JPS6048936A - 酸への脱エステル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発を巨Σ町的 ペニシリン系およびセファロスポリン系抗生物質なとの
化合物ならびにそれらの骨格類似体は、一般に１つ以上
の官能基を有する複雑な有機分子である。このような化
合物を合成するには、通常、保護しなげれば不要の副反
応を起こして所望でない生成物を生む官能基に対して保
護基を用いる必要が生じる。ペニシリンおよびセファロ
スポリンなどの化合物に存在する最も一般的な官能基は
カルボン酸基である。反応の間カルボン酸基を保護する
代表的方法は、カルボン酸基をエステルに変換すること
である。分子のどこか他の部位において所望の反応が起
こったのちはこのエステルをカルボン酸基に戻さなけれ
ばならない。これらの化合物は一般的に生物学的活性を
示すためにはカルボン酸基が必要であるからである。ペ
ニシリンおよびセファロスポリンなどの化合物ならびに
その骨格類似体は強酸または強塩基などの通常の脱エス
テル化条件に非常に感受性を有するので、脱エステル化
法は非常に穏和でなければならな３− い。

本発明により、常法と違って穏和で効率的である有機カ
ルボン酸エステルの脱エステル化方法を提供する。

発明の構成および効果 詳しくは、本発明は低級アルキルチオールおよびルイス
酸を式（Ｉ［）で表わされるエステルと反応させること
を特徴とする式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法を
提供する。

Ｒ’−ＣＯＯＨ（Ｉ）　Ｒ’−ＣＯＯＲ貿■）［式中、
Ｒ゛は有機の基であり、Ｒ２は安定したカルボニウムイ
オンを形成し得る有機エステル形成基である。］ 好ましい具体例としては、Ｒ２がジフェニルメチルまた
は２，４．６−ドリメチルベンジルである。他の好まし
い具体例としては、Ｒ１がペニシリン、セファロスポリ
ン、カルバペニシリン、カルバセファロスポリンまたは
オキサセファロスポリン骨格基である。

本発明で提供する方法は、カルボン酸ノエステ４− ルを低級アルキルチオールおよびルイス酸と反応さゼる
ことにより実施する。「低級アルキルチオール」とは、
メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロパンチオー
ル、ｎ−ブタンチオールおよびイソヘキサンチオールな
どの化合物を意味する。好ましい低級アルキルチオール
はエタンチオールである。′ルイス酸」とは、電子対を
受入れて共有結合を形成し得る物質という当分野で公知
の意味を有する。三フッ化ホウ素は広く知られたルイス
酸であり、本発明の好ましいルイス酸である。これは一
般に、市販されているジエチルニーテレ−１・複合体と
して用いられる。本方法に用い得る他のルイス酸には塩
化第二スズ、塩化亜鉛などが包含される。

本方法の脱エステル化方法は一般におよそ等モル量のカ
ルボン酸エステル、ルイス酸および低級アルキルチオー
ルを混合することにより実施する。要ずれは、少過剰量
、例えば約０．０１〜約１．０モル過剰のルイス酸およ
び／または低級アルキルチオールを用いて確実にエステ
ルの脱エステル化を完了させてもよい。また、要すれば
、本反応を非反応性有機溶媒中で実施してもよい。汎用
される溶媒にはクロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒およびアセトン
、メチルエチルケトンなどのケトンが包含される。好ま
しい反応溶媒はジクロロメタンなどのハロゲン化度化水
素である。

本発明方法は約−２０〜約５０°Ｃで実施した場合、約
３０分〜約８時間後に完了する。好ましい具体例におい
ては、本方法を約２０〜約３０°Ｃで実施する。脱エス
テル化反応が実質的に完了したのちは、必要に応じてカ
ルボン酸生成物は単に生成物を濾過するか反応溶媒を除
去するだけで容易に単離し得る。また、本生成物は、要
すれば、標準的抽出方法、クロマトグラフィー、結晶化
、塩形成または他の既知の精製方法により精製し得る。

本発明方法は広範に応用でき、エステル形成基が安定し
たカルボニウムイオンを形成し得るようなイスれのカル
ボン酸エステルに対しても実施し得る。カルボニウムイ
オンは幾つかの有機反応における公知の中間体であり、
中心の羨素原子に正電荷を有する有機基（ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｐｅｃｉｅｓ）で、普通は非常に短期間しか存在
しない。安定したカルボニウムイオンは、ｔ−ブチルカ
ルボニウムイオンの共鳴−１−ネルギーである約８　４
　Ｋｃａｌ／　ｍｏ１以上の共鳴′．ｌ二たは超共役エ
ネルギーを有する。安定したカルボニウムイオンを形成
し、本方法の基質に用い得る代表的エステル形成基とし
ては、ｔ−ブチル、ジフェニルメチルなどの嵩の大きな
アルキルＸ、２，４．６−ドリメチルベンジル、ペンタ
メチルヘンシルなどのアルキル化ベンジル基、ｐ−メト
キシベンジルなどのアルコキシベンジル基および９−ア
ントリルメチルなどの多環性メチル基などが挙げられる
。

前述したように、本発明の脱エステル化法は広範に応用
でき、」二人のＲ１が基本的に有機の基であるエステル
に対して実施し得る。本方法は穏やかであるのでペニシ
リン類、セファロスポリン類７− およびそれらの骨格類似体などの感受性の高い化合物に
特に適用できる。上式のＲ１の好ましい具体例は式（Ｉ
ＩＩ）で表わされるペニシリン基または式（ＩＶ）で表
わされるセファロスポリン基である。

［式中、Ｒ３はアシル残基　Ｒ　ａは水素、アルコキシ
またはアルキルチオ、ＸはＳ，ＯまたはＣ　Ｈ　＊。

Ｒ６は水素、ハロゲンまたはセファロスポリン化合物で
通常みられる有機の基である。］Ｒ６の代表的な基とし
ては、メチル、クロロおよびアセトキシメチルなどが挙
げられるが、他の多種類の製薬上許容される基が知られ
ており、それらを用いることができる。

本方法はカルボン酸エステル基にのみ作用するので、上
式中のＲ′で表わされる基の性状は本発８− 明方法にとって重要ではない。ジフェニルメチルコース
チルなとのカルボン酸エステル基が分子中の他の部位、
例えば、Ｒ８基の部分に存在する場合は、そのエステル
基においても脱エステル化が幾らか起こる。要すれば、
Ｒ”またはＲ６基の部分にカルボン酸が存在するときは
それを例えば、２。

２　、　２　−　１−リクロロエチル基またはｐ−ニト
ロベンジル基などの安定なカルボニウムイオンを形成し
ないエステル形成基で保護するとよい。このようなコー
スチル類は本方法の影響を受けない。

本発明方法で脱エステル化し得る有機カルボン酸エステ
ル類の例としては、グリシン、アラニン、ロイシン、ス
レオニン、アスパラギン、クルクミン、リジン、アルギ
ニン、チロシン、ドリフトファン、プロリンなどのアミ
ノ酸およびペプチドなどの合成に有用なその他のアミノ
酸のジフェニルメチルコースデル類が挙げられる。本発
明方法の基質として利用し得る代表的ペニシリンエステ
ル類には、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、ペニシリンに
および上式のＲ３がメトキシベンジル力ルボニル、ペン
シルオキシヘンシルカルボニル、メチレンジオキシヘン
シルカルボニル、α−メトキンカルボニル ル、オキサシリルアセチル、ナフブルオキシアセチルま
たはヘンゾチアゾリルオキシアセチルである同様なペニ
シリン類のシフコーニルメチル、２。

４、６−）リメチルヘンンル、４−メトキンヘンシルお
よびｔ−ブチルニスデルなどが挙げられる。

本発明方法の基質として利用し得るカルバベナム類およ
びカルバペネム類の例としては、チェナマイシンおよび
その関連化合物ならびに上式においてＸがＣＨ．であり
、Ｒ３がフェニルアセチル、フェノキシアセチル、α−
アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシフェニルアセ
チル、フリルアセチル、チアゾリルアセチル、テトラゾ
リルアセチル、チェニルプロピオニルなどであるカルバ
ペネム類のジフェニルメチルエステルが挙げられる。

基質として用い得る代表的セファロスポリン類としては
、セファ［ＩスポリンＣ１セファレキシン、セノラシン
、セファドロキシル、セファトリジン、セフアク側１ル
、セファロチン、セファビリン、セフアセドリル、セフ
ァロリジン、セファロチン、セノアソリン、セノアマン
ドール、セフロキシム、七）」キンチン、セフオペラゾ
ン、七フ」クキ／ム、（トノタシタイム、セフテソール
のジノエールメチルおよび４−メトキンヘンシルエステ
ルならひにその他の関連したセファロスポリンエステル
類が挙げられる。

カルバセファ１１スポリン類およびモキサラクタムなと
の１−オキザブチアセファロスボリン類のシフコーニル
メチルおよび２，４．６−ドリメチルペンシルエステル
も用い得る。このような基質で代表的なものは、式（Ｉ
Ｖ）においてＸがＣＨ，またはＯであり、Ｒ３が低級ア
ルカノイル、低級アルコキシカルボニル、シクロアルカ
ンカルボニル、ア１］イル（ヘンソイル、トリオイリル
、キジロイルなと）およびフェニルアセチル、フェノキ
シアセチル、チアゾリルアセチル、ブエニルプロピオ１
１− ニル、α−アミノ−α−フェニルアセチルなどの基なら
びにその他の関連基である化合物である。

本発明のエステル開裂方法は広範に応用でき、エステル
形成基が安定なカルボニウムイオンを形成し得るカルボ
ン酸のエステルにはいずれにも作用するのは理解される
ところである。前記に列挙した基質の例は、単に例を示
したに過ぎず、如何なる意味においても本発明を限定す
るものではない。

以下に限定を意図としない実施例を提供して本発明を更
に例示する。

火貫贋ユ ２、４．６−！ーリメテルベンジル基の除去７−フェノ
キシアセトアミド−３−メチル−３＝セフェム−４−カ
ルボン酸２，４．６−）リメチルペンシル１．２０ｇ（
２．５ｍＭ）を、エタンチオール０　、　２　０ｍｌ（
　２　、　６ｍＭ）および三フッ化ホウ素・ジエチルニ
ーテレート０　、　３　４ｍｌ（２．８ｍＭ）を含有す
るジクロロメタン１７ｍｌに溶解し、２５℃で３０分間
攪拌した。薄層クロマトグラフ１２− イー分析により７−フェノキシアセ１ヘアミドー３ーメ
ブルー３−（７）Ｊ−ムー４ーカルボン酸カ存在してい
ることが分かった。この化合物は以下のＮＭＲスペクト
ルを有している。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．　）　：　Ｓ　２．　１０（ｓ
．　３Ｈ）、　３．　５５（ｂｒ　ｓ，　２８）。

４、　７２（ｓ．　２Ｈ　）、　５．　１８（ｄ，　Ｉ
Ｈ）、　５．　７３（ｄｄ，　ＩＨ）、　６．　８７−
７、　７０（ｍ，　５８）、　９．　３０（ｄ，１旧。

実施例２ ジフェニルメチル基の除去 ７−［α−アミノ−α−（４−ヒドロキシ）アセトアミ
トコ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル ｇ（２．８ｍＭ）を、エタンチオール０．２３ｍｌ（３
．１ｍＭ）および三フフ化ホウ素・ジエチルニーテレ−
）−　０　、　３　８ｍｌ（　３　、　１ｍＭ）を含有
するジグ１ｊロメタン２０ｍｌに溶解し、２５℃で２時
間攪拌した。これを濾過し、濾過ケークを新たなジクロ
１」メタンで洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥して７−
［α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド］−３−クロロ−３−セフエムー４−カルボン酸
１．６３ｇを得た。

実施例３ ７−［α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド］−３−クロロー３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造 ７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル２０ｇ（５０ｍＭ）を、クロロキ酸
メチル４．１５ｍ１をα−Ｎ−（メトキシカルボニルイ
ソプロペニル （４−ヒドロキシフェニル）酢酸ナトリウム１５４ｇ（
５３．６ｍＭ）と反応させて製造した混合酸無水物と反
応させてアシル化して７−［α−Ｎ−メトキシカルボニ
ルイソプロベニル）アミノ−α−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド−３＝クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル４０ｇを得た。これをｐ−
ｈルエンスル＊＞ｍ・−水ａ物１０．２０ｇ（５３．６
ｍＭ）を含有するジクロロメタン３　８　７　ｍｌニｍ
解り，、１５分間２５℃で攪拌したのち１０″Ｃまで冷
却した。

反応液を１０″Ｃ″ｃ′攪拌しながらエタンチオール３
、８９ｍｌを加え、次いで三フッ化ホウ素・ジエチル１
−プレート７、６９ｍｌを５分間を要して滴加した。こ
れを１０〜１５°Ｃで２．５時間攪拌する間に三フッ化
ポウ素・ジエチルニープレートを史に０．６２ｍｌ加え
Ｔ攪拌を更に９０分間継続した。反応液を濾過し、濾過
ケークを新たなジクロｌ−１メタンて゛洗序し〔水１０
０ｍｌおよびアセトン１００ｍｌに溶解した。この水性
混液をｐＨ４．５になるまでトリエチルアミンを加えて
希釈し、生成Ｊる結晶化生成物を濾取し、乾燥して７−
［α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミ＋？　］　−　３−りｔＪ　［Ｊ−　３−セフェム
−４−カルボン酸１１．９８ｇを得た。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）：δ３．３−４．１（
ｍ，２８）、４．８−５．３（ｍ．２Ｎ＞、　５．　８
（ｄｄ，　Ｉｌｌ）、　６　６５−７．　２（２ｄ，　
４Ｂ）、　８．　５（巾広，　３Ｈ　）。

９、　４（ｄ，　ＩＨ）。

火基忽１ ４−メトキシヘンシル基の除去 ７−（すオフコーン−２−アセトアミド）−３−７１！
ｌ・キンメチル−３−１＝フエムー４−カルボン１５− 酸４ーメトキシペンシル２．５８ｇ（５ｍＭ）を、エタ
ンチオール０　、　３　９ｍｌ（　５　、　３ｍＭ）お
よび三フッ化ホウ素・ジエチルニープレート０．６８ｍ
ｌ（５．５ｍＭ）を含有するジクロロメタン３３ｍｌに
溶解して２０°Ｃで２時間１５分攪拌した。薄層クロマ
トグラフィー分析により出発物質が７−（チオフェン−
２−アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸に完全に変換したことが分かった
。

次にこの反応液を２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．
８３ｇ（５ｍＭ）を加えて希釈し、攪拌を９０分間継続
した。これを水２５ｍｌに加え、炭酸ナトリウム飽和水
溶液の添加によりｐＨを６．４に調整した。水層を分取
してジクロロメタン１０ｍｌずつで２回洗浄し、酢酸イ
ソプロピル５５ｍｌを積層し、２０％（ｖ／ｖ）硫酸を
加えてｐ）１２の酸性とした。有機層を分取して乾燥し
、酢酸ナトリウム０、４１ｇ（５ｍＭ）を含有するメタ
ノール５ｍ１を加えて希釈した。生成した結晶性生成物
を濾取し、風乾して７−（チオフェン−２−アセトアミ
１６ー ド）−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム６４０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．＋ＴＦＡ−ｄ，＞：　８　２．
０３（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｂｒ　ｓ。

２＋１＞、　４．　５−５．　２５＜ｍ，　３Ｈ　＞、
　５．　５０−５．　５９（ｍ，　１８）、　６．　９
５（ｄ　、２＋Ｉ）、　７．　３３（ｍ，　Ｉｌｌ）。

火Ｕ魚−債ｊ ７β−［α−ヒドロキシフェニル−α−（ｐ−７トキン
ヘ〉シルオキシカルボニル トコ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５ーブ１−
ラソリル）チオメチル−１−才キサデテアー３−セフ」
−ムー４ーカルボン酸ジフェニルメチル４、０３ｇ（５
ｍＭ）を、エタンチオール０．７２ｍｌ（　１　０　、
　５ｍＭ）および三フッ化ホウ素・ジエチルニープレー
ト１　、　３　６ｍｌ（　１　１ｍＭ）を含有するジク
ロロメタン３３ｍｌに溶解して２５℃で２．５時間攪拌
した。反応の進行度はガラス板に塗布したシリカゲル上
で酢酸エチル／トルエン／酢酸（１：１：１，ｖ／ｖ／
ｖ）を溶出液とした薄層クロマトグラフィー分析により
追跡した。薄層り１−Ｊ７１−グラムは約２時間後に両
方のエステル基が完全に除去されたことを示した。この
反応液を濾過し、濾過ケークを乾燥して７β−（α−ｐ
−ヒドロキシフェニル−α−カルボキシアセトアミド）
−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−１−才キサデチア−３−セフェム−４
−カルボン酸３．４３ｇを得た。ｍｐ、１１７〜１２２
℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）　：１７８０．１７１９お
よび１６３２ｃｍ−’。ＮＭＲは標品のＮＭＲと一致し
た。

前記の一般的方法に従っ工、エタンチオールおよび三フ
フ化ホウ素・ジエチルエーテレートを下記のエステルと
反応させ１対応する有機酸を得る。

セファレキシンのジフェニルメチルエステルからセファ
レキシン、 アンピシリンの２．４．６−）リメチルベンジルエステ
ルからアンピシリン、 セフラジンのｔ−ブチルエステルからセフラジン、 チェナマイシンのジフェニルメチルエステルからチェナ
マイシン、 セファ１゛ロキシルのペンタメチルヘンシルエステルか
らセファドロキシル セフクジダイムの４−メトキシベンジルエステルからセ
フタジダイム セフオキシチンの９−アントリルメチルエステルからセ
フオキシチン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）低級アルキルチオールおよびルイス酸を式（ＩＩ
   ）で表わされるエステルと反応させることを特徴とする
   式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。 Ｒ’−ＣＯＯＨ（１）　Ｒ’−ＧＯＯＲ”　（Ｉ［）［
   式中、Ｒ１は有機の基であり、Ｒ２は安定したカルボニ
   ウムイオンを形成し得る有機エステル形成基である。コ （り　低級アルキルチオールがエタンチオールである特
   許請求の範囲（１）記載の方法。 （３）　ルイス酸が三フッ化ホウ素である特許請求の範
   囲（１）または（２）記載の方法。 （４）Ｒ”がジフェニルメチル、２，４．６−ドリメチ
   ルベンジルまたはｐ−メトキシベンジルである特許請求
   の範囲（１）　、　（２）または（３）記載の方法。 （５）Ｒ’が式（ＩＶ）で表わされる基である特許請求
   の範囲（１）　、　（２）　、　（３）または（４）記
   載の方法。 ［式中、Ｒ３はアシル残基、Ｒ１は水素、アルコキシま
   たはアルキルチオ、Ｒ６は製薬上許容される有機の基、
   ＸはＯｌＳまたは−ＣＨ３−である。］（６）Ｒ６がメ
   チル、ハロまたはアセトキシメチルである特許請求の範
   囲（５）記載の方法。 （７）ＲＳがフェノキシアセチルである特許請求の範囲
   （５）または（６）記載の方法。 （８）Ｒ”がα−アミノ−α−（４−ヒドロキシフェニ
   ル）アセグルである特許請求の範囲（５）または（６）
   記載の方法。 （９’ｌ　Ｒ１がα−カルボキシ−α−（４−ヒドロキ
   シフェニル）アセチル　Ｒ４がメトキシ、Ｒ６が（１−
   メチル−５−テトラゾリル）チオメチルである特許請求
   の範囲（５）記載の方法。 Ｇ［Ｄ　Ｘが−ＣＨｌ−である特許請求の範囲（９記載
   の方法。 （１１）　Ｒ’が式（１）で表わされる基である特許請
   求の範囲（１）　、　（２）　、　（３）または（４）
   記載の方法。 ［式中、Ｒ３はアシル残基、Ｒ４は水素、アルコキシま
   たはアルキルチオ、ＸはＳまたは−ＣＨ＊−である。］ （１２）　Ｘが−ＣＨ２−である特許請求の範囲（１１
   ）記載の方法。 （１３）カルバペネムエステルを用いる特ｉｆ　請求ノ
   範囲（１）　、　（２）　、　（３）または（４）記載
   の方法。 （１４）チェナマイシンエステルを用いる特許請求の範
   囲（１３）記載の方法。