JPS5852998B2 - 新規な抗生物質の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンの誘導体を得る方法を提供す
る。

方法は、７−アシルアミノセファロスポリンをもって出
発し、次にこれを有機リチウム化合物次いで次亜塩素酸
ｔ−ブチルで処理する。

最後に、明細書中に説明した試薬を加えてアミノ窒素に
隣接した炭素上に側鎖を得る。

新規な中間体もまた得られる。

得られる最終化合物は、グラム−陽性およびグラム−陰
性菌の両方に対して活性である。

本発明は、化学的に７−位に置換分を有する７−アシル
アミノセファロスポラン酸誘導体として知られている化
合物を製造する新規な方法に関するものである。

本発明の方法によって製造される化合物は次式を有す（
数字は現位置を示す。

）。Ｒ１はメトキシである。

Ｘは水素である。Ｒはチェニルである。

Ａはカルバモイルオキシである。Ｍはナトリウム、カリ
ウム、ベンズヒドリル、エトキシメチルまたは水素であ
る。

本発明の明細書において使用される命名法は次の通りで
ある。

化合物は、７−アミノセファロスポラン酸と称される。

３一位にある側鎖はこの名称に含まれている。

比較のため示すと、骨核 は７−アミツブセファロスポラン酸と称される。

３一位に置換外を有するこの化合物の誘導体は、７−ア
ミノ−３−Ｒ−デセファロスポラン酸と称される。

上記構造式において、化合物（１）は７−アシルアミノ
−７−Ｒ，−３−ＣＨ２Ａ−デセファロスポラン酸であ
る。

要約するに、本発明は所望のセファロスポリンの７−位
に所望のＲ１基を置換する方法を提供する。

本発明の方法に有用な出発物質は、次の通りである。

式中、ＲおよびＸは前述した通りである。

Ｍ′はベンズヒドリル、またはエトキシメチルである。

Ａは前述した通りである。

アミノ基に隣接する炭素において反応が行なわれる本発
明の方法は、置換外Ａによって影響をうけない。

本発明の例示的置換外は好適な実施化の例にすぎず、そ
してまた多くの他の置換外を使用し得ろことは容易に理
解することができる。

これらの出発物質は、遊離の７−アミノ基を有する所望
のセファロスポリンをアシル化することによって製造さ
れる。

アシル化剤は、置換酢酸ハライドまたは無水物特に好適
には式 を有する置換酢酸クロライドである。

遊離アミン含有化合物およびアシル化剤は、大体等モル
量で不活性溶剤中で一緒に混合する。

反応は自然に、且つ急速に進行しそしてわずかな時間で
完了する。

次に７−アシルアミノセファロスポリン＠）を採取しそ
して標準法により精製する。

次に出発物質（ＩＩＤを不活性溶剤例えば塩化メチレン
、テトラヒドロフランなどに溶解しそして窒素のような
不活性雰囲気中で約−７８°Ｃに冷却する。

次にフェニルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムのよう
な有機リチウム化合物の１当量を加える。

有機リチウム添加完了後に、１〜３当量の次亜塩素酸ｔ
−ブチルを加える。

この後者の添加後に、混合物を１〜５分放置し次により
高い温度約−２０°Ｃ乃至−１０℃にする。

放置時間中、試薬リチウムｔ−ブトキシドが、反応系で
形成される。

この試薬は反応混合物中の活性中間体化合物と反応して
式 （式中Ｒ，Ｘ、Ｍ′およびＡは前述した通りである。

）を有する新規な化合物を与える。反応系において形成
されたリチウムｔ−ブトキシドは、本発明の方法を実施
するのに次号であるけれども、混合物をより高い温度に
加温させろ前に反応混合物に追加量のリチウムｔ−ブト
キシドを加えることによって収量が改善されろことが判
った。

反応混合物が、−２０°Ｃ乃至−１０℃好適には約−１
７°Ｃ乃至−１５℃であるときに、所望の試薬を加える
。

試薬の選定はセファロスポリンの７−位に望まれろ基に
よってきまってくる。

メトキシ基が望まれる場合はメタノールを使用する。

フォルミルオキシ置換分を得るためには水を使用するモ
してシアノ置換外を得るためにはシアン化水素を使用す
る。

明らかに、低級アルコキシまたは低級アルカノイロキシ
基は試薬として低級アルカノールまたは低級アルカン酸
を使用して製造することができる。

これらの試薬は、すべて式 ％式％（） （式中、Ｒ１はメトキシである。

）によって説明することができる。

選択された試薬は大体等モル量で使用される。

次に混合物を必要に応じて撹拌しながら５０〜６０分反
応させそして温度を周囲温度に上昇させる。

次に反応混合物を少量の酢酸を含有するベンゼンのよう
な溶剤の添加によって急冷する。

次に溶液を普通の方法を使用して洗滌および処理を行な
って所望の最終生成物（Ｉ）を採取する。

本発明の方法によって製造された化合物は、グラム−陽
性菌およびグラム−陰性菌の両方に対して活性な抗菌剤
として有用である。

更に、β−ラククマシス（β−１ａｃｔａ ｍａｓｅｓ
）に対する抵抗性が証明される。

活性スペクトルは、プロテウス・モルガニ−（Ｐｒｏｔ
ｅｕｓ ｍｏｒｇａ旧ｉ ）を包含する多くの細菌に対
する（生体内試験）有効性そしてまたＥ、コリー、Ｐ、
ブルガリス、Ｐ、ミラ・ビリス、Ｓ、ショットムエレリ
ー、Ｋ、フッイモニーＡＤ。

Ｋ、フッイモニーＢおよびＰ、アリゾニーに対する有効
性を包含する。

構造式（１）として定義される特定の最終生成物のほか
に、活性抗菌剤である他の化合物も本明細書に説明した
方法を使用して製造することができる。

製造できる化合物は、次の構造式を有している。

更に、本明細書に説明した方法を使用して製造できる同
族Ｊ２化合物は、犬なる酸安定性のために価値ある中間
体化合物でありそして容易にＩ化合物に変換することが
できる。

種々な置換外は、次の意味を有する。

Ｘは水素、Ｒはチェニル、またはフェニル、Ｒ１はメト
キシ、ヒドロキシ、フォルミルオキシ、またはシア／、
Ａは水素、アセトオキシ、またはカルバモイルオキシで
ある。

Ｍはベンジル、ベンズヒドリル、またはエトキシメチル
である。

Ｍはナトリウム、カリウム、ベンジル、ベンズヒドリル
、エトキシメチルまたは水素である。

セファロスポリン環の４一位にある酸官能に対する閉鎖
基は、本発明の反応後に除去することができる。

除去は、当該技術において知られている方法を使用して
達成することができる。

本発明の反応に有用な他の出発物質は、既知の方法例え
ばベルギー特許第６５０，４４４号または米国特許第３
，１１７，１２６号の方法によってまたは次の製造例を
使用して製造することができる。

ゝ低級アルキル“なる語は、１〜６個の炭素原子を有す
る炭素鎖を意味する。

置換分生に１個以上の低級アルキル基があるときは、こ
れらは同一であっても異なっていても差支えない。

１低級アルカノイル“なる語は、１〜６個の炭素原子を
有するものを意味する。

製造 １ ３−ヒドロキシメチル−７−アミツブセファロスポラン
酸 ３−ヒドロキシメチル−７−アミツブセファロスポラン
酸は、当該技術において、知られている方法によってセ
ファロスポリンＣの酸加水分解によりラクトンとして得
られる。

製造 ２ ３−ピリジニウムメチル−７−アミツブセファロスポラ
ン酸 この化合物は、米国特許第３，１１７，１２６号に説明
されているようにセファロスポリンＣをピリジンで処理
し、次で酸加水分解することによって製造されろ。

製造 ３ ３−メチル−７−アミツブセファロスポラン酸この化合
物は、米国特許第３，１２９．２２４号に説明されてい
るように接触還元法で５−アミノジボイル側鎖の加水分
解的除去によってセファロスポリンＣから製造される。

製造 ４ ３−クロロメチル−７−アミツブセファロスポラン酸 この化合物は、塩素ガスとの反応によって３−メチル化
合物から製造される。

ブロモメチルまたはヨードメチル誘導体は、それぞれ三
臭化燐または三沃化燐との反応によって３−ヒドロキシ
メチル化合物から製造し得る。

式（１）の化合物の製造に使用される出発物質は次のよ
うにして製造し得る。

製造 ５ ３−カルバモイルオキシメチル−７−アミツブセファロ
スポラン酸 ７−アミノセファロスポラン酸を公知の方法によって５
−ブトキシカルボニルアジドで処理して７β−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）誘導体を生成させる。

次にこの誘導体をｐＨ６，５〜７の水性フォスフェート
緩衝液中で１５時間橘アセチルエステラーゼと緊密に接
触させ次に得られた反応混合物から３−ヒドロキシメチ
ル７β−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノブセファロ
スポラン酸を採取する。

０℃に冷却しそして窒素雰囲気下に維持したアセトニト
リル５ｄ中に懸濁した３−ヒドロキシメチル７β−（１
−ブトキシカルボニル）アミノブセファロスポラン酸０
．２９に、クロロスルフォニルイソシアネート０．１５
ｒｒＬｌを加える。

反応混合物を７０分攪拌し次に減圧下で蒸発乾個する。

得られた残留物を酢酸エチル１０ｒｒＬｌおよび０．１
Ｎフオスフエート緩衝液１０１ｒＬｌにとかす。

水性層のｐＨを約１．６に調整し次に混合物を室温で２
１／２時間攪拌する。

次にｐＨを燐酸三カリウム水溶液で約８に調整し次に水
性相を分離する。

有機相をｐＨ８のフォスフェート緩衝液１０ｒｆＬｌで
再抽出する。

合した水性相を塩酸でｐＨ２，１となしそして酢酸エチ
ルで２回抽出する。

酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し次に減圧
蒸発して残留物０．０５５９を得る。

この残留物をエーテルで洗滌して３−カルバモイルオキ
シメチル−７β−（１−ブトキシカルボニル）−アミノ
ブセファロスポラン酸を得る。

このものは黄色の固体として採取される。アニソール３
．５ｍ＃ｔ）の３−カルバモイルオキシメチル−７β−
（１−ブトキシカルボニル）一丁ミノデセファロスポラ
ン酸（０，５９）を００Ｇでトリフルオロ酢酸２ｍｌと
共に５分攪拌する。

得られた反応混合物を減圧蒸発して３−カルバモイルオ
キシメチル−７−アミツブセファロスポラン酸を得る。

このものは、酢酸エチルからの結晶化によって更に精製
する。

製造 ６ トリメチルシリルー３−カルバモイルオキシメチル−７
−アミツブセファロスポラネート３−カルバモイルオキ
シメチル−７−アミツブセファロスポラン酸０．５ｍ９
、ヘキサメチルジシラザン２ｒｆＬｌおよびクロロフォ
ルム８１ｒＬｌの混合物を還流温度で湿気から保護して
一夜撹拌する。

溶剤および過剰のへキサメチルジシラザンを減圧除去し
てトリメチルシリル３−カルバモイルオキシメチル−７
−アミツブセファロスポラネートを含有する残留物を得
る。

製造 ７ ペンズヒドリル７−（２−チェニルアセトアミド）−３
−カルバモイルオキシメチルデセファロスポラネート Ａ、 ７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチルデ
セファロスポラン酸ベンズヒドリルエステル７−アミノ
−３−カルバモイルオキシメチルデセファロスポラン酸
２７２■を、ｐ−トルエンスルフォン酸Ｈ２Ｏ１７０■
と共にジオキサン７１ｒＬｌ中で２５℃で５分スラリー
化する。

メタノール（２ＴＩＬｌ）を加え、溶剤を真空除去し次
にジオキサンを２回加えそして真空蒸発する。

ジオキサン（８ｒｒＬのを加え次にジフェニルジアゾメ
タン２９０ｍｇを加える。

窒素の発生が完了した後溶剤を真空蒸溜し、次に残留物
をｐＨを８にするのに充分な量のに２ＨＰＯ４を含有す
る塩化メチレン（１０ｒｆＬＯおよび水（１０ｒｎのと
共に攪拌する。

層を分離しそして水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で２回以上抽
出する。

合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に
蒸発して油状結晶を得る、エーテルで洗滌して乾燥固体
１５０ｍ９（３５％）を得る。

融点１１０〜１１５℃。これは生成物７−アミノ−３−
カルバモイルオキシメチルデセファロスポラン酸ベンズ
ヒドリルエステルである。

同様の方法で、３−メチル−７−アミツブセファロスポ
ラン酸、３−クロロメチル−７−アミノデセファロスポ
ラン酸および７−アミノセファロスポラン酸のベンズヒ
ドリルおよび他のエステルを製造し得る。

Ｂ、ベンズヒドリル３−カルバモイルオキシメチ／Ｌ’
−７−（２−ｆエニルアセトアミド）デセファロスポ
ラネート ペンズヒドリル７−アミノー３−カルバモイルオキシメ
チルデセファロスポラネート（４５２ｍｇ）をピリジン
０．５ ｍｌを含有する塩化メチレン２５ＷＬｌ中でチ
ェニルアセチルクロライド１６１即と反応させる。

反応混合物を０℃に１５〜６０分保持し次に室温に上昇
させそして更に１５〜６０分保持する。

次に混合物を水、稀燐酸（ｐＨ２に緩衝化）、水および
桶型炭酸ナトリウムで洗滌する。

ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濾過し次に蒸発する
。

粗固体をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび例え
ば４：１のクロロフォルム；酢酸エチルを使用した溶離
によって精製する。

製造された生成物は、ベンズヒドリル７−（２−チェニ
ルアセトアミド）−３−カルバモイルオキシメチルデセ
ファロスポラネートである。

製造 ８ ベンジル６−（２−フェニルアセトアミド）ペニシラネ
ート ６−ＡＰＡのベンジルエステルを前述したと同じ反応条
件を使用して２−フェニルアセチルクロライドと反応さ
せる。

生成物であるベンジル６−（２−フェニルアセトアミド
）ペニシラネートを採取する。

下記の例１を参考例とする。

例１ ベンジル６α−メトキシ−６β−（２−フェニルアセト
アミド）−ペニシラネート テトラヒドロフランＳ ｒｎｌ中のベンジル６−（２フ
エニルアセトアミド）−ペニシラネ−１−（０，２５ミ
リモル）を窒素下で一７８℃に冷却する。

フェニルリチウム１当量（２，３Ｍの０．１０９ｒｕｌ
）を加え次で次亜塩素酸ｔ−ブチル３５ミクロリツター
を加えろ。

この混合物を温度を一１７℃に上昇させ乍ら６０秒放置
し次にメタノール１ｒｒＬｌを加える。

混合物を水浴から除去しそして５分攪拌し、次に酢酸１
ｍｌを含有するベンゼン４０ｗＬｌを加えろ。

溶液をｐＨ２のフォスフェート緩衝液を含有する水、木
灰にｐＨ８のフォスフェート緩衝液を含有する水で洗滌
し、Ｍｇ Ｓ ０４上で乾燥し、濾過し次に蒸発せしめ
、粗ベンジル６α−メトキシ−６β−（２−フェニルア
セトアミド）−ペニシラネート８７■を得る。

シリカゲル５ｇ上のクロマトグラフィーおよび４；１の
クロロフォルム／酢酸エチルによる溶離によって精製し
た後、純粋な化合物は１３ｒｎｇである。

例５ ベンズヒドリル７β−（２−チェニルアセトアミド）−
７α−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチルデセフ
ァロスポラネート 前記参考例にのべたと同じ方法を使用して、出発物質と
してベンズヒドリル７β−（２−チェニルアセトアミド
）−３−カルバモイルオキシメチルデセファロスポラネ
ートを使用して、生成物ベンズヒドリル７β−（２−チ
ェニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−カルバモ
イルオキシメチルデセファロスポラネートを製造し得る
。

すなわち、テトラヒドロフラン５ｒｒＬｌ中のベンズヒ
ドリル７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−カル
バモイルオキシメチルデセファロスポラネート（０，２
５ミＩＪモル）を窒素下で一７８°Ｃに冷却する。

フェニルリチウム１当量を加え次で次亜塩素酸ｔ−ブチ
ル３５ミクロリツターを加える。

この混合物を温度を一１７℃に上昇させ乍ら６０秒放置
し、次にメタノール１ｒＩＬｌを加える。

混合物を水浴から除去し、そして５分攪拌し、次に酢酸
１ｒｒＬｌを含有するベンゼン４０ｍ１を加える。

溶液をｐＨ２のフォスフェート緩衝液を含有する水、次
にｐＨ８のフォスフェート緩衝液を含有する水で洗滌し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濾過し、次に蒸発せしめ、粗ベ
ンズヒドリル７β−（２−チェニルアセトアミド）−７
α−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチルデセファ
ロスポラネートを得る。

シリカゲル５ｇ上のクロマトグラフィーおよび４：１の
クロロフォルム／酢酸エチルによる溶離によって精製し
て純粋な化合物を得る。

例６ ３−カルバモイルオキシメチル−７−メドキシ７−（２
−チェニルアセトアミド）デセファロスポラン酸 アニソール０．５ｒｒＬｌおよびトリフルオロ酢酸２．
５ｒｒＬｌ中のベンズヒドリル３−カルバモイルオキシ
メチル−７−（２−チェニルアセトアミド）−テセファ
ロスポラネート（３００ｍ９）を１０°Ｃで１５分反応
させる。

得られた混合物を減圧蒸発し次にアニソールで２回フラ
ッシュする。

残留物を塩化メチレンに溶解し次に５％重炭酸すＩ−Ｉ
Ｊウム溶液で抽出する。

水溶液を５饅燐酸でｐ）４１．８となし次に酢酸エチル
で抽出する。

有機溶液を乾燥し次に蒸発して純粋な３−カルバモイル
オキシメチル−７−メドキシー７−（２−チェニルアセ
トアミド）デセファロスポラン酸を得る。

融点１６５〜１６７°ＣｏＵ■およびＮＭＲ分析は、上
述した構造と一致するデークーを与える。

ペニシラネートのベンジル閉鎖基は、普通の方法でパラ
ジウム触媒を使用した還元によって除去することができ
る。

例７ ナトリウム３−カルバモイルオキシメチル−７メトキシ
ー７−（２−チェニルアセトアミド）テ゛セファロスポ
ラネート ｐＨを補水酸化ナトリウムによって８．０に調整しそし
て真空濃縮して溶剤を除去する以外は例６の方法を実施
する。

３−カルバモイルオキシメチル−７−メドキシー７−（
２−チェニルアセトアミド）デセファロスポラン酸のモ
ノ−ナトリウム塩を採取する。

例８ ７−（２−チェニル）アセトアミド−７−メドキシー３
−カルバモイルオキシメチルデセファロスポラン酸のエ
トキシメチルエステルの製造ベンゼ゛ン／ヘキサン中の
フェニル リチウム（０，１ミｌＪモル）の２．４モル
溶液を無水テトラヒドロフラン２０ｒＩｌｌ中の７−（
２−チェニル）アセトアミド−３−カルバモイルオキシ
メチルデセファロスポラン酸エトキシメチルエステル１
１４ｗＬｌの十分に攪拌した溶液に一７８℃で添加する
。

１分装ｔ−ブチルハイドクロライド３０μｅを含む溶液
、ドライメタノール０．５ ｒｎｌ及び−７８℃に予備
冷却したテトラヒドロフラン２ｍｌを導入する。

１５分間たった後反応物を酢酸０． Ｉ ＷＬｌを添加
して急冷する。

溶液を室温まで加温し０．１モルフォスフェート緩衝液
（ｐＨ７，０）を添加する。

有機溶媒を加圧下に蒸発する。

湿潤残渣を酢酸エチル３０ｒｒＬｌにより処理し、水性
相のｐＨを水素化ナトｌ）ラムの添加によって８，０に
調節する。

次に水性相を分離して、酢酸エチル５ＴｆＬｌで抽出す
る。

酢酸エチル分画を合し、水性チオ硫酸すｌ−ＩＪウムお
よび塩化ナトリウム溶液で洗滌する。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶液を濾過、蒸発し
、黄色の固体１．２２■を得る（収率４５％）。

ＵＶおよびＮＭＲデータにより生成物が７−（２−チェ
ニル）アセトアミド−７−メドキシー３−カルバモイル
オキシメチルデセファロスポラン酸のエトキシメチルエ
ステルである同定デークーが確認されろ。

ＮＭＲはＪ３．４３でメトキシバンドを示し、これは他
の方法により製造された生成物のサンプルと同じである
。

メタノールにおけるＵＶピークはλ２６３においてＥ％
１２５およびλ２３７においてＥ％２４３を示す。

エトキシメチルエステルを周囲温度で希塩酸中の該化合
物を処理することにより還元する。

次に溶液を水酸化ナトリウムで処理して最終生成物のナ
トリウム塩を採取する（収率９８φ）。

ナトリウム塩は明確でない融点または分解点を有する白
色固体である。

ＵＶ吸収、旋光度およびＩＲ吸収は次の通りである。

紫外線吸収率（水性１饅フオスフエート緩衝液１係
ｐＨ６，０）Ａ ＩＣｒｒＬ
２６１ｎｍにおいて一２００１φ Ａ １ｍ ２６３ｎｍにおいて＝３３４ｔｆｊｄｔ
度ｃｕＪ’、、” （Ｃ＝ １ ｐＨ７−０）水性緩衝
液中）１８３゜ 赤外線吸収率（ＫＢｒペレット法）主要最大値が次の波
数（ｃｒＩＬ−’）または波長（μｍ）の附近で観察さ
れる。

３２８０ｃｒＩＬ ’ １７６０ＣｒｒＬ−１ １６８０ＣｒｒＬ−１ １６００ｃｒｆＬ−１ １３９０ＣＩｒＬ ” １３２０ｃｆｒＬ−１ １０８０ｃｒｆＬ ’ （３，０５μｍ） （５，７０μｍ） （５，９５μｍ） （６，２５μｍ） （７，１５μｍ） （７，８０μｍ） （９，２５μｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中Ｒはチェニルである。 Ｘは水素である。Ａはカルバモイルオキシである。 Ｖはベンズヒドリル、またはエトキシメチルである。 〕を有する化合物を（ａ）−７８°Ｃで有機リチウム化
   合物と反応せしめ、（ｂ）次亜塩素酸ｔ−ブチルを加え
   （ｃ）次に等価量の試薬Ｒ，Ｑ （式中Ｒ１はメトキシ
   である。 Ｑは水素である。 ）を加えてＲ１置換分を得ることを特徴とする式 （式中Ｒ，Ｘ、Ａ及びＲ１は前述した通りである。 Ｍはナトリウム、カリウム、ベンズヒドリル、エトキシ
   メチル、または水素である。 ）を有する化合物の製法。