JPS60500573A - ベンズイソキサゾ−ルカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズイソキサゾールカルボン酸 〔発明の背景〕 本出願は１９８１年９月８日出願通し番号第３００．３６１号の一部継続出願で ある。

本発明は高血圧、心臓病、浮腫および液体および電解液滞留の様な状態の治療用 組成物を提供するものである。服用単位形利尿性組成物についても記載している 。

〔発明の要約〕

本発明のｆヒ合物は式Ｉ： （式中Ｘは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又はトリフルオロメチル を表わしかつＺは水素、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はアルコキシを表わ す）をもつ化合物又は式■：Ｙ′ （式中Ｘ′とＹ′は同種又は異種でもよく水素、低級アルキル又はハロを表わし かつＺ′は水素、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ又は低級アルコキシを表わす ）をもつ化合物又はそれらの製薬上許容される塩である。

本明細書において使う１低級アルキル″および１低級アルコキブチル、筈−ブチ ル、ｔ−ブチル、２−メナルヘキシル、−一ベンチル、１−メチルブチル、２． ２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、−一ヘ キシルの様な（但し上記基に限定するものではない）炭素原子１乃至６をもつ直 鎖又は分岐鎖アルキル基をいう。

ここで使うハロとけクロロ、ブロモ、フルオロおよびアイオドをいう。

１製薬上許容される埴”にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム 又はアンモニウム塩の様な無毒金属塩がある。

これらは適当するカルボン酸を適当する金属水酸化物又は炭酸塩と反応させて製 造できる。

本発明の化合物は温血動物に経口又は非経口投与できる。これらは一般に製薬担 体と共に投与できる。本発明の目的用１製薬担体″とは服用単位形態製造に適し た媒質で、錠剤媒質又は静脈内又は筋肉内溶液製造に普通便われる製薬上許容さ れる賦形剤又は溶剤がある。本発明の化合物は利尿性、高血圧低下性又は心臓血 管活性をもつ他の化合物と混合できる。

本化合物を含む製薬組成物は温血動物に非経口又は経口投薬形態で投与できる。

経口投与には１町患者体重キログラム当り約０．１乃至２００■の量が便利で、 全服用量１日１りまでが人を含む大動物に適当である。好ましい服用量は１日１ 回又は数回に分けて合計２０乃至１００ｍｑである。上記全服用量は殆んどの動 物において合計法排泄量を約２乃至約１０倍に増加する。この数字からこの新利 尿化合物が殆んどの動物の尿排泄量増加に特に有効なことは明らかである。

すべての服用形態用に上記化合物は普通の方法でこの分野で即知の製薬担体と共 にカプセルに入れまたビル、ウェファ−又は錠剤に形成できる。錠剤は活性ｆヒ 合物を直ちに放出する様製造でき又は腸管内で数時間にわたりしずかに活性成分 が放出されるエンテリツクに製造できる。

〔発明の詳細な説明〕

上記化合物の製法と性質を示すため次に例を記載するが、これは如何なる意味で も本発明の範囲を限定するものではない。

本発明のベンズイソキサゾールカルボン酸は次の反応式のいずれかによって製造 された： Ｃｔ　α、Ｚ＝Ｈ ７，Ｒ工＝Ｈ １１、Ｒ２＝Ｈ 式３ 反応式１は付属フェニル環上に種々置換基をもつｆヒ金物製造に特に便利である 。この方法では適当する置換ベンゾイル埴化物誘導体（１）ラフリーブルークラ フッアシル比反応においてエチル６．７−シクロロー２．３−ジヒドロベンゾフ ラン−２−カルボキシレイト（２）と反応させ見られたベンゾフェノン誘導体全 塩基水溶液で加水分解して中間体（３）ヲえた。この化合物を熱ピリジン中でヒ ドロキシルアミン騙酸温と処理して対応するオキシム？えてこれを塩基で環化し て望む８−クロロ−３−了り−ルー５．６−シヒドロフロ［３，２−ｆ：］−ｔ 、ｚ−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸（４）をえた。

反応式２はジヒドロフロ［３，２−ｆ〕−１，２−ベンズイソキサゾール核の８ −位置に種々の置換基をもつｆヒ合物製造に便利であるとわかった。この方法は ジヒ）゛ロベンゾフラン中間体（５）（式３で製造した）をｏ−フルオロベンゾ イル塩化物とフリーデル−クラフッ反応させてベンゾフェノン中間体（６）又は （７）ヲえるのである。このアシルｆに反応におだやかな反応条件を使えばメチ ルエーテル（６）となるが、より激しい条件を使うと直接脱メチル生成物（７） 　トなった。ベンゾフェノン（７）とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は対応 するオキシムを生じ、これは無水酢酸でオキシムアセチイト（９）に転化された 。（１０）への３ｊＪｆヒはＮ、Ｎ−ジメチルホルマミド溶液中オキシムアセチ イト中間体（９）ヲ水素化ナトリウムと処理してえられた。最終カルボン酸誘導 体（１１）は水性エタノール中水酸化カリウムを用いる加水分解反応によって（ １０）からえられた。

反応式２に使うに必要な７−置換２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキ シレイト（５）は式３に示すとおり製造した。この方法においてジメトキシベン ゼン誘導体（１２）は４塩ｆヒチタンの存在において１．１−ジクロロジメチル エーテルを用いて（１３）に生成された。（１３）中アルデヒド基に隣るメチル エーテルは選択的に３臭ｆヒはう素によって裂開されてサリチルアルデヒド中間 体（１４）となった。この時点で中間体（１４）中のＸ置換基の性質によって化 合ｖＩ（５）への２方法が使われた。クロロ置換基の場合サリチルアルデヒド（ １４）は無水炭酸カリウムの存在でジエチルブロモマロネイトと反応させてジエ ステル（１５）に転化した。次いでこの化合物はヒドロキシル官能基の接触水素 添加後熱Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中で塩１ヒリチウムで脱カルベトキシルｆヒして（５） に転化された。

（１４）中の水素とメチル置換基に使われた別の方法は上記のとおりジエチルブ ロモマロネイトと反応させた後水酸化カリウム水溶液と処理してベンゾフラン− ２−カルボンＩｎ（１６）’ｉえる方法であった。（１６）のナトリウムーアマ ルカム還元後エステルｆｌＺしてイし合＃ｌ！／ＩＣ！５）とした。

ベンズイソキサゾールカルホン酸の最終製法は式４に示すとおりである。この方 法の中間体（１７）は２置換フエネトールの適当に置換されたＧ′塩ｆヒ物によ るフリーデル−クラフッアシルｆヒ反応によって製造した。ジアリールケトンは 普通のどんな方法でも脱エチルｆヒできる。上の方法にルイスの酸、塩化アルミ ニウムを使用Ｌｉ。フェノール（１８）の陰イオンは適当溶媒中の塩基、例えば アセトン中のＮｃＬ２Ｃ０３又はメタノール中のナトリウムメチラートによって 生成されアリルブロマイドによってアルキルｆヒされた。

アリルエーテル（１９）の熱的に生じたクレイゼン再構成によってフェノール（ ２０）とがった。（２０）の過−酸酸化はジヒドロベンゾフランアルコール（２ １）を生じ、これは更にジョーンズ試薬でカルボン酸（２２）に酸化される。イ ソキサゾール環の生成はケトンの対応するケトキシム（２３）への転化とエタノ ール中での水酸化カリウムによる環イしによってできる。ｍ＜ヒ生成物のそのエ チルエステルとしての分離は各生成物の純試料を与える。エステルの鹸ｆヒは望 む生成物（２４）となる。

実施例１ ５−ベンゾイル−６，７−シクロロー２．３−シヒドロベンン゛７ランー２−カ ルボン酢（３α） 塩化メチレン２７ゴ中にベンゾイル塩化物１４．７１　ＰＣｏ、１０５モル）ト エチル６，７−ジクロロｚ、ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシレイト ＣＷ、Ｆ、ホフマンらのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、２４゜８６５（１９８１） １１３．６６　Ｐ　Ｃ０，０５２３モル）を含む溶液に機械攪拌しながら無水塩 イしアルミニウム２０．９２９　（０，１５７モル）ヲ加えた。この混合物全熱 水浴上９０℃でしずかに１．５時間熱すると高粘度となった。混合物を１００　 ｍｌの１．２−ジクロロエタンで稀め氷５００−と濃塩酸６０イのスラリ上に傾 瀉した。スラリを１時間攪拌後ジエチルエーテルで抽出し抽出液を塩水で洗い無 水硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを蒸発してえたゴムを１００ｔｒｄ！の 無水エタノールにとかし一夜２Ｍ水酸化カリウム水溶液５００　ｄと処理した。

不溶性カリウム塩を濾過捕集し分離ろ−と中で４Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテ ルの間に分けた。有磯相金塩水で洗い無水硫酸マグネシウム上で乾燥しダルコで 脱色し濾過蒸発してクリーム色粉末１７．１８１−えた。融点１６７〜１７２℃ 。クロロホルム−１−ヘキサンから再晶出させて（３ＣＬ）　１１．９０９をえ た。融点１８８〜１９０℃。分析（ＣｘｅＨｔｏ　Ｃｌ　２Ｑ　４　）Ｃ＋　Ｈ ａ実施例２ ｓ、７−シクロロー２．３−ジヒドロ−５−Ｃｍ−フルオロベンゾイル）−ベン ゾフラン−２−カルボン酸（３ｂ）を実施ｆＩ１１と同様（１ｂ）から収率７４ ．９％でえた。融点１８１．５〜１８３℃。分析（Ｃ，６Ｈ９Ｃ１２ＦＯ４）　 Ｃ，ん 実施例３ （ＩＣ）から同様に操作しジエチルエーテル−１−ヘキサンから再チ収率でえた 。融点１８５〜１８６．５℃。分析（Ｃ１６Ｈ３ＣＩ　２ＦＯ４’）Ｃ，Ｈｏ 実施例４ （１ｄ）から同様にして酢酸エチル−ニーヘキサンから再晶出して５−（２−ク ロロベンゾイル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カ ルボン酸（３ｄ）ｒ７０．３％収率でえた。

融点１４１〜１４２℃。分析（Ｃ□６Ｈ９Ｃ１３０４）Ｃ，ＨＱ１ ５−（〇−トリル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（３ｅＭｒ収率７９．３％ でえた。融点１５９−１６０．５℃。分析（Ｃ１７Ｈ□２Ｃ１２（１ｆ）から同 様にしてアセトニトリル−１−クロロブタンから再晶出させ熱蒸留水とすりつぶ して６．７二２乙二三ニス且二２竺上ロー５−（−ニトロベンゾイル）−ベンゾ フラン−２−カルボン酸（３ｆ）を収率３８．０チでえた。融点２４９〜２５０ ℃。分析（Ｃ１６Ｈ３ＣＩ　２ＮＯ６）Ｃ、Ｈ、ＮＯ実施例７ ６７−ジクロロー２３−ジヒドロ−５−（−ヒドロキシベンゾＮ、Ｎ−ジメチル ホルマミド４０ｄ（予め４Ａ分子ふるい上で乾燥）中に水素化ナトリウム２．６ ０２（０，０５５モル、鉱油中５０％）の懸濁液を水浴上で攪拌しながらアセト アルドキシム４１３り（０，０５５モル）全１０分間にわたり少しづつ加えた。

史に１０分攪拌後、’ｔｎ　ｊＶ　Ｉ　Ｎ−ジメチルホルタミド３０ｍ１！中の （３ｆ）　６．９５ＰＣ０，０１７６モル）の溶液を温度２０℃以下に保ちなが ら滴加した。反応混合物を室温とし６時間攪拌後濾過し濃塩酸で酸性とした。え た沈＝１濾過捕集し酢酸エチルにとかし、蒸留水と塩溶液で十分洗い無水愉酸マ グネシウム上で乾燥し濾過した。蒸発してえた油をヘキサンとすりつぶして固体 ３２を収率６３，０％でえた。

融点１９０〜１９２℃。分析（Ｃ１６Ｈ１ｏＣ１２０５）Ｃ１Ｈ０実施例８ ８−クロロ−５，６−シヒドロー３−フェニルフロ［３，２−ｆ：］−１，２− ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸（４ｃＬ）乾燥ピリジン７５ゴ中でヒド ロキシルアミン塩酸塩１５．１９ｒ（０，２１８６％ル）　、１！：　（３（Ｚ ）　１０．８４　Ｐ　（０，０３２２モル’Ｉｆ還流加熱した。冷却し回転蒸発 器上でピリジンを除去しエタノールで追出した。残留黄色ゴムを酢酸エチルにと り稀塩酸と塩溶液で洗い無水硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発してオキシムのＥ とＺ両異性体を含むゴムをえた。これを精製せず無水エタノール２０ｄにとりＩ Ｍアルコール性水酸化カリウム１２０−と水蒸気浴上で３時間還流処理をした後 ０〜５℃で４８時間冷凍した。えた沈澱全濾過捕集しヘキサンで洗い乾燥し温蒸 留水３００−にとがした。４．０Ｍ塩酸水溶液で７）　Ｈ２，Ｏ酸性としえたゼ ラチン状沈詠を酢酸エチルに抽出し無水硫酸マグネシウムで洗いダルコで脱水し 蒸発した。

酢酸エチルとヘキサンから再晶出してフロベンズインキサゾール（４α諌収率３ ２．３％でえた。融点２１４〜２１５℃。分析（Ｃ□６Ｈ１ｏＣＩＮＯ４）Ｃ， Ｈ，Ｎ、Ｃ１０実施１ｆｌ＋　９ ８−クロロ−５，６−シヒドロー３−（ｍ−フルオロフェニル）フロ［３，２− ｆ　］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸Ｃ４ｂ＞−２（３ｂ） から同様の方法で操作しクロロホルムと石油エーテルから再晶出し収率２８４％ でえた。融点１８２．５〜１８３．５℃。

分析（Ｃ□６Ｈ０ＣＩＦＮ０４’）Ｃ，ｆＬＮ０実施ｆｌ１１０ （３Ｇ）から同様の方法で８−クロロ−５，６−シヒドロー３−（ｐ−０３待表 昭ＧＯ−５００５７３（５） フルオロフェニル）フロＣ３，２−ｆ〕−１，２−ベンズイソキサゾール−６− カルボンｍ（４ｃＮｃつくった。クロロホルムト石油エーテルから再晶出して収 率２６．６係をえた。融点２２５〜２２６℃。

分析（Ｃ□６Ｈ９ＣＩＦＮＯ４’）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例１１ ８−　コロ−３−Ｃｏ−クロロフェニル）−５，６−シヒドロフロ［３，２−ｆ 　）　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸Ｃ４ｄ’）を（３ｄ） から上記方法を用いてつくった。生成物は著しい不純物、多分逆環化した５−（ ３−ベンズイソキサゾリル）　−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフ ラン−２−カルボン酸ヲ含んでいた。混合物’１２００−の無水エタノールにと がし０．５−の濃硫酸と一夜処理した。次いで溶液を蒸発乾固し酢酸エチルに再 溶解し塩溶液で洗い無水硫酸マグネシウム上で乾かし再蒸発した。

シリカゲル上エステルをクロマトグラフ法にかけクロロホルム：ｎ−ヘキサン比 ３：１を用いて固体（融点１３６℃）をえた。これを質量分光分析して望む異性 体と同定した。無水エタノール２５−とＩＭ水酸化ナトリウム液２００−中６０ ℃で２０分間加水分解して白色沈ｆＭヲえてこれを酢酸エチルと４．０Ｍ塩酸液 間に配分し塩溶液で洗い無水硫酸マグネシウム上で乾かし蒸発した。酢酸エチル とｎ−ヘキサンから再晶出して（４ｄ）’ｉ収率８，１％でえた。

融点２２４〜２２５℃。分析（Ｃ□６Ｈ９Ｃ１２Ｎｏ４）ｃ、ＨｌＮ、ｃ１０実 施例１２ ８−クロロ−５，６−シヒドロー３−Ｃｏ−トリル）フロＣ３，２−ｆ）−１， ２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸（４ｅ）を（３ｅ）から（４α）へ の方法と同様につくった。著しく不純のため（４ｄ）における様にエステル化、 クロマトグラフ法および加水分解全必要とした。ｎ−ヘキサンとすりつぶして収 率９４チで（４ｅ）全生成り、り。融点１７９〜１８１００分析（Ｃ１□Ｈ□２ ＣｌＮｏ４）ｃ。

ロー３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）フロ［３，２−ｆ：］−１，２−ベンズイ ソキサゾール−６−カルボン！（４ｇ）ｋつくった。２カリウム塩水溶液ヲ酸性 とすると不溶性１カリウム塩沈澱が生じ、これを温蒸留水とすりつぶし乾かして （４ｇ）ｉ収率４７．０係でえた。融点２１５〜２１７℃。分析（Ｃ□６Ｈ９Ｃ ＩＫＮ０５）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ」邑二度−辺一±Ｌ エチル７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（ｏ−フルオロベンゾイル）−６− ヒトロキシベンゾフランー２−カルボキシレイト（７ｈ）１．２−ジクロロエタ ン８０ゴ中に（５ｈ）　７．７９　？　（０，０３０４モル）とｏ−フ入−オロ ベンゾイル塩化物７．２５艷（０，０６０７モル）の溶液を氷−塩水浴上で５℃ 以下の温度で無水塩化アルミニウム１６．１７　Ｐ　（０，１２１５モル）を少 しづつ加えた。４５分冷却後混合物をとり出し室温とし３時間攪拌した。水冷稀 塩酸中に傾瀉した後徐々にあたためて生じた淡黄魚油を酢酸エチルで抽出した。

抽出液全塩溶液で洗い無水硫酸マグネシウム上で乾かしダルコで脱色し蒸発し酢 酸エチル−ｎ−ヘキサンから再晶出して収率６９２チでＣ７ｈ、）をえた。融点 １１９〜１１９５℃。分析（ＣＩ、ｐ□４ＣＩＲン、）Ｃ，Ｈｌ ５ 実施ｆｌ１１５ エチル２．３−ジヒドロ−５−Ｃｏ−フルオロベンソイル）−６−ヒトロキシー ７−メチルベンゾフランー２−カルボキシレイト（７ｉ）１．２−ジクロロエタ ン３０ゴ中に（５ｊ）２．７９　（０，０１１モル）とＯ−フルオロベンゾイル 塩ｆヒ物２．７３ｍ１Ｃ０，０２２モル）の溶液を０〜５℃で攪拌しながら無水 塩ｆヒアルミニラム４．５７　ｆ　（０，０５モル）を少しづつ加えた。１０分 後反応混合物全氷上に注入し塩化メチレンで抽出した。有機層を塩溶液で洗い硫 酸マグネシウム上で乾かし蒸発してエチル２．３−ジクロロ−５−（ｏ−フルオ ロベンゾイル）−６−メドキシー７・−メチルベンゾフラン−２−カルボキシレ イｔｆ収率６８％でえた。融点１０１．５〜１０２．５℃。このｆヒ合物２．０ 　！ｉ’　（０，００５６モル）の塩ｆメチレン２０ｒｎ１．中の溶液ｉ０℃に 冷し１Ｍ３臭比はう素液−塩ｆメチレン６．１．４ｍ／（０，００６モル）を滴 加した。１５分後反応混合物を氷水中に注入しえた混合物を塩ｆメチレンで抽出 した。有機層？、硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発しエタノールから再晶出さ せて収率９３％で（７１）をえた。融点］、　０３．５〜１０５．５℃。分析（ Ｃ１９Ｈ□７ＦＯ５）Ｃ２Ｈ０−カルボキシレイ）（７ｊ）を収率６２％でえた 。融点１２０〜１２１℃。分析（Ｃ□８Ｈ０５ＦＯ５）Ｃ２Ｈ０冥施例１７ エチルＣＥ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（ｏ−フルオロベンゾイル ）−６−ヒトロキシベンゾフランー２−カルボキシレイトオキシム（８ん） 塩化メチレン１００Ｔｎｌ中に（７ｈ）　６．６９　Ｆ　（０，０１８３４モル ）の溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴上で冷卸しＩ　Ｍ３臭化はう紫−塩 化メチレン溶液５５ｍを満月した。液を室温で一夜攪拌しえたオレンジ色混合物 を稀水冷塩酸液中に傾瀉し室温にあたため２時間攪拌し酢酸エチルで抽出した。

有機相全塩溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾かしダルコで脱色した。蒸 発し酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再晶出させて遊離酸全収率５３．８％でえた 。融点２０９．５〜２１２．５℃。分析ＣＣＨＣＩＦＮＯ５）Ｃ，Ｈ。

６　１１ この物質３．１３り（０，０００９３モル）を１００−のピリジンにとかしこれ にヒドロキシルアミン塩酸塩４．２５９　（０，０６５１モル）を加えた。６時 間還流後回転蒸発器上でピリジンを除去し無水エタノールで追出した。えたゴム を蒸留水と酢酸エチル間に配分し有機相全集めた。この液を稀塩酸液と塩溶液で 十分洗った後無水硫酸マグネシウム上で乾かしダルコで脱色した。蒸発し酢酸エ チル−ｎ−ヘキサンとすりつぶしてケトオキシムを定量的収率でえた。融点１９ ５〜１９７℃。分析（Ｃ１６Ｈ１□ＣＬＦＮＯ５）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

このｆヒ合物試料を無水エタノール２５ゴ中で濃硫酸１０滴と共に３５時間エス テル化した後蒸発し酢酸エチルに再溶解した。溶液全塩溶液、氷入り重炭酸ナト リウム液および塩溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾かし蒸発して油をえ た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再晶出して収率７４．０％で（８ｈ）ｅえた 。融点１７１〜１７２℃。分析（Ｃ，ＢＨ，、ＣＩＦＮ０５）Ｃ，Ｈ＊Ｎ。

＊ｍヱし」影 エチル（２）−２，３−ジヒドロ−５−（ｏ−フルオロベンゾイル）＝６−ヒト ロキシー７−メチルベンゾフランー２−カルボキシレ（７ｚ）１．６１（４６５ ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩１．５５１（２２，３ミリモル）の混合 ■を７−のピリジン中で４時間還流させた。溶謀を蒸発し残渣全酢酸エチルと５ ％ＨＣＩ液とに分配した。有機相をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ（８ｉ ）ＦＮＯ５）Ｃ１Ｈ２Ｎ。

実施しＩＪ１８の方法音用い（７ｊ）から収率２４チで（８ｊ）をえた。

融点１７９〜１８１℃。分析（Ｃｌ８Ｈ□６ＦＮＯ５）　Ｃ，Ｈ，ＮＯＯ水酢酸 ８−に（８Ａ）４００＋＋＋ｙ（１，０６ミ！Ｊモル）’に加え９０℃で１時間 攪拌後混合物全室温で１８時間放置した後真空蒸発乾固した。生成油を無水エタ ノールとすりつぶして結晶性（９ｈ）を収率＝６−ヒトロキシー７−メチルベン ゾフランー２−カルボキシレイトＯ−アセチルオキシムＣ９ｉ’）　’実施例２ ０に記載の方法により（８ｊ）から収率６０％で（９（）をえた。

実施ｆ１．ｌ　２２ エチル（ｆｆｉ−２，３−ジヒドロ−５−（０−フルオロベンゾイル）−６−ヒ トロキシフランー２−カルボキシレイトＯ−アセチルオキシム（９ｊ） 実施例２０に記載の方法を用いて（８ｊ）から収率５５チで（９ｊ）をえた。

実施例羽 ｘｆル８−りａｏ−５，６−シヒドロー３−（ｏ−フルオロフェニル）フロ［３ ，２−ｆ）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシレイト（１０ｈ） アセチイト（９ｈ）４１Ｊ）０ｍ９Ｃ０，００１モル）ｋ５ｍｌの乾燥Ｎ、Ｎ− ジメチルホルマミドにとかし不活性雰囲気のもと水浴上で攪拌した。

５０チ水素化ナトリウム−鉱油の４５■部分を加え冷却浴をとり去った。（４ｈ ）後混合物を水冷塩溶液中に傾瀉し濾過捕集して（１０ｈ）をえた。

この生成物を酢酸エチルにとかし塩浴液で況い重炭酸ナトリウム水溶液で洗って 無水砧酸マグネシウム上で乾かし蒸発した。エタノール−水から再晶出させて収 率３７．９％で（１０ｈ）をえた。融点１３４〜１３６℃。分析（Ｃ工、Ｈ工、 ＣＩＦＮ０４）Ｃ，Ｈ，ＮＯ実実施ス スチル５．６−、’ヒドロー３−Ｃｏ−フルオロフェニル）−８−メ９ チルフロ（３，２−ｆ３−１．２−ベンズイソキサゾール−６−カルポキシレ　 ト（１０ｚ） 上記実施ｆｌ１２３の方法を用い（９ｉ）から収率４２％で（１０ｉ）をえた。

融点１２４〜１２５℃。分析（Ｃ工、Ｈ，６ＦＮＯ４’）　Ｃ，Ｈ，ＮＱ実施例 ２５ エチルＳ、６−シヒドロー３−Ｃｏ−フルオロフェニル）フロ［３，２−ｆ’１ ｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシレイト（１０ｊ） 上記実施例２３の方法により（９ｊ）から収率５３％で（１０ｊ）全製造した。

融点１１５〜１１６℃。分析ＣＣ，８Ｈ，Ｆ）ＪＯ，）Ｃ，ＩＬＮ。

実施例渓 ８−クロロ−３−Ｃｏ−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロフロ　Ｃ３，２ −ｆ〕−’Ｌ、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン６ｋ（１１ん） 湛メタノール１〇−中にｃｌｏｈ）１　ｙ　Ｃ２，７６ミリモル）の溶液に水１ −に水酸化カリウム０．３１９　（５，５２ミリモル）の液を加え１時間後反応 混合物を部分的に蒸発し水で稀釈し温ためて生じたカリウム塩をとかした。２Ｈ ＠ｅで酸性とすると白色沈澱が生じこれを濾過乾燥して（ＩＩＡ’）　０．８５ 　ｆ　（収率９２％）をえた。融点１９７．５〜１９９℃。分析（Ｃ１６Ｈ９Ｃ ＩＦＮＯｊ）　Ｃ、Ｈ，Ｎ。

実施ψ（１２７ ３−（Ｏ−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロー８−＃ルフロＣ３，２−ｆ 〕−Ｌ２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸（１１ｉ） 実施例２６に記載の方法音用い（１０ｉ）からＨｌｉ）を収率８９％で製造した 。融点１８８〜１８９℃。分析（Ｃ，Ｈ，ＦＮ０４’）　Ｃ，Ｈ，払実施例あ ３−（０−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロフロＣ３，２−ｆ〕＝１．２ −ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸（１１ｊ’）実施例２６に記載の方法 を用いて（１０ｊ）から収率９０係で（１１ｊ）を製造した。融点１９４〜１９ ６℃。分析（Ｃ，６Ｈ１ｏＦＮＯ４）Ｃ，Ｈ。

０ ＣＨ２Ｃｌ２　７５ｔｒｌ中に２−クロロレゾルシノールジメチルエーテ／’　 ＣＧ−Ａ／、　シュツケらのＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２５．３６　（１９８ ２）　）１０．０ｒ（０，０５８モル）の溶液にＮ２のもと一４０℃でＴｚＣｌ 　４１２．７ｍｇ（０，１１６モル）を満月した。次いで一２０℃でジクロロメ チルメチルエーテル６７り（０，５８モル）′ｆｆ：滴加し満月混合物音Ｏ℃で １時間攪拌後室温とし反応混合物を１：ｌＨＣｌ：氷水１０〇−中に注入しＣＨ ２Ｃｌ２で抽出した。有機液を稀Ａ’ａＨＣＯ３で洗いＮａＣ１液で洗った。Ｎ α２ＳＯ４上で乾燥した後ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発して（１ｍ’）９．２２會えた。

融点１０９〜１１１℃。分析（Ｃ０Ｈ９ＣｌＯ３）Ｃ２Ｈ０実施［Ｆｌ１２９に 記載の方法を用いて２，６−シメトキシトルエンから収率７３係で（１３ｉ）を つくった。融点５１〜５２℃。分析（ＣＩ。

２□　特表昭６０　５００５７３　（７）Ｃｈ２Ｃ１２４５０ｍ１．中に（１３ ｈ’）　７２．Ｏｒ　（０，３５９モル）の溶液をＮ　のもと−５０℃でＢＢｒ 　３９０．　ＯＳ’　（０，３５９％ル）　ｋ満月した。

添加完了後反応混合物を０℃にし１時間攪拌した。反応混合物を５００−の氷水 中に注入しＥｔＯＡｃで抽出した。有機液ｆ　Ｈａ　Ｃｌ水溶液で洗いＮα２Ｓ Ｏ４上で乾かしＥｔＯＡｃ　ｆ蒸発してえた残渣をシリカゲル管にす早くとおし Ｅｔ　０ＡＣＣＨ２Ｃｌ　２混合物で溶離しく１軌）４９．５Ｆをえた。融点１ １４〜１１７℃。分析（Ｃ１７ＣｌＯ３）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３− メチルベンズアルデヒドＤ剣）−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−実施ｆ！！１３１に記載の方法により（１３？：）から（１４ｚ）を収率 ７５％ジエチル７−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メドキン ペンゾフランー２．２−ジカルボキシレイト（１５ｈ）２−ブタノン４ｏＯ−中 に（１４ｈ）　６９．９１　？　（０，３７５％ル’）とジエチルブロモマロネ イト７９．９艷（０，４６８モル）の溶液に新粉末無水炭酸カリウム５１．７８ ２を加えた。懸濁液を激しく攪拌し４．５時間還流加熱した後濾過し蒸発乾固し た。えた油を４塩化炭素に再びとかし濾過した後クロロホルムとヘキサンから蒸 発再晶出させて収率７９．６チで（１５ｈ）　をえた。融点１１５゜５〜１１７ ℃。分析（Ｃ０Ｈ９ＣｌＯ７’）　Ｃ，Ｈ。

メチルエチルケトン２５０ｍ１中に２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル ベンズアルデヒド６８ｆ（０，４１モル）、ジェチルブロモマロネイ）１０２． ８ｒ（０，４３モル）および無水炭酸カリウム５５９Ｃ０，４モ賞）の混合物′ （ｉ−４時間還流加熱した。濾過後ろ液を濃縮し残渣を塩ｆメチレンと塩化ナト リウム水溶液の間に配分した。有機＠全乾燥し残渣を蒸発しこの物質を無水エタ ノール８５ｍ１にとかしエタノール５００ｍ／中水酸化カリウム４７．５２の熱 溶液と一度に混合した。沈澱したカリウムカルボキシレイト？濾過した後少量の 水にとかした。６ＮＨＣ１で酸性とし冷却後濾過して望む生成物（１６ｊ）ｋ収 率５５％でえた。融点２３７〜２３９℃。分析（Ｃ１１Ｈ□。０４）Ｃ，Ｈｏ」 Ｌ」釦」烈一旦し エチル７−クロロ−２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾフランー２−カルボ キシレイト（５ｈ） 氷酢酸１（ＸＪ　ｍｌ中に（１５Ａ）　２．６７　ｙ　（ｏ、ｏｏｓモル）と濃 硫酸３滴の溶液をパール装置中３気圧の水素のもとて炭素上２０チパラジウム０ ．３７と室温で２時間処理した。溶１ｓヲ減圧蒸発し残渣全クロロホルムにとか した。この液を重炭酸ナトリウム水溶液と塩溶液で洗い無水硫酸ナトリウム上で 乾かし蒸発してジエチル７−クロロ−２，３〜ジヒドロ−６−メドキシベンゾフ ランー２．２−ジカルボキシレイｌ−に収率８２．５％でえた。融点９７〜９９ ℃。分析（Ｃ０Ｈ９ＣｌＯ６）Ｃ２Ｈ０ 上記中間体１６．７９２（０，０５０９モル）、蒸留水１．Ｍ（０，０５５５モ ル）、乾燥塩化リチウム４３６り（０，１０１，８モル）およびジメチルズルフ オキシド１５０　ｍｌ（予め５Ａ分子ふるい上で乾燥し３ た）を混合し２時間還流加熱した後９０℃に冷却した。ジメチルズルフオキシド を殆んど真空蒸留し残渣全過剰塩溶液中にデカントし塩溶液全溌塩酸で酸性とし 酢酸エチルで数回抽出した。抽出液全件せ新塩溶液で十分洗った後蒸発した。え た残渣全Ｈ２Ｓｏ４１ガを含む乾燥ＥｔＯＨ３００ｔｎｌ！にと力）し室温で一 夜欅拌した。エタノールを蒸発し酢酸エチルで置換しこの液全重炭酸ナトリウム 水溶液と塩溶液で洗った。無水９ｒ＠マグネシウム上で乾かしダルコで脱色し蒸 発した後エタノール−水から再晶上ζせて（５ん）を収率６９．０％でえた。融 点１０８．５〜１１０℃。分析（Ｃ１□Ｈ□３ＣｌＯ４）エチル２．３−ジヒド ロ−６−メドキシー７−メチルベンゾフランー２−カルボキシレイト（５ｉ） （１６ｊ）２９り（０１４モル）を水酸化ナトリウム溶液（１５２ＮａＯＨｆ水 ７５０　ｒｎｌにとがした）にとがし５％ナトリウムアマルガム５５０２を３０ 分間にわたり少しづつ加えた。混合物を５時間攪拌の後水銀から傾瀉しセライト で濾過した。Ｐ液を塩酸酸性とじ水浴中で冷し濾過して粗酸２６２全えた。塩ｆ メチレンーヘキサンから再晶出させて純２．３−ジヒドロー６−メドキシー７− メチルベンゾフランー２−カルボン酸を工た。Ｍ点１４２〜１４３℃。

実施ｆ！Ａ１３５の方法によってこれ全エステルイヒすれば（５ｉ）が油として 見られる。分析（Ｃ□３Ｈ１６０４）Ｃ２Ｈ０実施例３７ エチル２，３−ジヒドロ−６−メドキシベンゾフランー２−カルポ首題１６合物 を６−メドキシベンゾフランー２−カルボン酸〔Ｓ。

タナ力のＪ、　Ａｙｎ、　Ｃｈｅ＞　Ｓｏｃ、、　７３．８７２　（１９５１） ：）から実施例３６の方法によって収率５３％で製造した。

実施例あ ムＬ二２ムーーーＬ」じヒゴ２劇ゴ社シ２３］ユ１３２」二±２．３−ジクロロ フエネトール５７．３　ｆ　（０，３モル）、２−フルオロベンゾイル塩化物４ ７．８　ｆ　（０，３モル）および塩化メチレン３００−の混合物を５℃で激し く攪拌し塩化アルミニウム微粉末４２．６　Ｐ　Ｃ０，３２ｄ）と混合した。反 応混合物全室＠まで静かに温ため一夜攪拌した。反応混合物を氷−濃塩酸５０− で分解し水溶液を塩ｆメチレンで２回抽出した。抽出液を併せ重炭酸す）　ＩＪ ウム水溶液と次に塩化ナトリウム水溶液で洗った。塩化メチレン浴液ｆＭ（１８ ０４上で乾かしＰ通し溶媒を真空除去し残ａ全メタノールとすりつぶして生成物 ５５７をえた。融点９４〜９５℃。この物質はこのまま次工程に使用した。

二五二施−±−］Ｌ ２．３−ジヒドロ−４−（２−フルオロベンゾイル）フェノール塩化メチレン３ ２５−中に実施例３８からえた化合物５４ＰＣ０，１７２モル）の溶液にＡｌＣ ｌ３４６５’（０，３４５モル）をしずかに加ええた混合物を３時間還流させた 。反応混合物を室温に冷却し氷水で分解した。水相を塩化メチレンで抽出し併せ た抽出液を冷５チ水酸化カリウム水溶液で抽出した。アルカリ性溶液を濃塩酸で 酸性とし生じた沈ＷＸ酢酸エチルにとかしＭｇ　Ｓｏ　、上で乾かし蒸発した。

残渣を石油エーテルとすりつぶして生成物全濾過捕集して４６２えた。融点１４ ３〜１４４℃。

２５　ｇ８表昭ＧＯ−５００５７３（Ｂ）’ｉｆ！　１４匹 ２．３−ジクロロ−６−ブロベニルー４−（２−フルオロペンソイル）フェノー ル ２．３−ジクロロ−４−（２−フルオロベンゾイル）フェノール９８ｒ（０，３ ４３モル）、ＫＣＯ３９４ｆＣ０，６８モル）、アリルブロマイド３７ｍ／（０ ，４２５モル）および２−ブタノン７５０−の混合物を４時間還流加熱した。冷 却後２−ブタノンを部分蒸発し残渣金塩ｆメチレンとＮＣＬＣｌ水溶液間に分配 した。有機層を乾かし蒸発して中間体プロペニルエーテル１０５２を液体として えた。これを等量のジフェニルエーテルにとかし２５０℃で３．５時間加熱した 。

冷却した反応混合物全ヘキサンで稀めＩＮＫＯＨ水浴液で数回洗った。洗液を併 せ６ＮＨＣＩＣ酸性としえた混合物を塩ｆメチレンで抽出した。塩ｆメチレン液 ｋＭｇｓｏ４上で乾かし蒸発しえた残渣全ヘキサンとすりつぶして固体生成物７ ３２をえた。融点６．７−シヒドロー２．３−５−（２−フルオロベンゾイル） −２−ヒドロキシメチルベンゾフラン 塩化メチレン５５０−中に２．３−ジクロロ−６−ブロベニルー４−（２−フル オロベンゾイル）フェノール６２．５　ｒ　（０，１９２モル）とｍ−クロロペ ルオキシ安息香酸４７．６ｆ（０，２２モル）の混合物を室温で２４時間混合し た。法例したｍ−クロロ安息香酸を戸別し戸液を順次５％亜硫酸ナトリウム溶液 と１０％重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液で洗った。塩化メチレン液を室温に４日おい た後０，５ＮＮαｄ溶液で洗った。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後溶媒全蒸発して固体生 成物４５９（（−えた。融点１４８〜１５００実施￥ｔｉｌｌ　４２ ６．７−シクロロー２．３−ジヒドロ−５−（２−フルオロペンソイル）ベンゾ フラン−２−カルボン酸 ７セ）：／７００−中に６．７−ジクＣＩロー２．３−ジヒドｌ：ｌ−５−（２ −フルオロベンゾイル）−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン４３い様な速度で 満月した。この混合物を更に２５℃で１８時間攪拌した。不溶性クロム塩を傾瀉 分離しアセトンで洗った。洗液全戸液と併せえた液會尤の容量の偽に濃縮した後 Ｈ２Ｏ中に注入した。

混合物を塩ｆメチレンで抽出し抽出液ｋ　−ＮａＣｌ水溶液で数回洗った。次に 塩化メチレン液−ｆＯ，５ＮＫＯＨ液で抽出した。水性抽出液を放置するとカリ ウムカルボキシレイト塩が結晶性固体として沈澱した。固体を温水にとかし６Ｎ ＨＣ１で酸性としえた液を酢酸エチルで抽出した。乾燥し蒸発してカルボン酸３ ８１金えた。

融点１８０〜１８１℃。この物質は稍製せす次工程に使用した。

実施例４３ ８−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロフロ（３，２− ｆ）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸６．７−ジクロロ−２， ３−ジヒドロ−５−（２−フルオロベンゾイル）ベンゾフラン−２−カルボン酸 １５１、ヒドロキシルアミン塩酸塩２０りおよびピリジン８０ｍ１の混合物を５ 時間加熱還流させた。ピリジンを減圧蒸留し残渣全冷５ＳＨＣ１液中にしず〃） に注入した。えた固体全濾過し乾燥して対応するオキシム１２２全７ えた。オキシムｉ’１ｏＯｄの無水エタノールにとがしエタノール１５〇−中水 酸化カリウム９４２の溶液と混合した。２時間還流後液を冷却し沈澱したカリウ ムカルボキシレイト塩”ｊｒ−ｔｐ過しだ。この塩を実施例４２に記載のとおり 遊離酸に転化した復製Ｈ２ｓｏ４０．５ｒｎｌｉ含むエタノール１５０−と−夜 借拌してエステル比した。

エタノールの部分蒸発後残渣を塩ｆメチレンと飽和ＭＣＩ水溶液間に分配した。

有磯相會乾燥し１発してエチルエステル混合物とした。混合物を予備高圧液体ク ロマトグラフ法にかけてエチル８−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−５ ，６−シヒドロフロ［３，２−ｆ］−ｔ、２−ベンズインキサシ−ルー６−カル ボキシレイト（＠点１３５〜１３６℃）とエチル５−（１，２−ベンズイソキサ ゾール−３−イル）−６，７−’）クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２ −カルボキシレイト（融点１１４〜１１６℃）の純試料をえた。対応するカルボ ン酸は水醇ｆヒカリウムによる加水分解によりえられた。故に各エステルの１７ 試料ｋＫＯＨ２モル当量を含む８０％メタノール溶液２５−中にとかした。室温 で２時間後メタノールを部分蒸発し残渣を水でうすめた。塩酸酸性として次の酸 カできた：８−１０ロー３−（２−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロフロ Ｃ３，２−ｆ　］　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸：　融点 １９７．５〜１９９℃。

Ｃ１６Ｈ９ＣＩＦＮＯ４に対する分析値：計算値：Ｃ，５７，５９：　Ｈ，２， ７２：　Ｎ、４．２００測定値：Ｃ，５８２６：　＃、２．６１：　Ｎ、４．２ ４゜５−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−６，７−ジクロロ−２ ，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボンｍ　：　融点１９７〜２００℃。Ｃ １６Ｈ０Ｃｔ２ＮＯ４に対する分析値：計算イ［：Ｃ’、５４．８５：　Ｈ，２ ，５７：　Ｎ、４．０００測定値：Ｃ，５４，５８：　Ｈ，２，４１：　Ｎ、４ ．２３゜本発明の好ましい１６合物け８−クロロ−５，６−シヒドロー３−（ｏ −）リル）−フロ（３，２−ｆ　）　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カ ルボン酸：　８−クロロ−５，６−シヒドロー３−（ｐ−フルオロフェニル）− フロＣ３，２−ｆ〕−１，２−ベンズイソキサソール−６−カルボン酸：　８− クロロ−３−（ｏ−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロフロ［３，２−１１ −１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸：　および３−（ｏ−フルオ ロフェニル）−５，６−シヒドロー８−メチル７０［３，２−ｆ　］　−１，２ ＝ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸で、８−クロロ−３−（０−フルオロ フェニル）−５，６−シヒドロフロ［３，２−ｆ］−１，２−ベンズインキサシ −ルー６−カルボン酸が最も好ましい。

本発明の化合物を雌ビーグル大に与えて尿量、血漿量およびナトリウム、カリウ ムおよびグルコースの尿排泄への影響ヲしらべた。

投薬前１８〜２０時間犬を絶食させ水だけを自由にのませた。

投薬後央験終了まで食物も水も与えなかった。化合物をガヴアージによって与え た。試験薬量は３０■／恥であった。カテーテルを入れた膀胱からの尿試料は投 薬時間に対して−＋−０、Ｏ−１。

１−２．２−４および４−６時間に集めた。

式■においてＸがクロロであシＺが２−フルオロである式■をもつｆヒ金物は投 与後６時間に５９．０６　ｍｌ／に９の平均累積尿量を生ずることがわかったが 、これに対し対照動物は６時間に平均累積２９　特表昭ＧＯ−５００５７３（９ ）尿量２９４■ｌｂ’ｃ排泄した。投与後６時間の累積ナトリウム排泄量は７． ５４ミリ当ｆｉｌ／Ｋｑとわかったが、対照染物はこの時間に０、１７　ｍｅｑ 　／　Ｋｑｋ排泄Ｌｉ。

式■においてＹがクロロでありＺが水素である式■をもつ化合物は投与後６時間 に４６．５０ｍ／／Ｋｓ＋の平均累積尿量を生ずるが、対照動物では２．９４ｒ ｎｌｌ／ｅであった。同様に１６合物の場合累積ナトリウム排泄量１ｄ、　６． ０５　ｍｅｑ　／　Ｋｇであったが、対照動物は０．１７ｍｅｑ　／に、であっ た。

本発明の式■全もつ化合物の利尿性審査は正常血圧ねずみに対し次の方法で行な った： 体重１７５〜２２５２のスブラーギュードーレイ雌ねずみを一夜蔗糖と水でやし なった。０．２チヒドロキシプロビルメチルセルローズ中２．５％懸濁液として ＤＯＣＡ（デオキシコルチコステロンアセテイト）ヲつくった。試験化合物処理 ２時間前に各ねずみにＤＯＣＡ懸濁液０．２−を皮下投与した。

試験１６合物の懸！蜀液又は溶液は毎日つくった。化合物は０．２チヒドロキシ グロビルメチルセルロース（賦形剤）中に＠濁させねずみ体重キログラム当り２ ｔａｇｉ経口投与（ガヴアージにより）した。投薬直後各ねずみに４０：６０の 比のＮａＣ１とＫＣｌの等強混合物をねずみ体重の３チ相当量与えた。

ねずみを個々のスティンレス鋼物質代謝籠に入れた。試験中飼料も水も与えなか った。尿は４時間集めた。尿量全４時間で測定し尿ナトリウムとカリウム濃度分 析用試料をとった。ナトリウムとカリウムはインストルメンテイションラブス指 示焔光光度計全用いて測定した。結果は容量（ｍｌ　）とナトリウムとカリウム 量（毒ｅｑ／１）を報告した。

標準審査は２段審査方式で薬量毎にねずみ２匹ケ用い各化合物の２薬量の試験を した。通常審査薬量は経口３０および１００■／に９である。ナトリウムとカリ ウムの排泄量はねずみ体重キログラム当りｍｅｑとして表わした。結果は次表■ のとおりであった：３　３−Ｆ　６０ ４　４−Ｆ　７．３ ５　２−メチル　１４．３ （ｉ　２−Ｃ１２２，５ ７４−ＯＨ１９０ ８２−Ｆ　４０ 註：　Ｘはでヒ合物１〜７において全部クロロである。

Ｘは化合物８においてはメチルである。

上表に掲げた化合物のナトリウム利尿性効力はＥＤ２として報告した。これはね ずみ尿において投薬前０〜４時間にＮａ　２ｍｅｑの排泄をさせるに必要な経口 薬量（■／Ｋｇ）である。

本発明の化合物は異なるが補助機構をもつ他の心臓血管薬と組合せてそれによっ て例えば利尿および高血圧低下効果を与えることができる。他の化合物、例えば チアザイド利尿剤、トリアムテレン又はスビロノロクトンの様なカリウムスノく 一リング利尿剤、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール又はメトプロロ ー１ ル、メチルドパ、クロニジン又はレセルピンの様なβ−ブロッカ−を含む高血圧 低下剤、ヒドララジン又はプラゾシンの様な血管拡張剤を加えることができる。

本発明の化合物の好ましい薬量範囲は１日１回又は分割して全薬量２０乃至１０ ０ｍｇである。本発明の１６合物と混合される薬剤の選択と量は禁忌の存在と副 作用並びに効力によるが、加えられる化合物の提示量は次のとおりである：プロ パノロール１日当り分割して８０乃至２４０■：　メチルドパ１日当り分割して ５００〜１０００■：　クロニジン１日当り分割して０．８乃至２．４■：　レ セルピン１日当り分割して１．０■：　ヒドララジン１日当す分割して５０乃至 ３００■：　およびプラゾシン１日当り分割して４乃至４０η。

本発明の１６合物の好ましい服用量範囲に上記の量を加えるとよいが、薬剤の選 択と治療への反応には上ｉｉｉ：２ｆヒ合物の１日当ｖ１回又は分割して１２迄 の広い範囲の使用を要するであろう。

国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　式二 （Ｘは水素、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表 わし、かつＺけ水素、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はアルコキシを表わす ）で示されることを特徴とする化合物又はその製薬上許容される塩。 ２、Ｘが水素、低級アルキル又はハロでありかつＺが水素、低級アルキル又はハ ロである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ＸがハロでありかつＺがハロでおる請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｘがメチル又はクロロでありかつＺがメチル、クロロ、フルオロ又はヒドロ キシである請求の範囲第１項に記載のｆヒ合物。 ５、化合物８−クロロ−３−（Ｏ−フルオロフェニル）−５，６−シヒドロ７０ ［３，２−ｆ〕−ｔ、ｚ−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸又はその製薬 上許容される塩。 ６、尿排泄量増加治療を要する患者に式：（式中Ｘは水素、低級アルキル、）・ 口、アルコキシ又はトリフルオロメチルを表わしかつＺＦｉ水素、低級アルキル 、ノ・口、ヒドロキシ又はアルコキシを表わす）で示される利尿剤又はその製薬 上許容される塩の治療有効量を投与すること全特徴とする上記患者の尿排泄量増 加法。 ？、Ｘが水素、低級アルキル又はノ・口でありかつＺが水素、低級アルキル又は ハロである請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、ＸがハロでありかつＺがハロである請求の範囲第７項に記載の方法。 ’ｌ　利尿剤力８−　りｏ　ｏ　−３−（ｏ−フルオロフェニル）−５，６−シ ヒドロフロ［３，２−ｆ　）　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン 酸又はその製薬上許容される塩である請求の範囲第６項に記載の方法。 １０、式 （式中Ｘは水素、低級アルキル、）・口、アルコキシ又はトリフルオロメチルを 表わしかつＺは水素、低級アルキル、ノ・口、ヒドロキシ又は低級アルコキシを 表わす）で示される利尿性化合物又はその製薬上許容される塩および製薬上許容 される担体より成ること全特徴とする製薬組成物。 １１、Ｘが水素、低級アルキル又はハロでありかつＺが水素、低級アルキル又は ハロである請求の範囲第１０項に記載の組成物。 ソ、ＸがハロでありかつＺかハロである請求の範囲第１１項に記載の組成物。 １３、利尿性化合物が８−クロロ−３−（Ｏ−フルオロフェニル）−５，６−シ ヒドロフロＣ３，２−ｆ　）　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン 酸又はその製薬上許容される塩である請求の範囲第１０項に記載の組成物。 １４、請求の範囲第１項に記載の化合物および利尿剤と高血圧低下剤より成る群 から選ばれた薬剤の有効量の組合せより成ることを特徴とする心臓血管状態治療 に有用な製薬組成物。