JPS6047275B2 - メトキシメチル６−フエノキシアセトアミド−ペニシリネ−トスルフオキシドの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤セフアレキシンを効率的に与えることの
できる新規反応中間に関する。

特に本発明はメトキシメチル６−フエノキシアセトアミ
ドーペニシリネートスルフオキシドを提供するものであ
り、この化合物はペニシリンＶスルフオキシドとクロロ
メチルメチルエーテルとを反応させることによつて製造
される。

本発明においてペニシリンＶスルフオキシドとは一般式
Ｏ 丁 Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２−Ｊ■ＮＨ Ｈ を有する化合物であり、たとれば米国特許第３、５４４
、５８１号で公知である。

本発明のメトキシメチル６−フエノキシアセトアミドー
ペニシリネートスルフオキシドからのセフアレキシンの
製造は、これを環膨張によつてメトキシメチル３−メチ
ルー ーβ−フエノキシアセトアミドーセフー３−エム
ー４−カルボキシレートに変換し、次いでハロゲン化剤
と反応させ、次いで脂肪族アルコールと反応させ、次い
でＤ一（−）−２−フェニルグリシルクロライドヒドロ
クロライドを反応させ、最後に水及び鉱酸で処理するこ
とによつて行なわれる。

本発明のペニシリンりスルフオキシドメトキシメチルエ
ステル即ちメトキシメチル６−フエノキシアセトアミド
ーペニシリネートスルフオキシド（以下’’ＰＶＳＯＭ
ＭＥ’’として示す場合がある）は、通常ペニシリンＶ
スルフオキシドをジクロロメタン等の有機溶媒に懸濁又
は溶解させ、好ましくはトリエチルアミン等の酸受容体
の存在下に、好ましくは０〜５℃といつた比較的低温で
、ク口Ｊロメチルメチエステルと反応させることによつ
て製造することができる。

次に本発明を経てセフアレキシンを製造する反応例を示
す。

以下において丁五１噂ａ〜２ノ１〜 ２０゜Ｃの塩化メチレン溶液中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンの存在におけるメトキシメチルエステル↓の五塩化り
んとの処理は塩化イミドール芝を生じた。

この中間体は薄層クロマトグラフ法により容易に反応の
完了がわかる程充分に安定であつた。２５℃のデユテロ
クロロフオルム溶液中硯−ピリジンの存在下における五
塩化りんを用いる次の同様に反応において、ＮＭＲ（核
磁気共鳴）法によりこの中間体は充分特徴づけることが
出来た。

デユテロクロロフオルム中の塩素化混合物のＮＭＲスベ
クトルは１時間後最初にエステル中存在した５と６．３
ｐｐｍの間の６線パターン（Ｆ３−ラクタムニアミドＮ
ＨとカップルしたＣ６，Ｃ７水素原子）がクロロイミド
のよく分解された一対の油二重線（Ｊ ＝４．５Ｈｚ）
特性を変つたことを示した。更に側鎖ＰｈＯＣＮ．，シ
グナルのアミドカルボニル基における塩素が酸素に置換
されたことを示す８４．７０ｐｐｍへのグウンフイール
ドシフトがあつた。

これらのデータは明らかに６７．０ｐｐｍにおける芳香
族レジオンセンター（ＲｅｇｉＯｎｃｅｎｔｅｒ）の下
に普通かくれてしまうアミドＮＨシグナルが少しもない
ことを示している。結局芳香族レジオンの総合はＣ６．
Ｕ５Ｏにもとずく５個のプロトンのみが確認されアミド
ＮＨシグナルの明らかにないことを示した。ピークは６
３．４５ｐｐｍ（ＣＵ３Ｏ）と６５．７０ｐｐｍ．（Ｃ
Ｈ，ＯＣＮ２）はエステル結合が元のままで、８２．１
０ｐｐｍ（ＣＮ２く）と３．２５ｐｐｍ（Ｓ−Ｃ旦２）
のピークがジヒドロチアジン単位をあられしたことを示
した。塩化メチレン溶液中における塩素化混合物を−２
０゜Ｃ乃至−３０゜Ｃで過剰のメタノールと処理した。

２時間後薄層クロマトグラフ法でクロロイミドが完全に
なくなつたことを認めた。

出来たイミノエステル３は−２０゜Ｃ乃至３０゜ＣでＤ
−（−）−ａ−フェニルグリシルクロライドヒドロクロ
ライドでアシル化して仮定中間体４を生じた。アシル化
混合物は次に約２時間酸性水中て加水分解した。塩基を
加えて１−ブタノール／水中のＰＨを４．５とした後高
純度固体セフアレキシンを得た。かくつくつたセフアレ
キシン怠の構造は元素分析、赤外線、ＮＭＲおよび紫外
線スペクトル法および確実な試料とのＴＬＣ（薄層クロ
マトグラフ法）比較によつて確認した。

バイオポテンシイ（ＢｉＯｐＯｔｅｎｃｙ）データは製
品が純度９０％以上であることを示した。われわれの以
前の研究中得たやや純度の低いセフアレキシンは２５研
ｃの１−ブタノール／水中でＰＨ調整より分析的に純す
いな比較的水に不溶の１水塩に容易に再結晶出来た。（
７０％収率）本発明は次の実施例により例証されるだろ
う。

この実施例に例証する為のもので限定するものではない
。記載の温度はすべて摂氏である。実施例 ＡペニシリンＶスルフオキシドメトキシメチルエステル
（ＰＶＳＯＭＭＥ）の製造（これはメトキシメチル６−
フエノキシアセトアミドーペニシリネートスルフオキシ
ドともいう）＋（Ｃ］−１３ＣＨ２）３ＮＨ＋ＣｌＯ ジクロロメタン５００親中にスラリとしたペニシリンｖ
スルフオキシド１水塩（米国特許第３，５４４，５８１
号）１０９．８ｙ（０．２８５モル）中に０〜５５ｃで
トリエチルアミン４５ｍ１を加えた。

次いで水和水をとる為充分な（リンデタイプ４Ａ）分子
篩を加えた。混合物を２紛間攪拌した後それにクロロメ
チルメチルエーテル３０ｍ１を加えた。出来た混合物を
０〜５′Ｃで２時間攪拌した。これを枦過して分子篩を
除去し溶液を冷水１００ＴＬＬづつで２回洗つた。有機
層を減圧濃縮して約３００ｍＬとしｎ−ヘプタンで１０
００ｍＬに稀釈した。ここで沈澱が生成した。スラリを
０〜５′Ｃて２時間攪拌し枦過し得た黄色固体を２−プ
ロパノール５００ｍｔに４０〜５０モで再溶解しヘプタ
ンで２０００ｍ１に稀釈し３時間でＯ〜５゜Ｃに冷却し
た。得た固体を戸別し２−プロパノール／ヘプタン５０
／５０の６００ｍＬで洗滌し３５ヘＣ′８１８時間乾燥
した。白色結晶ＰＶＳＯＭＭＥ（融点１１３．５−１１
４．５゜Ｃ）１０７ダ（収率９３）を得た。これは薄層
クロマトグラフィ法で１ゾーンを示し赤外線をＮＭＲス
ペクトルで明瞭てＰＶＳＯＭＭＥの構造に一致した。

Ｂペニシリンｖスルフオキシドメトキシメチルエステル
（ＰＶＳＯＭＭＥ）のデスアセトキシセフＶ（ＤＡＣＶ
ＭＭＥ）への環膨張（これはメトキシメチル７−フェノ
キシアセトアミドー３ーメチルセフー３−エムー４−カ
ルボキシレートともいう）ジオクサン２００ｍ１中にＰ
ＶＳＯＭＭＥ２Ｏｇ（０．０５Ｃモル）粉砕した分子ふ
るい（リンデタイプ４Ａ）１０ｙおよびｐ−トルエンス
ルホンフオン酸の固体ピリジン塩２．５ｙを加えて混合
物を攪拌し環流温度で５時間加熱した。

冷却ろ過の後混合物を減圧濃縮して油状としジクロロメ
タン４００ｍ１に加えた。この溶液を水２００ｍＬづつ
で３回水洗し活性炭をとおしてろ過し戸液を乾燥減圧濃
縮し泡状固体１５ダを得た。薄層クロマトグラフ法でテ
スアセトキシーセフＶのメトキシメチルエステル（ＤＡ
ＣＶＭＭＥ）が主製品で相当量のデカルボキシル化物質
と僅少の未変化ＰＶＳＯＭＭＥがあることがわかつた。

臂開状態にした処この固体は７−／０ＣＡとなり化学分
析で純度７２％収率３２％であつた。Ｃ３−メチルー７
−Ｐ−〔Ｄ−２−フェニルアセトアミド〕−セフー３−
エムー４−カルボキシレート （セフアレキシン）メト
キシメチル３−メチルー７−Ｐ−フエノキシアセトアミ
ドーセフー３−エムー４−カルボキシレート１０ｙ（２
５．４ミリモル）を乾燥塩化メチレン１００ｍ１中に溶
解し出来た溶液を−５０゜Ｃに冷却した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．４５Ｌｔ，７．１５ダ
、５９．０ミリモル）を加え次いで激しく攪拌しながら
五塩化りん６．２０ｇ（２９．７７ミリモル）を加えた
。混合物を−３０゜Ｃ乃至−３５゜Ｃにしこの温度で２
時間保つた。この時点でシリカゲルＦ２５４，２５Ｏｐ
：系７５ベンゼン／２イ止酸エチルにおける薄層クロマ
トグラフ法で１％過マンガン酸カリウムで見える様にし
た時ＲｆＯ．８でクロロイミドの存在と初期物質（Ｒｆ
Ｏ．５）の存在しないことがわかつた。塩素化混合物を
−５０゜Ｃに冷却し予め−３０′Ｃに冷却した乾燥メタ
ノール全量（３０ｍ１，２３．７ｆ，０．７４モル）で
処理した。出来た透明淡黄色溶液を−３５℃としこの温
度に２時間保持した。この時点で上記系における薄層ク
ロマトグラフ法でＲｆＯ．８におけるクロロイミドの完
全な消滅があられれた。−３５℃でＮ，Ｎ−ジメチルア
ニリン（１２．０ｍ１１１１．５２ｙ１９５．０７ミリ
モル）を加え出来た混合物を−３００Ｃとした。これを
−３０゜Ｃで激しく攪拌しつつＤ−（−）一α−フェニ
ルグリシルクロライドヒドロクロライド５．８ｑ（２８
．１５ミリモル）を少しづづ０．５時間かけて加えた。
酸塩化物添加５分以内に完全に溶液となつた。アシル化
混合物を−３０′Ｃに１時間３吟保つた後静かに温ため
０．５時間後０′Ｃとした。０〜５℃で水２０ｍ１を激
しく攪拌しながら加えた。

初め２．５だつたＰＨは漸次低くなり加水分解時間１０
分後に１．３〜１．５となつた。次いでＰＨを？塩酸で
０．３〜０．５に調整しＯ〜５℃で３時間反応させた。
この時点でシリカゲルＧＦ２５４、２５０μ：系−５０
アセトン／１５ベンゼン／１（２）酸／１５水における
薄層クロマトグラフ法で１％過マンガン酸カリウムで見
える様した，場合ＲｆＯ．８においてセフアレキシンの
存在があられれた。層を分離し水相を等量の１−ブタノ
ールて層とした。混合物をＯ〜５℃で３０％水酸化ナト
リウム水溶液でＰＨ４．５に調整し次いで直ちにセフア
レキシン１水塩の種結晶を入れた。−混合物は１分以内
に晶出した。スラリを２５℃に２時間保つた処結晶は微
針状から水平行四辺形状に変化した。混合物をＯ〜５℃
に冷却しＰＨ４．５で■時間保持した。製品を集めて冷
水／１−ブタノールでつづいて１−ブタノールで洗滌ｊ
した。無色製品は恒量となる迄４０℃オープンで乾燥し
セフアレキシン１水塩３．５ｙ（収率３８％）を得た。
ＴＬＣｌシリカゲルＦ２５眠２５０μ、ＲｆＯ．８にお
ける首題化合物系−５０アセトン／１０酢酸／１吐（１
％ＫＭｎＯ４）他のゾーンは視えず：〔α〕？５０＋１
２５．６他（Ｃｌｌ、水）；λ平虹ｍ（ＩＯｇｓ）２６
０（３．８３）、２１０（３．９７）バイオポテンシイ
８８８μｇ／Ｍｇ：ＩＲｌ７７Ｏ（β−ラクタムＣ＝０
）（１６９０アミドＣ＝０）、１５８０（ＣＯｌ）Ｃ７
ｎ−１：ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／Ｄ６−ＤＭＳＯ／ＤＣｌ）δ
２．０９（Ｓ，３，Ｃ．Ｕ３−く）、δ３．４０（２ｄ
，２，Ｊ＝１８Ｈｚ，．Ｓ−Ｃ旦。）、δ５．０５（Ｄ
，ｌ，Ｊ−５Ｈｚ，，Ｃ６β−ラクタム）、δ５．２５
（Ｄ，２，Ｊ−５Ｈｚ．．Ｃ７β−ランダム）、δ７．
５５（Ｓ，５，Ｃ６Ｕ５）。Ｃｌ６Ｈｌ７Ｎ３Ｏ４Ｓ−
Ｈ２Ｏに対する分析値：計算値：Ｃｌ５２．５９：Ｈｌ
５．２４：Ｎｌｌｌ．５Ｏ； Ｓｌ８．７３：ＫＦ
ｌ４．９３測定値：Ｃｌ５２．４９；Ｈｌ５．ｌ７；Ｎ
ｌｌＯ．９６； Ｓｌ８．７３；ＫＦｌ５．６２）
セフアレキシン１水塩の再結晶 セフアレキシン１水塩１．０ｙを？塩酸でＰＨを１．０
とした４：１水／１−ブタノール中に２５℃て溶解した
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ペニシリンＶスルフオキシドとクロロメチルメチエ
   ーテルとを反応させることを特徴とするメトキシメチル
   ６−フエノキシアセトアミド−ペニシリネートスルフオ
   キシドの製造法。