。

本発明の製法に使用しうるオルトギ酸エステルとしては
、たとえばオルトギ酸メチルまたはエチルエステルがあ
げられる。

本発明に使用し得るウレイドメチレンマロン酸ジメチル
エステルのエステル部分は原料のマロン酸ジメチルエス
テルのエステル部分に由来する。

本発明の方法においては、尿素、オルトギ酸エステルお
よびマロン酸ジメチルエステルを反応させる。原料の使
用量は、マロン酸ジメチルエステル１モルに対し、たと
えば尿素を約１〜２モル、オルトギ酸エステルを約１〜
１．５モル使用しうる。

・ 本反応は溶媒なしで実施しうるが、所望により反応
に関与しない溶媒（例、トルエン、キシレン）の存在下
に実施してもよい。反応は、たとえば約７０℃〜１８０
℃、より好ましくは約８００Ｃ〜１５００Ｃて実施しう
る場合が多い。

丁 本反応は触媒の存在下に有利に進行する場合もある
。触媒としては、たとえば酸性触媒（例、ハラトルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩化亜鉛
、塩化アルミニウム、弗化硼末などのルイス酸）を使用
しうる。本反応は副生するアルコールを反応系外に出１
と有利に進行し、収率をあげることができる。

上記のようにして製造されたウレイドメチレンマロン酸
ジメチルエステルは反応混合物から常套手段で容易に分
離採取しうる。たとえば、反応混合物を放冷後、水を加
え、氷冷すると、目的物が沈でんするので、これを戸取
することによつても採取しうる。本発明の製法において
は、上記の如く製造されたウレイドメチレンマロン酸ジ
メチルエステルをアルコール中ナトリウムアルコキシド
で処理してメチル１，２，３，４−テトラヒドロー２，
４−ジオキソピリミジンー５−カルボキシレートを生成
させる。

ウレイドメチレンマロン酸ジメチルエステルは、前記反
応終了混合物から一旦分離して使用してもよく、あるい
は分離することなく反応終了混合物にま）で使用しても
よく、またその混合物を適宜処理して使用してもよい。

アルコールとしては、たとえばメタノール、エタノール
などを使用しうるが、ウレイドメチレンマロン酸ジメチ
ルエステルのエステル部分に相当するアルコールを使用
すると望ましい楊合が多い。ナトリウムアルコキシドと
しては、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドなどを使用しうる。この工程の反応は、たとえ
ば反応系を加熱還流する５ことにより実施しうる。反応
混合物を、たえば希塩酸で酸性にすると、メチル１，２
，３，４−テトラヒドロー２，４−ジオキソピリミジン
ー５ーカルボキシレートが遊離の形で生成する。上記の
如く製造されたメチル１，２，３，４−３テトラヒドロ
ー２，４−ジオキソピリミジンー５ーカルボキシレート
は５−フルオロウラシルの製造に供することができる。

すなわち、上記の化合物を水または（および）アルコー
ルの存在下フッ素化して式
４ｒ〔Ｒは水酸基またはアルコキシ基を示す。〕
の化合物を生成させ、これを酸加水分解条件下に処理す
ることによつて５−フルオロウラシルが得らθれる。こ
の反応で用いうるアルコールとしては該アルコールの存
在下にメチル１，２，３，４−テトラヒドロー２，４−
ジオキソピリミジンー５−カルボキシレートをフッ素化
して化合物（１）を生成５しうるものであればよく、た
とえば炭素数１〜６のアルカノールまたはシクロアルカ
ノール（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノ
ール、シクロヘキサノール）、ハロゲン化アルコノール
（例、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，
２−トリクロロエタノール）などがあげられる。

上記の方法をアルコールの存在下に実施すると、そのア
ルコールの水酸基から水素を除いた残基が化合物（１）
にＲとして導入される。本法においては、水または（お
よび）アルコールは通常溶媒として兼用すると有利に行
なうことができるが、とくにアルコールを用いて反応を
行なう場合には、フッ素化剤の溶解を助け、フッ素化さ
れる基質とフッ素化剤との接触を容易にするために、ま
たフッ素化剤を希釈して反応の制禦を容易にするために
、また水性媒質においても比較的低温での反応を可能に
するために、常法に従つて第２の溶媒を加えた媒質中で
行なうのがよい。適当な第２の溶媒の例としては酢酸な
どの低級（Ｃ１−６）アルカン酸、たとえばトリフルオ
ロ酢酸のようなフッ素化低級アルカン酸、たとえばフル
オロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタン、あ
るいは１，１，２−トリクロロトリフルオロエタンのよ
うなフッ素化あるいはフッ素化および塩素化低級アルカ
ン、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルスル
ホンのようなジ（低級アルキル）スルホンあるいはスル
ホランのような環状スルホン類、ニトロメタンのような
低汲ニトロアルカン（ｒ低級ｊ）とはＣ６までの分子あ
るいは基を意味する）、クロロホルム、メチレンクロリ
ドなどの塩素化低級アルカン類、ジオキサン、あるいは
テトラヒドロフランのような環状エーテルおよびこれら
の混合液があげられる。フッ素化はフッ素化剤（例、フ
ッ素、トリフルオロメチルハイポフルオライト）を使用
して実施しうる。フッ素化剤、とくにフッ素は窒素、ア
ルゴンなどの不活性ガスで希釈してから反応系に導入す
ることが好ましい。反応温度は、約−７８〜＋４０゜Ｃ
の範囲で、なかでも約−２０〜＋３０℃の範囲で行なノ
うのが都合がよい。反応は大気圧下に行なうことができ
るが、比較的低沸点の溶媒を用いる場合や、とくにトリ
フルオロメチルハイポフルオライトをフッ素化剤として
用いる場合には、これの損失を避けるため密閉できる反
応器中で若干加圧下に行なつてもよい。フッ素化剤はメ
チル１，２，３，４−テトラヒドロー２，４−ジオキソ
ピリミジンー５−カルボキシレートに対し約１モル当量
から４モル当量までの範囲で用いるのが望ましい。本フ
ッ素化反応で化合物（１）の３位の窒素がフッ素化され
た化合物が少量副生する場合もあるが、この副生物も化
合物（１）と同様にして次の酸加水分解反応条件下に処
理して５−フルオロウラシルを製造しうる。このように
して製造された化合物（１）は、それ自体周知の分離、
精製手段て採取しうる。化合物（１）は一旦分離した後
、あるいは分離せずに次の反応工程に付すことができる
。たとえば反応液から過剰のフッ素化剤、副生成するフ
ッ化水素、過酸化水素などの酸化性副生成物などをなる
べく除き、さらに反応液を要すればフッ化ナトリウム、
炭酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム
、酢酸ナトリウムなどの脱酸剤、還元剤（例、亜硫酸水
素ナトリウム）で処理したのち沖過あるいは遠心分離し
、沖液あるいは上澄液から溶媒を留去すれば化合物（１
）を採取することができる。たとえば、加水分解に塩酸
を使用する場合には、フッ素化反応終了混合物を還元剤
（例、亜硫酸水素ナトリウム）で処理して副生する過酸
化水素などの酸化ｆ：物質を分解してから加水分解を行
なうのが望ましい。次に、上記のようにして製造される
化合彩（１）を酸加水分解条件下に処理して５−フル」
口ウラシルを製造する。

そのような酸加水分解☆注としては、たとえばハロゲン
化水素（例、塩化水素、フッ化水素）の水溶液あるいは
その含水アルコール溶液中またはトリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸あるいは、硫酸、リン酸のような無機強酸の
水溶液中で加熱（例、約４０〜１１０′Ｃ）する条件、
高誘電率の非水溶媒（例、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド）中加熱（例、約１００〜２００゜Ｃ
）する条件、この条件において少量の無機電解質（例、
食塩）および少量の水の共存下に加熱（約１００′Ｃ前
後）する条件などから適宜の条件を選択しうる。このよ
うにして製造された５−フルオロウラシルは常套手段で
分離、採取しうる。

たとえば、反応後、反応液を濃縮し、生じる沈殿を淵取
することによつても採取しうる。上記の製法によると、
５−フルオロウラシルをきわめて一般的な原料から簡便
な操作で高収率で製造できる。

以下の実施例において収率は実験をくりかえすことによ
り向上させうる場合がある。

実施例１ 温度計、攪拌装置、約２０ｃｍの空冷筒状部を持つた蒸
留装置を付した反応器中に９０ダの尿素、１３２ダのマ
ロン酸ジメチルエステルおよび１５５ｙのオルトギ酸エ
チルエステルを入れ、かきまぜながら約１３０′Ｃに保
つた油浴上て加熱し、生成するエタノールを蒸留により
除きながら４時間反応させる。

まだ温かい反応液中に１００ｍ１の水を加え、かきクま
ぜながら氷冷したのち沈殿を沖取し、水、ついでメタノ
ールで洗い乾燥すると１２９．７ｇの粗なウレイドメチ
レンマロン酸ジメチルエステルがほとんど白色の粉末と
して得られる。

収率６９％このものは直ちにウラシル誘導体の合成に十
分使用でき５る純度を有する。一部をアセトニトリルか
ら再結晶して純品を得る。融点：２２３゜Ｃ（分解） 元素分析：Ｃ７ＨｌＯＮ２Ｏ．として 計算値Ｃ，４ｌ．５８；Ｈ，４．９９：Ｎ，ｌ３．８６
！Ｏ実測値Ｃ，４ｌ．８５；Ｈ，５．Ｏ５；Ｎ，ｌ４．
２６実施例２実施例１におけると同様の反応器を用い、
１８．６ｙの尿素、２６．４ｙのマロン酸ジメチルエス
テルおよび２１．９ｙのオルトギ酸ジメチルエステルの
混合物を１１０〜１３０℃に保つた油浴上で、反応中生
成Ｊるメタノールを留去しながら３時間３紛加熱攪着し
、や）放冷後２５Ｔｔ１の水を加えて氷冷し、沈殿を淵
取し、水ついでメタノールで洗い乾燥すると２６．３ｑ
のウレイドメチレンマロン酸ジメチルエステルを得る。

収率６５．０％実施例３ 実施例１におけると同様の装置を用い、４５ｇの尿素、
７８．６ｙのオルトギ酸エチルエステル，６６ｆのマロ
ン酸ジメチルエステルおよび５００ｍｇの無水塩化亜鉛
の混合物を、１３５〜１４５℃に保つた油浴上で、反応
中に生成するエタノールを留去しながら１時間１紛加熱
し、や＼放冷後水を加え、不溶の沈殿を淵取すると７２
．３ダ（７１．６％）のウレイドメチレンマロン酸ジメ
チルエステルが得られる。

実施例４２４．４ダの金属ナトリウムを３ｅのメタノー
ルに溶かして調製したナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液に２０２ｙのウレイドメチレンマロン酸ジメチル
エステルを加え、１吟間加熱還流すると生成物の沈殿が
析出し反応液全体がほとんど固まる。

ついで、氷冷しながら濃塩酸１００瓦ｔを１．４ｅの水
に加えた液を一度に加え、さらに氷冷しながら攪拌を続
け、析出した結晶を枦取して１３７．７ｙのメチル１，
２，３，４−テトラヒドロー２，４ージオキソピリミジ
ンー５−カルボキシレートを得、沖液を１ｅまで濃縮し
、冷却後沈殿を沖取してさらに１５．４ｙの目的物を得
る。合計収量１５３．１ｙ０収率９０％ｏ参考例１ １００ｍＬのガラス製耐圧反応管中てメチル１，２，３
，４−テトラヒドロー２，４−ジオキソピリミジンー５
−カルボキシレート（５１０ｍｇ、３．０１ｍｍ０１）
を水２０ｍ１にけんだくし、ドライアイスーエタノール
浴中で凍結させる。

これにフルオロ３トリクロロメタン２０ｍ１を加え、上
記冷却浴中に浸しながら、トリフルオロメチルハイポフ
ルオライト（約４００ｍ９）を溶かす。反応容器を密閉
した後、冷却浴を取り去り、自然に室温にもどす。原料
は速やかに反応し、水に溶ける。反応混合物を４４一夜
かくはんすると固型物は消失する。過剰のトリフルオロ
メチルハイポフルオライトを窒素ガスを通にて除き、こ
の溶液に無水酢酸ソーダ（４００Ｔｎｇ）を加えた後、
減圧下に乾固し、得られる固体をアセトンで洗う。アセ
トン溶液を減圧濃縮してメチル５−フルオロー６−ヒド
ロキシー１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，
４−ジオキソピリミジン５−カルボキシレート７００ｍ
ｇを黄色５ガラス状固体として得る。核磁気共鳴スペク
トルから目的物であることを確認した。またシリカゲル
薄層クロマト（クロロホルムニメタノールニ６：１Ｖ／
■）で単一物である。ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ
６中）δ：０３．８０（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，
ｍ１重水添加後Ｄ，ＪＨｐ＝４Ｈｚとなる）、７．１３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ０ａ
ｄ），１０．８５（１Ｈ１ｂｒ０ａｄ）参考例２ ５５０ｍ１のガラス製耐圧反応管中でメチル１，２，３
，４−テトラヒドロー２，４−ジオキソピリミジンー５
−カルボキシレート（５１０ｍｇ，３．０ｒＴ１ｍ０１
）を水２０ｍ１にけんだくし、ドライアイスーエタノー
ル浴中で凍結させる。

これにトリプルｌオロ酢酸２０ｍ１を加え、トリフルオ
ロメチルハイポフルオライト（約２９０ｍ９）を溶かす
。反応容器を密閉した後、自然に室温までもどす。温度
上昇とともに反応は速やかに進行し均一溶液となる。反
応混合物を一夜かくはんする。窒素ガスを通じて過剰の
トリフルオロメチルハイポフルオライトを除いた後、重
炭酸ソーダ（５４０ｍｇ）を加えて減圧下に溶媒を除く
と無色シロツプ状物質が得られる。これにアセトン３０
ｍ１を加えて不溶物を枦去し、アセトン溶液を減圧濃縮
して淡黄色シロツプ状物質１．１５ｇを得る。シリカゲ
ル薄層クロマトおよび核磁気共鳴スペクトルからメチル
５−フルオロー６−ヒドロキシー１，２，３，４，５，
６一ヘキサヒドロー２，４−ジオキソピリミジン５−カ
ルボキシレートと同定された。参考例３ 温度計、テフロン製ガス導入管、および沃化カリ溶液
のトラップに至るガス出口管を付した内径４ｈ高さ３０
０？のパイレックスガラスの円筒状反応容器に３．２５
ｇ（２５ｍｍ０１）のメチル１，２，（ ３，４−テト
ラヒドロー２，４−ジオキソピリミジンー５−カルボキ
シレートと２５０ｍ１の水とを加え、冷水で冷却しなが
ら、テフロン製攪拌子を入１ｔかきまぜる。

ここへ、フッ素：窒素＝１：９（■／■）にあらかじめ
希釈したフッ素ガス流を毎分約１００ｍｔの流速で原料
の固体が完全に溶解するまで約１時間半にわたつて加え
た。−フッ素ガスの消費量約１．５モル当量に相当する
反応液中に窒素ガスをしばらく通じたのち、得られた反
応液を減圧下に留去し、さらに真空で乾燥すると４．３
２！ｙの粗なメチル５−フルオロー６−ヒドロキシー１
，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，４ージオキ
ソピリミジンー５−カルボ゛キシレートが白色ガラス状
固体として得られる。参考例４ｊ３００ｍ１ ガラス製耐圧反応管中でメタノール２５ｍ１とフルオロ
トリクロロメタン５０ｍ１を混合し、ドライアイスーエ
タノール浴中で充分冷却する。

これにトリフルオロメチルハイポフルオライト（約１．
１ｙ）を溶かした後、メチル１，２，３，４−テトラヒ
ドロー２，４−ジオキソピリミジンー５ーカルボキシレ
ート（１．３６ｇ，８．０ｍ１ｍ０１）をけんだくし、
更に予めドライアイスーエタノール浴中て充分冷却した
メタノール８０ｎ１１を追加する。反応容器を密閉した
後かくはんしながら自然に室温にもどす。原料は温度上
昇とともに速やかに反応し、均一溶液となる。一夜かく
はんし、窒素ガスを通じて過剰のトリフルオロメチルハ
イポフルオライトを除き、溶媒を減圧濃縮すると白色固
体が得られる。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して（展開溶媒１〜１０Ｖ／■％のメタノール
を含むクロロホルム）メチル５−フルオロー６−メトキ
シー１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロー２，４−
ジオキソーピリミジンー５−カルホキシレート１．５２
ｑと原料回収分０．３１′を得る。目的物をアセトンと
ヘキサンから再結晶すると、無色鱗片状晶１．２６ｙを
得る。融点１６５〜１６６．Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６中）δ：３．３８（
３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，
ｄＸｄ，ＪＨ７＝２ＨＺ，Ｊ＝５Ｈｚ１重水添加により
Ｄ，ＪＨＦ＝２Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ）
，１０．９′．（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ）元素分析Ｃ７Ｈ９
ＦＮ２Ｏ５として 計算値Ｃ，３８．ｌ９；Ｈ，４．ｌ２；Ｎ，ｌ２．７６
； Ｆ，８．６３実測値Ｃ，３８．４９；Ｈ，４．Ｏ６
；Ｎ，ｌ２．５Ｏ； Ｆ，７．９２参考例５ メチル５−フルオロー６−ヒドロキシー１，２，３，４
，５，６−ヘキサヒドロー２，４−ジオキソピリミジン
ー５−カルボキシレート（１．２０ｙ，５．８ｎ１ｍ０
Ｉ）を１規定塩酸２５ｍｔ中で１時間加熱還流する。

反応混合物を脱色炭処理し溶媒を減圧濃縮し褐色固体を
得る。これをアセトンで洗つた後乾燥すると黄色柱状晶
６９５ｍｇを得る。更に精製のためこの結晶を水５０ｍ
ｔと１規定塩酸１ｍ１に溶かし、活性炭のカラムを通す
。カラムを充分水洗し、メタノ、−ルニ水：ベンゼンニ
２：５：６：３から成る溶出溶媒３５０ｍＬで吸着され
た有機物を溶出する。溶媒を減圧濃縮して白色粉末４９
０ｍｇを得る。この粉末はシリカゲル薄層クロマト（ク
ロロホルムニメタノールニ６：１）上で標品と一致し、
更に下記物理定数から、５−フルオロウラシルであるこ
とを確認した。λＰ田．。

２６７ｎｍ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６中）δ：７．７２（
１Ｈ，ｄＸｄ，Ｊ＝６Ｈｚ重水添加によりＤ，ＪＨＦ＝
６Ｈｚ）、１０．８２（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ）、１１．４
７（１Ｈ，ｂｒ０ａｄ）参考例６ メチル５−フルオロー６−メトキシー１，２，７３，４
，５，６−ヘキサヒドロー２，４−ジオキソピリミジン
ー５−カルボキシレート （イ）．６５ｙ，２．７ｍｍ
０１）を１．５規定塩酸中て２．５１１８間還流する。

脱色炭処理をした後、溶媒を減圧下に除くと無色柱状晶
が得られる。メタノール１０ｍ１と少量の水をＯ加えて
冷蔵庫中に一夜放置する。生成した結晶を淵取し少量の
メタノールで洗つて乾燥すると０．１７ｙの無色柱状晶
を得る。更に母液を減圧濃縮して淡黄色固体２００ｍｇ
を得る。シリカゲル薄層クロマト上の挙動および下記の
Ｒ５物理定数の比較から上記結晶、淡黄色固体はいずれ
も５−フルオロウラシルと一致した。

ｗスベクトルニλＰＷ．。

２６７ｎｍ， λＦ田．。

２６７ｎｍ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ウレイドメチレンマロン酸ジメチルエステルをアル
   コール中ナトリウムアルコキシドで処理することを特徴
   とするメチル１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
   ジオキソピリミジン−５−カルボキシレートの製造法。 ２ 尿素、オルトギ酸エステルおよびマロン酸ジメチル
   エステルを反応させてウレイドメチレンマロン酸ジメチ
   ルエステルを生成させ、これをアルコール中ナトリウム
   アルコキシドで処理することを特徴とするメチル１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン
   −５−カルボキシレートの製造法。