JPH09124631A - ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なベンゾフラン誘導体及びこの誘導体を
有効成分として含む医薬組成物、特に高脂質低下性抗高
血圧剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるベンゾフラン誘導体
及びその薬学的に許容される塩を医薬組成物の有効成分
とする。 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のア
ルキル基、又はＮ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボヒドラゾ
ノメチル基を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁
〜Ｃ₆のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基を表
し、またｎは０〜１０の整数を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾフラン誘
導体、及びそれを含む医薬組成物、詳しくは脂質低下性
抗高血圧剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンゾフラン誘導体を有効成分とする循
環器用医薬の開発は、従来より種々行われている。その
中でも、４−フェニルピペラジニル基を有するベンゾフ
ラン誘導体系抗高血圧剤（降圧剤）に関しては、いくつ
かの報告がある。

【０００３】例えば、特開昭６０−２０２８７２号、特
開昭６１−２１８５８２号等には、α−遮断作用及びＣ
ａ拮抗作用を有する抗高血圧剤として下記化２の一般式
で示されるベンゾフラン誘導体が記載されている。

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒはアセチル基、カルバモイル
基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、又は１−ヒドロキシエチル基を表し、Ｙは水素
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、又はハロゲ
ン原子を表す。） また特開昭６４−７０４８０号にも４−フェニルピペラ
ジニル基を有するケリノン誘導体を含むベンゾフラン誘
導体がＣａ拮抗作用を有する抗高血圧剤として記載され
ている。

【０００６】高血圧は、循環系疾病の重要な危険因子で
あるが、現在、例えば上記のような種々の抗高血圧剤の
開発により、高血圧患者の血圧を下げることは比較的容
易になっている。しかし、抗高血圧剤の投与を行って
も、心筋梗塞や突然死に至る率はあまり改善されていな
いのが現状である。

【０００７】従ってこれらの率を改善できる抗高血圧剤
の開発が待たれていた。一方、本発明化合物に類似した
化合物としては、例えば中枢作用を有する物質として、
Indian J.Chem., Sect.B, 28B(5), 385(1989)又はActa.
Pol. Pharm.,44(6), 497(1987)にベンゾフラン環の２
−又は３−位、即ちフラン環側にω−（４−フェニルピ
ペラジニル）アシル側鎖を有する化合物がいくつか知ら
れているが、４−、５−、６−、又は７−位、即ちベン
ゼン環側にω−（４−フェニルピペラジニル）アシル側
鎖を有する化合物は知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、心筋梗塞や突然死に至る率を改
善し得る医薬、特に抗高血圧剤として有効に利用可能
な、ベンゼン環側にω−（４−フェニルピペラジニル）
アシル側鎖を有する新規なベンゾフラン誘導体を提供す
ることを課題とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは心筋梗塞や
突然死に至る率を改善するには脂質低下作用を併せ持っ
た抗高血圧剤の開発が必要であることに注目し、従来よ
り抗高血圧剤として知られているベンゾフラン誘導体に
ついて改良研究を重ねた結果、ベンゾフラン環のベンゼ
ン環側、即ち４−、５−、６−、又は７−位にω−（４
−フェニルピペラジニル）アシル側鎖を有する新規なベ
ンゾフラン誘導体が、従来の例えばベンゾフラン環のフ
ラン環側、即ち２−又は３−位にω−（４−フェニルピ
ペラジニル）アシル側鎖を有するベンゾフラン誘導体系
抗高血圧剤には全く見られなかった脂質低下作用を併せ
持つことを見出し、本発明を完成した。

【００１０】即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示され
るベンゾフラン誘導体及びその薬学的に許容される塩を
提供するものである。

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はＮ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカ
ルボヒドラゾノメチル基を表し、Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアルコ
キシ基を表し、またｎは０〜１０の整数を表す。） 本発明はまた、前記一般式（Ｉ）で示されるベンゾフラ
ン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含む、特に脂質低下性抗高血圧剤として有用な医薬組
成物を提供するものである。

【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
ベンゾフラン誘導体は上記一般式（Ｉ）で示される化合
物であるが、一般式（Ｉ）の置換基Ｒ¹；Ｘが結合する
基等の詳細は次の通りである。

【００１４】＜置換基Ｒ¹について＞Ｒ¹は水素原子、ハ
ロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はＮ’−Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキルカルボヒドラゾノメチル基を表すが、中で
も水素原子、ハロゲン原子、又はＮ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ルカルボヒドラゾノメチル基が好ましい。

【００１５】なお、Ｒ¹が水素原子、ハロゲン原子、又
はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基である場合は、ベンゾフラン環
のベンゼン環側、つまりベンゾフラン環の４−、５−、
６−、又は７−位に置換していることが好ましい。ま
た、Ｒ¹がＮ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボヒドラゾノメ
チル基［−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＲ²（Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基）で示される。］である場合はベンゾフラン環の
フラン環側、つまりベンゾフラン環の２−又は３−位に
置換していることが好ましく、更に、ベンゾフラン環の
２−位に置換していることがより好ましい。

【００１６】Ｒ¹がハロゲン原子である場合、ハロゲン
原子としては塩素原子、臭素原子、又は弗素原子のいず
れでもよいが、中でも塩素原子が好ましい。Ｒ¹がＣ¹〜
Ｃ⁶のアルキル基である場合、このアルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。

【００１７】Ｒ¹がＮ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボヒド
ラゾノメチル基である場合、このＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基
としては、Ｒ¹の場合と同様、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。

【００１８】＜置換基Ｘについて＞Ｘがハロゲン原子で
ある場合、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、
又は弗素原子のいずれでもよいが、中でも塩素原子が好
ましい。

【００１９】ＸがＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基である場合、こ
のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられる。

【００２０】ＸがＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基である場合、
このＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基としては、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基等が挙げられ
る。

【００２１】またＸは、ピペラジニル基に対してｏ−、
ｍ−、又はｐ−位のいずれに置換していてもよいが、中
でもｏ−位に置換していることが好ましい。ｎは０〜１
０の整数であるが、好ましくは０、１又は２、更に好ま
しくは０又は２である。

【００２２】なお、Ｘが結合する置換基、即ち下記化４
のピペラジニルカルボニル基は、ベンゾフラン環の４
−、５−、６−、又は７−位のいずれの位置に置換して
いてもよいが、中でも５−位又は７−位に置換している
ことが好ましい。

【００２３】

【化４】

【００２４】本発明において、一般式（Ｉ）で示される
ベンゾフラン誘導体の塩は、医薬として許容し得る鉱酸
又は有機酸の塩であり、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、酢酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、乳酸塩等
が挙げられる。

【００２５】本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾフ
ラン誘導体は、例えば次のような方法Ａ〜Ｄで製造する
ことができる。なお、各方法には、反応に直接関与する
反応剤の使用量については特に説明していないが、いず
れも化学量論量である。

【００２６】＜一般式（Ｉ）の化合物の製造方法＞ （１）方法Ａ：この方法は下記化５に示されるように、
ブロモフェノール（II）とブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタール（III）とをアルカリ条件下で反応さ
せ、この反応物を環化してブロモベンゾフラン（IV）と
し、このブロモベンゾフランのブロモ基をシアノ基に変
換してシアノベンゾフラン（Ｖ）とし、次いでこれを加
水分解してカルボン酸（VI）とし、最後にこのカルボン
酸をＮ−フェニルピペラジンと縮合させて目的化合物
（VII）を得る方法である。

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
又はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表し、Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアル
コキシ基を表す。） この方法では、まずブロモベンゾフラン（IV）は次の２
つの段階を経て製造される。

【００２９】第一段階では、ブロモフェノール（II）を
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（III）と
反応させてアセタール化する。この反応は、通常、有機
溶媒中、塩基の存在下に行われる。ここで使用される塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ントリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、トリエチルアミン等が挙げられる。また、有機溶媒
としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、エ
タノール等が挙げられる。

【００３０】第一段階の反応温度及び反応時間は特に制
限されず、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１５
分〜２４時間程度反応させればよい。この反応生成物
は、通常の処理手段、例えば溶媒による抽出、クロマト
グラフィーによる分離、結晶化、蒸留等を行って単離又
は精製した後、次の反応に使用する。なお、特に記載し
ないが、以下の工程又は段階で得られる反応生成物は同
様な処理手段で単離又は精製するものとする（方法Ｂ〜
Ｄについても同様）。

【００３１】第二段階では、得られた反応生成物（アセ
タール）を適当な有機溶媒中又はニートで、酸触媒の存
在下、環化する。有機溶媒としては、通常、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等が使用される。

【００３２】第二段階の反応温度及び反応時間は特に制
限されず、通常、氷冷から３００℃までの任意の温度で
１５分〜２４時間程度反応させればよい。次にシアノベ
ンゾフラン（Ｖ）は、このブロモベンゾフラン（IV）と
金属シアン化合物とを適当な有機溶媒中又はニートで反
応させて得られる。ここで金属シアン化合物としては、
例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン
化銅等が挙げられるが、中でもシアン化銅が好ましい。
有機溶媒としては、例えばピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキ
サメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等が使用できる。

【００３３】この工程での反応温度及び反応時間は特に
制限されず、通常、氷冷から３００℃までの任意の温度
で１５分〜２４時間程度反応させればよい。次に、カル
ボン酸（VI）は、このシアノベンゾフラン（Ｖ）を酸又
はアルカリで加水分解して得られる。ここで使用される
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢
酸、蟻酸等が、またアルカリとしては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げら
れる。これらの酸又はアルカリは水、低級アルコール
（メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパ
ノール等）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、有機酸
（但し、酸加水分解の場合、例えばカルボン酸、スルホ
ン酸等）及びそれらの混合物等の溶媒に溶解して使用す
る。

【００３４】この工程での反応温度及び反応時間は特に
制限されず、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１
５分〜２４時間程度反応させればよい。最後の目的化合
物である４−フェニルピペラジニルカルボニルベンゾフ
ラン（VII）は、このカルボン酸（VI）とＮ−フェニル
ピペラジンとを縮合させて得られる。

【００３５】この縮合反応は、カルボン酸（VI）をいっ
たん酸塩化物、酸無水物、エステル、アミド等のカルボ
ン酸誘導体に導いてから、アミンと反応させるか、或は
直接アミンと脱水反応させることにより、行われる。

【００３６】（２）方法Ｂ：この方法は下記化６に示さ
れるように、ブロモサリチルアルデヒド（VIII）とジエ
チルブロモマロネート（IX）とをアルカリ条件下で反応
させ、次いで加水分解してブロモベンゾフランカルボン
酸（Ｘ）を得た後、このカルボン酸のブロモ基をシアノ
基に変換し、更に脱炭酸してシアノ化合物（XI）とし、
次にこれを方法Ａの最終工程と同様な方法で、方法Ａと
同じ目的化合物（VII）を得る方法である。

【００３７】

【化６】

【００３８】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
又はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表し、Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアル
コキシ基を表す。） この方法では、まずカルボン酸（Ｘ）はブロモサリチル
アルデヒド（VIII）とジエチルブロモマロネート（IX）
とを通常、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させた後、
この反応物（カルボン酸エステル）を加水分解して得ら
れる。ここで使用される塩基、有機溶媒、及び反応条件
は方法Ａにおける最初の工程（ブロモベンゾフラン（I
V）の製造工程）の第一段階（ブロモフェノールとブロ
モアセトアルデヒドジエチルエーテルとの反応）と同じ
でよい。

【００３９】次に、このカルボン酸エステルを酸又はア
ルカリで加水分解してカルボン酸（Ｘ）とする。この加
水分解反応で使用される酸又はアルカリ、溶媒、及び反
応条件は前記方法Ａの加水分解反応の場合と同様でよ
い。

【００４０】次にシアノベンゾフラン（Ｖ）は、このブ
ロモベンゾフランカルボン酸（Ｘ）を前記方法Ａのブロ
モ体（IV）からシアノ体（Ｖ）への変換反応と同様な方
法で製造することができる。但し、方法Ｂの場合の変換
反応では同時に脱炭酸反応が起こり、目的のシアノ体
（Ｖ）が得られる。方法Ｂの変換反応で使用される金属
シアノ化合物、有機溶媒、及び反応条件は方法Ａの場合
と同様でよい。

【００４１】最終目的化合物（VII）を得るまでのその
後の工程は、方法Ａのシアノベンゾフラン（Ｖ）の加水
分解反応によるベンゾフランカルボン酸（VI）の製造工
程及びこのカルボン酸（VI）とＮーフェニルピペラジン
との縮合反応による４−フェニルピペラジニルカルボニ
ルベンゾフラン（VII）の製造工程と同様な方法で行な
われる。

【００４２】（３）方法Ｃ：この方法は下記化７に示さ
れるように、ブロモサリチルアルデヒド（VIII）とジエ
チルブロモマロネート（IX）とをアルカリ条件下で反応
させ、得られたベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
（XI）のブロモ基をシアノ基に変換してシアノ化合物
（XII）とし、この化合物の２−位のカルボン酸エステ
ルを２−アルデヒド体（XIII）に誘導し、次いでエチレ
ングリコール等でアセタール化してアセタール体（XI
V）としてから、シアノ基を加水分解してカルボン酸（X
IV）とし、これをＮ−フェニルピペラジンでアミド化し
てアミド体（XV）とし、次いでこのアミド体のアセター
ル基を加水分解してアルデヒド体（XVI）とした後、適
当なヒドラジン化合物で目的化合物のヒドラジド（XVI
I）を得る方法である。

【００４３】

【化７】

【００４４】（式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表
し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル
基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基を表し、またＺは各々
置換してもよいエチレン又はプロピレン鎖を表す。） この方法で第一工程の環化及び加水分解は、方法Ｂの第
一工程（ブロモベンゾフランカルボン酸（Ｘ）の製造工
程）と同様な方法で行うことができる。また第二工程の
シアノ化は、方法Ａ及びＢで述べたブロモ基のシアノ基
への変換工程と同様な方法で行うことができる。

【００４５】こうして得られた２−カルボン酸エステル
（XII）は、下記のような通常の方法で２−アルデヒド
体（XIII）に誘導することができる。例えば、エステル
（XII）を、 金属水素化物で金属アルコキシドに還
元した後、加水分解して直接アルデヒド（XIII）とする
か、 いったん金属水素化物でアルコールに還元した
後、アルデヒド（XIII）に酸化するか、或は カルボ
ン酸に加水分解してから、金属水素化物でアルコールに
還元し、更にアルデヒド（XIII）に酸化することができ
る。ここで使用される金属水素化物としては、例えば水
素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリ
ウム、トリメトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ
エトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニ
ウム等が挙げられる。これらの金属水素化物は、テトロ
ヒドロフランのような有機溶媒中で使用することができ
る。なお、の方法のように、カルボン酸をアルコール
に還元する方法では、テトロヒドロフラン中で水素化ア
ルミニウムリチウムを使用することが好ましい。また
の方法のようにカルボン酸を経由する方法では、カルボ
ン酸を混合酸無水物に誘導してから、アルコールに還元
すると、有利な場合がある。

【００４６】また加水分解は、方法Ｂにおけるカルボン
酸エステルの加水分解工程と同様な方法で行うことがで
きる。また酸化工程で使用される酸化剤としては、例え
ば二酸化マンガン、クロム酸、有機過酸化物、ＤＭＳＯ
（ジメチルスルホキシド）等が挙げられる。

【００４７】次の第四工程はこうして得られた２−アル
デヒド体（XIII）のアルデヒド基を環状アセタール（XI
V）に誘導、保護した後、シアノ基を加水分解する工程
である。

【００４８】アルデヒド基をアセタール化する第一段階
は、通常有機溶媒中、酸触媒及びジオールの存在下に行
われる。ここで使用される酸触媒としては、例えばｐ−
トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸、陽イオ
ン交換樹脂等が挙げられる。ジオールとしては、例えば
グリセロール、１，３−プロパンジオール、２，２−ジ
等が挙げられる。また有機溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム等が挙げられる。

【００４９】この第一段階（アセタール化）の反応温度
及び反応時間は特に制限されず、通常、氷冷から還流ま
での任意の温度で１５分〜２４時間程度反応させればよ
い。次のアセタールを加水分解する第二段階は、通常、
溶媒中、酸触媒の存在下で行われる。ここで使用される
酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、
酢酸、蟻酸、蓚酸等が挙げられる。また溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
が使用できる。

【００５０】第五工程はアミド（XV）のアセタールを加
水分解してアルデヒド（XVI）に戻す工程である。この
工程は、前の工程の第二段階の加水分解と同じ方法で行
われる。

【００５１】最後の工程は有機溶媒中でアルデヒド（XV
I）にアルキル置換アシルヒドラジンを反応させてアシ
ルヒドラジン（XVII）を得る工程である。ここで使用さ
れる有機溶媒としては、例えば酢酸、メタノール、エタ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等が
挙げられる。

【００５２】この工程での反応温度及び反応時間は特に
制限されず、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１
５分〜２４時間程度反応させればよい。

【００５３】（４）方法Ｄ：この方法は下記化８に示さ
れるように、２−エトキシカルボニルベンゾフラン誘導
体（XVIII）をアシル化して相当するアシル体（XIX）と
し、このアシル体の２−位のエステルを加水分解した
後、脱炭酸してアシル体（XX）とし、最後にこのアシル
体（XX）をＮ−フェニルピペラジン及びホルムアルデヒ
ド（又はパラホルムアルデヒド）とマンニッヒ反応させ
て目的化合物（XXI）を製造する方法である。

【００５４】

【化８】

【００５５】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
又はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表し、Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアル
コキシ基を表す。） この方法で、第一工程のアシル化は、通常、有機溶媒
中、酸触媒の存在下、２−エトキシカルボニルベンゾフ
ラン誘導体（XVIII）と酸塩化物又は酸無水物とのフリ
ーデルクラフツ反応によって行われる。ここで使用され
る酸触媒としては、例えば塩化アルミニウム、塩化鉄、
三塩化チタン、塩化錫、塩化亜鉛、弗化水素、硫酸、ポ
リ燐酸等が挙げられる。有機溶媒としては、例えばニト
ロベンゼン、二硫化炭素、ジクロロメタン、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。

【００５６】第一工程の反応温度及び反応時間は特に制
限されず、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１５
分〜２４時間程度反応させればよい。次にこうして得ら
れたアシル体（XIX）のカルボン酸エステルは加水分解
した後、脱炭酸して相当するアシル体（XX）とする。こ
の工程の加水分解は、方法Ａの加水分解工程（シアノベ
ンゾフラン（Ｖ）を加水分解してベンゾフランカルボン
酸（VI）を製造する工程）と同様な方法で行うことがで
きる。引続き、得られたカルボン酸を通常、有機溶媒
中、銅触媒の存在下で脱炭酸する。ここで使用される有
機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、キノリン等が挙げられる。脱炭酸段階の反応温度
は、常温を越える高温が好ましく、特に加熱還流温度が
好ましい。この場合の反応時間は特に制限されないが、
通常１５分〜２４時間程度である。

【００５７】最後に、このアシル体（XX）を通常マンニ
ッヒ反応条件下、溶媒中でＮ−フェニルピペラジンとホ
ルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドと反応させて
目的化合物（XXI）を製造する。ここで使用される溶媒
としては、例えば水、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン等が挙げられ
る。このマンニッヒ反応の反応温度及び反応時間は特に
制限されず、通常、氷冷から還流までの任意の温度で１
５分〜２４時間程度反応させればよい。

【００５８】以上のようにして製造される本発明のベン
ゾフラン誘導体はいずれも新規化合物で、後述する薬理
作用により優れた抗高血圧作用と共に脂質低下作用を有
し、従って新規な脂質低下性抗高血圧剤として有用であ
る。

【００５９】本発明の化合物を医薬として使用する際
は、通常の製剤担体と共にこの化合物を投与方法に応じ
た製剤とすることができる。例えば、経口投与では錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態に調剤さ
れる。経口投与用固形製剤を調製する際は、慣用の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤等を使用すること
ができる。賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等が挙げられる。結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、エチルセ
ルロース、アラビアゴム、シェラック、白糖等がある。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等が挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色
４号アルミニウムレーキ（タートラジン）等がある。ま
た崩壊剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、デンプン類等が挙げられる。
なお錠剤として使用する場合は、浸漬、スプレー、塗布
等、周知の方法で本発明の化合物をコーティングしても
よい。また液状製剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、
シロップ、エリキシル剤等であってよく、常法に従って
調製される。注射剤の場合は、本発明化合物にｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加
し、常法に従って皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を調製
することができる。坐薬の場合は、基剤として、例えば
カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸
トリグリセライド、ウイテプゾール（ダイナマイトノー
ベル社の登録商標）等の油脂が使用できる。

【００６０】こうして調製される製剤の投与量は患者の
症状、体重、年齢等によって異なり、一概に決められな
いが、成人の場合で通常１日当り本発明化合物が約１０
〜２０００ｍｇの範囲になる量が好ましい。またこの場
合、通常１日当り１〜４回に分けて投与することが好ま
しい。

【００６１】

【実施例】以下に本発明化合物である一般式（Ｉ）のベ
ンゾフラン誘導体の製造方法及びこの化合物を含む脂質
低下性抗高血圧剤を実施例によって更に詳しく説明す
る。

【００６２】

【実施例１】 ５−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化合物１）の製
造

【００６３】（１）５−ブロモベンゾフランの製造 ５−ブロモフェノール３５．０ｇ及びブロモジエチルア
セタール４０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
００ｍｌに溶解した溶液を水素化ナトリウム８．９ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌの懸濁液中に
氷冷下で適下した。得られた反応液を６時間加熱還流し
た後、室温まで冷却し、水を加えた。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残査にポリ燐酸４５ｇ
及びベンゼン５００ｍｌを加え、２時間加熱還流した。
得られた反応液を室温に冷却した後、上清をデカントし
て取り、残査をｎ−ヘキサンで洗浄して上清と合わせ、
減圧留去した。残査をｎ−ヘキサンを溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ
ベンゾフラン２８．０ｇ（収率７０％）を油状物として
得た。

【００６４】ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：６．７２(１
Ｈ，ｄｄ），７．２４(１Ｈ，ｄｄ），７．４２(１Ｈ，
ｄ），７．５７(１Ｈ，ｄ），７．６３(１Ｈ，ｄ）

【００６５】（２）５−シアノベンゾフランの製造 前記（１）で得られた５−ブロモベンゾフラン１８．０
ｇ及びシアン化銅９．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５０ｍｌに溶解した溶液を６時間還流した。得られ
た反応液を室温まで冷却した後、水を加え、析出した固
体を濾取し、水洗した。この固体に水３０ｍｌ及びエチ
レンジアミン１８ｍｌを加え、水層をクロロホルムで３
回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合溶
媒（容量比で１０：１）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。次いで目的物を含む
画分を減圧濃縮し、析出する結晶として５−シアノベン
ゾフラン９．１ｇ（収率７２％）を得た。

【００６６】融点： ８７〜８８℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）： ６．７２−６．７３(１Ｈ，
ｄｄ），７．２６(２Ｈ，Ｓ），７．４２(１Ｈ，ｄ
ｄ），７．９６(１Ｈ，ｄ）

【００６７】（３）５−ベンゾフランカルボン酸の製造 前記（２）で得られた５−シアノベンゾフラン１３．０
ｇと水酸化カリウム１２．０ｇとの混合物にエチレング
リコール１００ｍｌ及び水１００ｍｌを加え、２時間加
熱還流した。得られた反応液を室温まで冷却した後、濃
塩酸で酸性にし、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧濃縮して５−ベンゾフランカルボン酸の結晶１
３．５ｇ（収率９１％）を得た。

【００６８】融点： １６８〜１７２℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）： ６．８８(１Ｈ，ｄ），７．
５７(１Ｈ，ｄ），７．７１(１Ｈ，ｄ），８．１０(１
Ｈ，ｄ），８．４５(１Ｈ，ｄ）

【００６９】（４）５−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフランの製造 前記（３）で得られた５−ベンゾフランカルボン酸２．
０ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに懸濁させた懸
濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｌ及びチ
オニルクロライド１．８ｇを加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去した後、残査にジクロロメタンを加
えて溶液とし、この溶液を１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン２．８ｇ及びトリエチルアミン１．６ｇ
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解した溶液に氷冷下に適
下し、室温で１時間撹拌した。得られた反応液に水を加
え、これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合溶媒
（容量比で２：１）を溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した後、前記ｎ−ヘキサン〜酢
酸エチル混合溶媒から再結晶して５−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン
３．５ｇ（収率８６％）を得た。

【００７０】融点： １２１〜１２４℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）： ３．０８(４Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．６９(２Ｈ，ｂｒｓ），３．８７(３Ｈ，
ｓ），４．００(２Ｈ，ｂｒｓ） ６．８１(１Ｈ，ｄ），６．８１−６．９２(３Ｈ，
ｍ），６．９２−６．９４(１Ｈ，ｍ），７．３７(１
Ｈ，ｄ），７．４２(１Ｈ，ｄ），７．７２(１Ｈ，ｄ）

【００７１】

【実施例２】 ５−（４−フェニルピペラジニルカルボ
ニル）ベンゾフラン（化合物２）・塩酸塩の製造 ５−ベンゾフランカルボン酸を６００ｍｇと、１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン２．８ｇの代わりに１
−フェニルピペラジン５４０ｍｇとを用いて実施例１の
（４）と同様な方法で５−（４−フェニルピペラジニル
カルボニル）ベンゾフラン６１０ｍｇ（収率６４％）を
製造した。

【００７２】次にこの５−（４−フェニルピペラジニル
カルボニル）ベンゾフラン６１０ｍｇを酢酸エチルに溶
解して溶液とし、この溶液に７％塩化水素含有酢酸エチ
ル溶液を加え、析出した固体を濾取して５−（４−フェ
ニルピペラジニルカルボニル）ベンゾフラン・塩酸塩６
９０ｍｇを得た。

【００７３】融点： １７０〜１７２℃ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）： ３．３５（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．７２（４Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（２Ｈ，
ｍ），７．３３−７．４４（５Ｈ，ｍ） ７．６８（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．０
９（１Ｈ，ｄ）

【００７４】

【実施例３】 ５−［４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化合物３）・塩酸
塩の製造 ５−ベンゾフランカルボン酸を６００ｍｇと、１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン２．８ｇの代わりに１
−（３−クロロフェニル）ピペラジン６５０ｍｇとを用
いて実施例１の（４）と同様な方法で５−［４−（３−
クロロフェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラ
ン４６０ｍｇ（収率４１％）を製造した。

【００７５】次にこの５−［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン４６０ｍｇ
を酢酸エチルに溶解して溶液とし、この溶液に７％塩化
水素含有酢酸エチル溶液を加え、析出した固体を濾取し
て５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニルカル
ボニル］ベンゾフラン・塩酸塩５１０ｍｇを得た。

【００７６】融点： １６８〜１７０℃ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）： ３．２４（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，
ｄ），６．９４−７．０２（３Ｈ，ｍ） ７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．
６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０９
（１Ｈ，ｄ）

【００７７】

【実施例４】 ５−［４−（４−メトキシフェニル）ピ
ペラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化合物４）の製
造 ５−ベンゾフランカルボン酸を０．９５ｇと、１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン２．８ｇの代わりに１
−（４−メトキシフェニル）ピペラジン１．２０ｇとを
用いて実施例１の（４）と同様な方法で５−［４−（４
−メトキシフェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾ
フラン１．３０ｇ（収率７３％）を製造した。

【００７８】融点： １２５〜１２６℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）： ３．０９（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．８１−６．９４（５Ｈ，ｍ） ７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．
７１（１Ｈ，ｄｄ）

【００７９】

【実施例５】 ５−［４−（２−クロロフェニル）ピペ
ラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化合物５）の製造 ５−ベンゾフランカルボン酸を２．５ｇと、１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン２．８ｇの代わりに１−
（２−クロロフェニル）ピペラジン３．０ｇとを用いて
実施例１の（４）と同様な方法で５−［４−（２−クロ
ロフェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン５
００ｍｇ（収率３６％）を製造した。

【００８０】融点： １７５〜１７６℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）： ３．０６（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．８２−７．０１
（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．
２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２
Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，
ｄ),７．７１（１Ｈ，ｄ）

【００８１】

【実施例６】 ７−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化合物６）の製
造

【００８２】（１）７−ブロモベンゾフランの製造 ５−ブロモフェノール３５．０ｇの代わりに２−ブロモ
フェノール２５．０ｇと、ブロモジエチルアセタール２
８．６ｇとを用いて実施例１の（１）と同様な方法で７
−ブロモベンゾフラン１６．１ｇ（収率５８％）を油状
物として得た。

【００８３】ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：６．８３(１
Ｈ，ｄ），７．１１(１Ｈ，ｄｄ），７．４６(１Ｈ，
ｄ），７．５３(１Ｈ，ｄ），７．６８(１Ｈ，ｄ）

【００８４】（２）７−シアノベンゾフランの製造 ５−ブロモベンゾフラン１８．０ｇの代わりに前記
（１）で得られた７−ブロモベンゾフラン１５．０ｇ
と、シアン化銅８．０ｇとを用いて実施例１の（２）と
同様な方法で７−シアノベンゾフラン９．８ｇ（収率９
０％）を製造した。

【００８５】融点： ５７〜５８℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）： ６．８８(１Ｈ，ｄ），７．
３２(１Ｈ，ｄｄ），７．６１(１Ｈ，ｄｄ），７．７６
(１Ｈ，ｄ），７．８５(１Ｈ，ｄｄ）

【００８６】（３）７−ベンゾフランカルボン酸の製造 ５−シアノベンゾフラン１３．０ｇの代わりに前記
（２）で得られた７−シアノベンゾフラン９．８ｇを用
いて実施例１の（３）と同様な方法で７−ベンゾフラン
カルボン酸１０．３ｇ（収率９２％）を製造した。

【００８７】融点： １６０〜１６１℃ ＮＭＲ δ(ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．０８(１Ｈ，ｄ），
７．３８(１Ｈ，ｄｄ），７．８８(１Ｈ，ｄ），７．９
４(１Ｈ，ｄ），８．１３(１Ｈ，ｄ），１３．２０(１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００８８】（４）７−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフランの製造 ５−ベンゾフランカルボン酸２．０ｇの代わりに前記
（３）で得られた７−ベンゾフランカルボン酸５００ｍ
ｇを用いて実施例１の（４）と同様な方法で目的の７−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルカルボニ
ル］ベンゾフラン７３０ｍｇ（収率７０％）を製造し
た。

【００８９】融点： ９１〜９２℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：３．０４(２Ｈ，ｂｒｓ），
３．２１(２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５(２Ｈ，ｂｒｓ），
３．８７(３Ｈ，ｓ），４．０９(２Ｈ，ｂｒｓ),６．８
２(１Ｈ，ｄ），６．８８−７．０５(４Ｈ，ｍ），７．
３０(１Ｈ，ｄｄ），７．４１(１Ｈ，ｄ），７．６６−
７．６８(２Ｈ，ｍ）

【００９０】

【実施例７】 ５−クロロ−７−［４−(２−メトキシ
フェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化
合物７）の製造 （１）５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カル
ボン酸の製造 ３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド２５．０ｇ、ジエチルブロモマロネート５０．７
ｇ、及び炭酸カリウム４４．０ｇをメチルエチルケトン
１１０ｍｌ中で５時間加熱還流した。冷却後、析出した
塩を濾去し、濾液を減圧留去して５４ｇの残査を得た。
これを１０％硫酸水３００ｍｌ及び酢酸エチル３００ｍ
ｌで順次抽出し、水層を更に酢酸エチル１５０ｍｌで２
回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水３７５ｍｌで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを濾去後、溶媒を減圧留去して８０ｇの残査を得
た。これにエタノール性１０％水酸化カリウム水溶液２
５０ｍｌを加え、１時間加熱還流した後、エタノールを
減圧留去した。更に、これに３ｌの水を加え、加熱溶解
した後、熱時濃塩酸を加え、析出した結晶を濾取した。
この結晶を水６２５ｍｌで洗浄後、濾取、乾燥して５−
クロロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸２
４．２ｇ（収率８３％）を得た。

【００９１】融点： ２０４〜２０５℃ ＮＭＲ δ(ＤＭＳＯ−ｄ₆）： ７．６９(１Ｈ，ｓ），
７．８７(２Ｈ，ｓ）

【００９２】（２）５−クロロ−７−シアノベンゾフラ
ンの製造 ５−ブロモベンゾフラン１８．０ｇの代わりに前記
（１）で得られた５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン
−２−カルボン酸を１８．０ｇと、シアン化銅８．２ｇ
とを用いて実施例１の（２）と同様な方法で５−クロロ
−７−シアノベンゾフラン６．６ｇ（収率５７％）を得
た。

【００９３】融点： １３３〜１３４℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）： ６．８４(１Ｈ，ｄ），
７．５８(１Ｈ，ｄ），７．８０(１Ｈ，ｄ），７．８２
(１Ｈ，ｄ）

【００９４】（３）５−クロロ−７−ベンゾフランカル
ボン酸の製造 ５−シアノベンゾフラン１３．０ｇの代わりに前記
（２）で得られた５−クロロ−７−シアノベンゾフラン
５．８ｇを用いて実施例１の（３）と同様な方法で５−
クロロ−７−ベンゾフランカルボン酸５．８ｇ（収率９
０％）を製造した。

【００９５】融点： ２１５〜２１６℃ ＮＭＲ δ(ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．０４(１Ｈ，ｄ），
７．７６(１Ｈ，ｄ），８．０１(１Ｈ，ｄ），８．１８
(１Ｈ，ｄ），１３．５１(１Ｈ，ｂｒｓ）

【００９６】（４）５−クロロ−７−［４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン
の製造 ５−ベンゾフランカルボン酸２．０ｇの代わりに前記
（３）で得られた５−クロロ−７−ベンゾフランカルボ
ン酸５００ｍｇを用いて実施例１の（４）と同様な方法
で目的の５−クロロ−７−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン６７０ｍｇ
（収率７１％）を製造した。

【００９７】融点： １３９〜１４１℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：３．０３(２Ｈ，ｂｒｔ），
３．１９(２Ｈ，ｂｒｔ），３．５４(２Ｈ，ｂｒｔ），
３．８７(３Ｈ，ｓ），４．０６(２Ｈ，ｂｒｔ),６．７
８(１Ｈ，ｄ），６．８７−７．０８(４Ｈ，ｍ），７．
３８(１Ｈ，ｄ），７．６３(１Ｈ，ｄ），７．６９(１
Ｈ，ｄ）

【００９８】

【実施例８】 ２−（Ｎ’−アセチルヒドラゾノ）メチ
ル−５−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル
カルボニル］ベンゾフラン（化合物８）の製造

【００９９】（１）５−ブロモ−２−エトキシカルボニ
ルベンゾフランの製造 ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド２５．０
ｇ、ジエチルブロモマロネート５０．０ｇ、及び炭酸カ
リウム５１．４ｇをメチルエチルケトン１００ｍｌ中で
５時間加熱還流した。冷却後、析出した塩を濾去し、濾
液を減圧留去し、得られた残査を１０％硫酸水３００ｍ
ｌ及び酢酸エチル３００ｍｌで順次抽出し、水層を更に
酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水３７５ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、溶媒を減圧留
去し、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合溶
媒（容量比で２０：１）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離して５−ブロモ−２−エト
キシカルボニルベンゾフラン２８．２ｇ（収率９０％）
を得た。

【０１００】融点： ５９〜６０℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）： １．４２(３Ｈ，ｔ），４．
４４(２Ｈ，ｑ） ７．４５(１Ｈ，ｓ），７．４６(１Ｈ，ｄ） ７．５３(１Ｈ，ｄｄ），７．８１(１Ｈ，ｄ）

【０１０１】（２）５−シアノ−２−エトキシカルボニ
ルベンゾフランの製造 ５−ブロモベンゾフラン１８．０ｇの代わりに前記
（１）で得られた５−ブロモ−ベンゾフラン−２−エト
キシカルボニルベンゾフランを１３．０ｇと、シアン化
銅５．１ｇとを用いて実施例１の（２）と同様な方法で
５−シアノ−２−エトキシカルボニルベンゾフラン１
１．１ｇ（収率４７％）を油状物として得た。

【０１０２】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）： １．４４（３
Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），７．５７（１Ｈ，
ｓ），７．７１（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ）

【０１０３】（３）５−シアノ−２−ヒドロキシメチル
ベンゾフランの製造 前記（２）で得られた５−シアノ−２−エトキシカルボ
ニルベンゾフラン１１．１ｇ及び水酸化ナトリウム２．
１ｇに水５０ｍｌ及びエタノール５０ｍｌを加え、１時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、エタノ
ールを留去し、残査を水に溶解した。この溶液に濃塩酸
を加えた後、テトラヒドロフランで抽出した。このテト
ラヒドロフラン溶液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、１０．０ｇの
残査を得た。残査にトリエチルアミン１２．３ｍｌ及び
テトラヒドロフラン２００ｍｌを加え、氷冷下クロロ炭
酸エチルを適下した後、３０分間室温で撹拌した。析出
したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液（テトラヒ
ドロフラン溶液）を、水素化ほう素ナトリウム６．１ｇ
の水２００ｍｌ溶液に氷冷下適下し、室温で３時間撹拌
した。得られた反応液に氷冷下１Ｎ塩酸３００ｍｌを適
下し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合溶
媒（容量比で１：１）を溶出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して５−シアノ−２−ヒドロ
キシメチルベンゾフラン５．８ｇ（収率６２％）を得
た。

【０１０４】融点： １０５〜１０８℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：２．０６(１Ｈ，ｂｒｓ），
４．８２(２Ｈ，ｓ），６．７４(１Ｈ，ｓ），７．５５
(１Ｈ，ｓ），７．９０(１Ｈ，ｓ）

【０１０５】（４）２−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−５−ベンゾフランカルボン酸の製造 ピリジン３２ｍｌのジクロロメタン４００ｍｌ溶液にク
ロム酸２０．０ｇを加え、１５分後に前記（３）で得ら
れた５−シアノ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン
５．８ｇを加え、室温で１５分間撹拌した。上清をデカ
ントして取り、残査をジクロロメタンで洗浄し、この溶
液を上清と合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で
順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた残査にトルエン１００ｍｌ、エチレン
グリコール３．１０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１００
ｍｇを加え、ディーン・スタークトラップで水を除きな
がら、２時間加熱還流した。得られた反応液を飽和炭酸
水素ナトリウ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた残査にエチレングリコー
ル６０ｍｌ、水６０ｍｌ、及び水酸化カリウム６．６０
ｇを加え、１時間加熱還流した。得られた反応液を氷冷
下１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去し、ｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合溶媒で再結
晶して２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−
ベンゾフランカルボン酸４．３０ｇ（収率５５％）を得
た。

【０１０６】融点： ３００℃以上 ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：４．１０−４．２１(４Ｈ，
ｍ），６．１１(１Ｈ，ｓ），６．９１(１Ｈ，ｓ），
７．５４(１Ｈ，ｄ）

【０１０７】（５）２−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−５−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニルカルボニル］ベンゾフランの製造 前記（４）で得られた２−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−５−ベンゾフランカルボン５９０ｍｇにカル
ボジイミダゾール４１０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌
した後、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン４９
０ｍｇを加え、室温で更に１時間撹拌した。得られた反
応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合
溶媒（容量比で１：１）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）−５−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン４３０ｍｇ
（収率４３％）を油状物として得た。

【０１０８】ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：３．０２(４
Ｈ，ｂｒｓ），３．６３(２Ｈ，ｂｒｓ），３．８８(３
Ｈ，ｓ),３．９８(２Ｈ，ｂｒｓ），４．０９−４．２
０(４Ｈ，Ｍ），６．１０(１Ｈ，ｓ），６．８５−６．
９４(３Ｈ，Ｍ），７．０２−７．１０(１Ｈ，ｍ），
７．４０(１Ｈ，ｄ），７．５３(１Ｈ，ｄ），７．６９
(１Ｈ，Ｓ）

【０１０９】（６）２−（Ｎ’−アセチルヒドラゾノ）
メチル−５−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニルカルボニル］ベンゾフランの製造 前記（５）で得られた２−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−５−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジニルカルボニル］ベンゾフラン４３０ｍｇにエタノー
ル２０ｍｌ及び１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、５０℃で１時
間加熱した後、溶媒を留去して飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を徐々に加えた。水層を酢酸エチルで抽出した
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残査にアセ
チルヒドラジン９０ｍｇを加え、エタノール５ｍｌ中で
時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られ
た残査をジクロロメタン〜メタノール混合溶媒（容量比
で２０：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、目的の２−（Ｎ’−アセチルヒド
ラゾノ）メチル−５−［４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン３００ｍｇ（収
率６０％）を得た。

【０１１０】融点： １９４〜１９５℃ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）：１．６５(３Ｈ，ｓ），２．
４４(３Ｈ，ｓ），３．１０(４Ｈ，ｂｒｓ），３．６５
(２Ｈ，ｂｒｓ），４．０２(２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８
−７．０２(５Ｈ，ｍ），７．４８(１Ｈ，ｄ），７．５
４(１Ｈ，ｄ），７．７２(１Ｈ，ｓ），７．８２(１
Ｈ，ｓ），１０．０１(１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１１１】

【実施例９】 ５−［３−｛４−(２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル｝プロピオニル］ベンゾフラン（化合
物９）の製造 （１）５−アセチル−２−エトキシカルボニルベンゾフ
ランの製造 ２−エトキシカルボニルベンゾフラン１０．０ｇと、ア
セチルクロライド４１．０ｇのジクロロメタン１００ｍ
ｌ溶液を氷冷下、塩化アルミニウム５３．０ｇのジクロ
ロメタン２００ｍｌ懸濁液に適下し、１時間室温で撹拌
した後、１２時間加熱還流した。得られた反応液を氷水
に徐々に加えた。この反応処理液を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残査をｎ−ヘキサン
〜酢酸エチル混合溶媒（容量比で１０：１）を溶出液と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５
−アセチル−２−エトキシカルボニルベンゾフラン１
１．０ｇを油状物として得た。

【０１１２】ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：１．４５(３
Ｈ，ｔ），２．６８(３Ｈ，ｓ），４．４７(２Ｈ，
ｑ），７．６０(１Ｈ，ｓ），７．６４(１Ｈ，ｓ），
８．０９(１Ｈ，ｄ），８．３３(１Ｈ，ｄ）

【０１１３】(２）５−アセチルベンゾフランの製造 前記（１）で得られた５−アセチル−２−エトキシカル
ボニルベンゾフラン３．１５ｇ及び水酸化ナトリウム
１．１４ｇにエタノール１５ｍｌ及び水１５ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。得られた反応液を１Ｎ塩酸で
酸性にし、析出した結晶を濾取し、水洗した。この結晶
に銅粉１００ｍｇ及びキノリン１０ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。得られた反応液を冷却後、酢酸エチルを
加え、有機層を６Ｎ塩酸で３回、次いで飽和食塩水で１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混
合溶媒（容量比で１０：１）を溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して５−アセチルベン
ゾフラン８５０ｍｇの結晶を得た。

【０１１４】融点： ３９〜４１℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃）：２．６６(３Ｈ，ｓ），６．
８６(１Ｈ，ｓ），７．５４(１Ｈ，ｄ），７．６９(１
Ｈ，ｓ），７．９５(１Ｈ，ｄ），８．２６(１Ｈ，ｓ）

【０１１５】(３）５−［３−｛４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジニル｝プロピオニル］ベンゾフランの
製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１．７０ｇの
エタノール１０ｍｌ溶液に濃塩酸１．５ｍｌを加え、室
温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残査
にパラホルムアルデヒド６００ｍｇ、濃塩酸０．０２ｍ
ｌ、及び前記（２）で得られた５−アセチルベンゾフラ
ン１．０８ｇの９５％エタノール１０ｍｌ溶液を加え、
１０時間加熱還流した。得られた反応液を冷却した後、
溶媒を留去し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
した後、得られた残査をｎ−ヘキサン〜酢酸エチル混合
溶媒（容量比で２：１）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して目的の５−［３−｛４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル｝プロピオニ
ル］ベンゾフランの結晶１．４５ｇ（収率６９％）を得
た。

【０１１６】融点： １３２〜１３３℃ ＮＭＲ δ(ＣＤＣｌ₃)：２．７７(４Ｈ，ｂｒｓ)，
２．９６(２Ｈ，ｔ)，３．１３(４Ｈ，ｂｒｓ)，３．３
１(２Ｈ，ｔ)，３．８７(３Ｈ，ｓ)，６．８５−６．９
２(２Ｈ，ｍ)，６．９４−７．０３(３Ｈ，ｍ)，７．５
６(１Ｈ，ｄ)，７．７０(１Ｈ，ｄ)，７．９８(１Ｈ，
ｄｄ)，８．２９(１Ｈ，ｄ) 一方、参考例として化４の置換基が２−、又は３−位に
結合したベンゾフラン誘導体（従来品）を次のようにし
て製造した。

【０１１７】

【参考例１】 下記化９の２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン（化合
物１０）の製造

【０１１８】

【化９】

【０１１９】５−ベンゾフランカルボン酸２．０ｇの代
わりに２−ベンゾフランカルボン酸８１０ｍｇと、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン１．１３ｇとを用
い、また再結晶溶媒としてメタノールを用いて実施例１
の（４）と同様の方法で２−［４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン１．５４
ｇ（収率９２％）を製造した。

【０１２０】融点： １６１〜１６３℃

【０１２１】

【参考例２】 下記化１０の２−［３−｛４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジニル｝プロピオニル］ベンゾ
フラン・２塩酸塩（化合物１１）の製造

【０１２２】

【化１０】

【０１２３】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
１．２６ｇと、５−アセチルベンゾフラン１．０８ｇの
代わりに２−アセチルベンゾフラン８００ｍｇと、パラ
ホルムアルデヒド４４０ｍｇとを用いて実施例９の
（３）と同様な方法で２−［３−｛４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル｝プロピオニル］ベンゾフラン
を製造した後、これを塩化水素含有酢酸エチル溶液で処
理して２塩酸塩の結晶１．１７ｇ（収率５９％）を得
た。

【０１２４】融点： １８５〜１８７℃

【０１２５】

【参考例３】 下記化１１の３−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフラン・塩
酸塩（化合物１２）の製造

【０１２６】

【化１１】

【０１２７】５−ベンゾフランカルボン酸２．０ｇの代
わりに３−ベンゾフランカルボン酸３７０ｍｇと、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン５２０ｍｇとを用
い、実施例１の（４）と同様の方法で３−［４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジニルカルボニル］ベンゾフ
ランを製造した後、これを塩化水素含有酢酸エチル溶液
で処理して塩酸塩の結晶７２０ｍｇ（収率８５％）を得
た。

【０１２８】融点： ２０５〜２０７℃ 次に以上のようにして得られたベンゾフラン誘導体の抗
高血圧作用及び脂質低下作用について下記試験を行っ
た。

【０１２９】

【試験例１】 抗高血圧作用の試験 試験前日にエーテル麻酔下で高血圧自然発症ラット（Ｓ
ＨＲ）の尾動脈より腹部大動脈内に血圧測定用のポリエ
チレンカテーテルを挿入した後、個別ケージに入れ、尾
を固定した。無麻酔下、半拘束状態で血圧を圧トランス
デューサー（ＴＰ−４００Ｔ；日本光電社製）を用いて
測定した。心拍数は血圧の静脈より心拍計（ＡＴ−６０
１Ｇ；日本光電社製）を用いて求めた。

【０１３０】試験化合物をＴｗｅｅｎ８０（シグマ社製
界面活性剤の商品名）の１．５％水溶液に懸濁し、１０
ｍｌ／ｋｇの用量でＳＨＲに経口投与した。結果を表１
に示す。

【０１３１】

【表１】 ＊投与前を０とした変化量で、平均値±Ｓ．Ｅ．

【０１３２】この表から判るように、本発明の試験化合
物はＳＨＲの血圧を用量依存的に降下させた。

【０１３３】これに対し、２−、又は３−位の置換体で
ある参考例の化合物１０、１１、１２は公知の化合物で
あるが、１００ｍｇ／ｋｇの用量でもＳＨＲの血圧を変
化させることはできなかった。

【０１３４】

【試験例２】 高抗脂血症作用の試験 ６週齢のゴールデンシリアンハムスターを１群６〜８匹
で用い、高抗脂血症作用の試験を行った。試験化合物を
投与する投与群及び試験化合物を投与しない対照群には
コレステロール１％及びコール酸０．５％含有飼料（オ
リエンタル酵母工業社製）を与え、高脂血症を起こさせ
た。また無処置対照群として正常固形飼料［ＭＦ（オリ
エンタル酵母工業社製）］を与えた群を用意した。

【０１３５】試験化合物はＴｗｅｅｎ８０の１．５％水
溶液に懸濁した。溶媒又は試験化合物はコレステロール
含有飼料に変えると同時に投与を開始し、１日１回１０
ｍｇ／ｋｇの用量で５日間経口投与した。最終投与後、
３時間目にネンブタール麻酔下で腹部下行大静脈より採
血し、血清を採取して血清中の総コレステロール（Ｔ
Ｃ）をアッセイキット（協和メデックス社製）を用いて
酵素法により測定し、ＴＣ上昇抑制率を下記式から算出
した。

【０１３６】

【数１】

【０１３７】結果を表２に示す。

【０１３８】

【表２】

【０１３９】この表から判るように、本発明の試験化合
物は用量依存的にＴＣ上昇を抑制した。

【０１４０】

【発明の効果】本発明のベンゾフラン誘導体は、優れた
抗高血圧作用と共に、高脂質低下作用を有するので、優
れた抗高血圧剤としてばかりでなく、狭心症、心筋梗
塞、心不全等の虚血性疾患の予防又は治療薬として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/81 Ｃ０７Ｄ 307/81 (72)発明者 内田 晶子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱 化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 宮嶋 千玲 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱 化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 高柳 久男 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱 化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 謝 人明 中華人民共和国西安市西華門20号陝西省中 医薬研究院内 (72)発明者 湯 臣康 中華人民共和国西安市西華門20号陝西省中 医薬研究院内 (72)発明者 許 青媛 中華人民共和国西安市西華門20号陝西省中 医薬研究院内 (72)発明者 王 長岱 中華人民共和国西安市西華門20号陝西省中 医薬研究院内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるベンゾフラン誘
   導体及びその薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のア
   ルキル基、又はＮ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボヒドラゾ
   ノメチル基を表し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁
   〜Ｃ₆のアルキル基、又はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基を表
   し、またｎは０〜１０の整数を表す。）
2. 【請求項２】 Ｒ¹がベンゾフラン環の４−、５−、６
   −、又は７−位に置換し、水素原子、ハロゲン原子、又
   はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を表すことを特徴とする請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がベンゾフラン環の２−又は３−位
   に置換し、Ｎ’−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボヒドラゾノメ
   チル基を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がベンゾフラン環の２−位に置換し
   ていることを特徴とする請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎが０〜２の整数を表すことを特徴とす
   る請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｎが０又は２であることを特徴とする請
   求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
   るベンゾフラン誘導体又はその薬学的に許容される塩を
   有効成分として含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 医薬組成物が脂質低下性抗高血圧剤とし
   て使用される請求項７の医薬組成物。