JPS60502003A

JPS60502003A - 強心剤として有効な〔（ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素及び同化合物を含む製剤

Info

Publication number: JPS60502003A
Application number: JP59502842A
Authority: JP
Inventors: レツシヤー，ジヨージ・ヨーフ; シン，ボールデヴ
Original assignee: スタ−リング・ドラッグ・インコ−ポレ−テッド
Priority date: 1983-07-28
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1985-11-21
Also published as: NZ208817A; IT8421976A0; EP0150205A1; EP0150205A4; KR850001193A; FI73989B; IL72411A; US4504482A; DK132285A; IL72411A0; FI73989C; ZA845424B; IT1213193B; PH19913A; AU3154184A; FI851167L; DK132285D0; WO1985000603A1; NO851113L; FI851167A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は強心剤として有効な〔（ヒ０リジニル）−２−ピリミジニル〕尿素に関する。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素（４４Ｋ）はＢｅｎｎｅｔｔ等〔Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２１巻（７号）、６２３〜８頁（１９７８年）〕　によって、ラットにおけるカラゲーナン足浮腫テストにおいて１ｏ　Ｏ＋＋ｖｌＫ９で１２係の定体積減少を生ずるものとして報告されている。化合物Ａ４には対応するＮ〜シアノ−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（４ｆ）の加水分解によって製造されている。彼らによって開示されている他の化合物には、特に４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミｙ　（４ａ　）、４−（３−ヒ０リジニル）−２−ピリミジンアミン（４ｅ）及びＮ−メチル− ４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（４１）がある。Ｂθｎｎθｔ１等の引用文献に開示されている化合物の抗炎症活性に関する彼らの考察には、次の文章が含まれている：［ラットにおけるアジュバント誘発浮腫に対してテストし化合物のいずれも、これ以上の研究を正当化するほどの活性レイルを示さなかった。付加的なテストに基づくと、これらの化合物はカラゲーナン誘発浮腫モデルにおいて偽陽性系列を示すように思われる。」アレルギー抑制剤として有効な、異性体のＮ−Ｒ−Ｎｌ　−［２−（４−，３− 、または２−ピリジニル）−４−ピリミジニル］尿素は、ＬｅｓｈｅｒとＳｉｎｇｈの米国特許第４，００８，２３５号（１９７７年２月１５日に発行）及びＬ８ｓｈｅｒ　、ＳｉｎｇｈとＭｉｅｌｅｎｓの刊行物〔Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２　’５巻（７号）、８３７−８４２頁（１９８２年）〕において開示され、特許を請求されている。

本発明は、次の構造式：（式中、ＰＹは４−もしくは３−ピリジニル、または１個もしくは２個の低級アルキル置換基を有する４−も己＜は３−ピリジニルであり、Ｒ′は水素またはメチルであり、ＰＹがピリミジン環の４−位置に結合している場合には、Ｒはメチルまたはエチルであり、ＰＭがピリミジン環の５−位置に結合している場合には、Ｒは水素、エチルまたはｎ−ブチルである）を有するＮ−Ｒ−Ｎｌ　−Ｒ／　 −Ｎ’　−Ｃ４（または５）−ＰＹ−２−ピリミジニル〕尿素またはそれの酸付加塩にある。式■の化合物は標準的な薬理学的評価方法によって測定した場合に、強心剤として有効である。

本発明の好ましい態様は、ＰＹが４−ピリジニルまたは３−ピリジニル、Ｒ′が水素及びＰＭがピリミジン環の４−位置に結合している場合にはＲがエチルであり、ＰＹがピリミジン環の５−位置に結合している場合にはＲが水素またはｎ− ブチルであるような、式Ｉの化合物である。

例えばＰＭの置換基として、ここで用いられている「低級アルキルＪなる用語は、直鎖または分枝鎖として配置され得る炭素原子１〜４個を有する、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル及びイソブチルによって例示されるアルキル基を意味する。

例えば、式■を有する化合物のピリミジン環の４−もしくは５−置換基として、ここで用いられている記号１”ＰＹＪは、４〜もしくは３−ピリジニルまたは、次の例によって例示されるよりな、１個または２個の低級アルキル置換基を有する４−もしくは３−ピリジニルを意味する：２−メチルー４−ピリジニル、４６ −シメチルー４−ピリジニル、３−メチル−４−ビリジニ　′ル、゛２−メチルー３−２リジニル、６−メチル−３−ヒＩＪ　）ニル〔２−メチル−５−ピリジニルと呼ばれることもある〕、２．３−ジメチル−４−ピリジニル、２６−シメチルー４−ピリジニル、２−エチル−４−ピリジニル、２−イソプロピル−４− ピリジニル、２−ｎ−ブチル−４−ピリジニル、２．６−シエチルー４−ｅ　ＩＪ　）ニル、２６−ジエテルー３−ピリジニル、２．６−ジインブロビルー４− ピリジニル等。

式Ｉを有する本発明の化合物は遊離塩基形及び酸付加塩形の両方において有効であり、画形ともが本発明の範囲に含まれる。

酸付加塩は単に使用しやすい形であるにすぎず、実際に塩形の使用は本質的には塩基形の使用と同じである。酸付加塩の製造に用いられる酸は、遊離塩基と組合わせた場合に薬剤学的に受容できる塩、すなわち塩の薬剤学的用量においてその陰イオンが動物体にとって比較的無害であり、本発明の強心剤として活性な化合物の遊離塩基に固有の、有利な強心性がその陰イオンに起因する副作用によって劣化しないような酸である。本発明を実施する場合に、遊離塩基形を用いることが便利であるが、本発明の範囲に含まれる薬剤学的に受容できる適当な塩は、例えば塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミノ酸のような無機酸、及び例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸等のような有機酸から誘導される塩であり、これらの酸からそれぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミノ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナｌ酸塩が得られる。

適当な酸を含む水溶液、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることによって塩を単離すること忙よって、または遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることによって、前記塩基性化合物の酸付加塩を製造する。後者の方法の場合には、塩が直接分離するかまたは溶液の濃縮によって垣が得られる。

前記塩基性化合物の薬剤学的に受容できる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。例えば、精製または同定のためにのみ塩を形成する、またはイオン交換法によって薬剤学的に受容できる塩を製造する場合の中間体として塩を用いる場合のように、特定の塩自体は中間生成物としてのみ望ましいものであるとしても、全ての酸付加塩は遊離塩形の発生源として有効である。

本発明の化合物の分子構造は、赤外線スペクトル、核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルによって、元素分析の計算値と実験値の一致によって、及びこれらの化合物の製造法によって与えられる根拠に基づいて指定されたものである。

薬剤化学の技術に熟練した人が本発明を製造し利用できるように、本発明の製造及び利用方法を、次のように、一般的に説明する：式Ｉの化合物（Ｒがメチル、エチルまたはｎ−ブチル）は、Ｎ二Ｒ’−４（または５）−ＰＹ−２−ピリミジンアミン（Ｒ／とＰＹは式Ｉで定義した通り）をメチル、エチルまたはｎ−ブチルインシアネートと反応させることによって製造される。この反応は、約２０〜１５０℃、好ましくは約２０〜６０℃において、好ましくは適当な不活性溶媒を用いて、また前記Ｎ−ｐ−ｚ−４（または５　）− ｐｙ−２−ｔ？ピリミジンアミンそのアルカリ金属塩として、好ましくは鉱油中に分散した水素化ナトリウムを用いて便利に製造されるナトリウム塩として用いて、前記反応物を好ましくはＸ：月のモル比で撹拌しながら混合することによって実施するのが便利である。好ましい溶媒は非プロトン性溶媒、特にジメチルスルホキシｒとジメチルホルムアミド９である。

用いることのできる他の不活性非プロトン性溶媒はジメチルチオ尿素、テトラメチル尿素、ジメチルアセトアミド９、ヘキサメチルホスホ−ルアミド、Ｎ−メチルぜロリジン等である。この反応は遊離塩基形のＮ−Ｒ’−４（または５）−ＰＹ−２−ピリミジンアミンをメチル、エチルまたはｎ−ブチルインシアネートとともに約１００°〜２００℃において、溶媒の不存在下でまたは、例えば前記非プロトン性溶媒及びトルエン、キシレン、り０ロベンゼン、アニソール等のような、不活性溶媒の存在下で、実施することもできるが、この場合には反応に長時間吉要する。

中間体のＮ−Ｒ／−４−ＰＹ−２−ピリミジンアミンは一般に公知であり、Ｂθ ｎｎｅｔｔ等が述べているような公知の方法〔Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、２１巻（７号）、６２３〜８頁（１９７８年）〕によって製造される。

係属中の出願に開示され、特許を請求されている中間体Ｎ−Ｒ’−ｓ−ＰＭ−２ −ピリミジンアミンは、グアニジンまたはその酸付加塩（例えば、硫酸塩または炭酸塩）を３−ジメチルアミノ−２−ＰＹ−２−ゾロはノー１−アールとともに加熱することによって製造されている。グアニジン塩が強酸（例えば、硫酸または塩酸）から誘導される場合には、反応は低級アルカノール中でアルカリ低級アルコキシドのような塩基の存在下で、好ましくは還流沸とうするエタノールまたはメタノール中でナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドの存在下で行われる。塩基を用いることができるが、例えば炭酸塩または酢酸塩のような弱酸のグアニジン塩を用いる場合には、塩基を使用する必要がない。例えばｎ−プロパツール、２−プロパツ−ル、Ｐ−ジオキサン、テトラヒｒロアラン、ジメチルホルムアミド、Ｌ２−ジメトキシエタン等のような、他の溶媒を用いることも可能である。

式■のＮ−Ｒ’−Ｎ−〔５−ＰＹ−，２−ピリミジニル〕尿素（Ｒが水素）は次の２段階で製造するのが便利である、すなわち最初に３−ジメチルアミノ−２− ＰＹ−２−プロパツール、ジシアンジアミド、アルカリ低級アルコキシド９及び低級アルカノール、好ましくはナトリウムメトキシドまたはエトキシドとメタノールまたはエタノールを含む混合物を加熱して、Ｎ−シアノＮ−Ｒ’−５−ＰＭ −２−ピリミジンアミンを形成し、これを無機酸水溶液、例えば６Ｎ硫酸とともに加熱して、このＮ−シアノ化合物を一部加水分解させることによって、式Ｉの前記Ｎ　−Ｒ’　−Ｎ−Ｃ５−ＰＹ−２−ピリミジニル〕尿素（Ｒが水素であり、Ｒ′とＰＹは弐■で定義した通りである）を製造する。

次の実施例は本発明をさらに詳しく説明するものであるが、本発明をこれに限定するものではない。

３−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−２−プロに７−１−７−＃２　Ｑ、ｇ、　炭酸グアニジン２５ｇ及びエタノール１００−を含有する混合物を４時間還流させ、真空下で濃縮して溶媒を除去する。残渣を冷水中で撹拌し、結晶生成物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（融点２１０〜２１２℃）１２．１ｇを得た。

（融点１８０〜１８２℃）８７ｇ　を実施例Ａ−ＩＫ述べた方法に従って、３− ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−２−プロにン、−１−アール１７．６ｇ、硫酸１−メチルグアニジン２４．４．９．ナトリウムメトキシ）”１０．８ｇ及びエタノール１００ｄを用いて製造した。

実施例Ａ−１の方法に従って、３−ジメチルアミノ−３−メ８チル−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−アールと炭酸グアニジンの代りに、当量の適当な３−ジメチルアミノ−２−ＰＹ−２−７’口Ｒンー１−アール及びグアニジン誘導体を用いることによって、実施例Ａ−３からＡ−６までの対応Ｎ−Ｒ’−５−ＰＭ−２−ピリミジンアミンが製造され得ることが予想３ −ジメチルアミノ−２−（３−ピリジニル）−２−プロはノー１−アールと炭酸グアニジンを用いて製造する。

３−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−ゾロイン−１ −アールと炭酸グアニジンを用いて製造する。

３−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−プロはノー１ −アールと硫酸グアニジンを用いて製造する。

３−ジメチルアミノ−２−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２−プローン−１−アールと硫酸１−メチルグアニジンを用いて製造する。

Ｂθｎｎｅｔｔ等が述べている方法（前記参照）に従って、但し３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジニル）−２−プロシン−１−オンとグアニジンまたは１ −メチルグアニジンを用いる（これによって４−＜４−２リジニル）−２−ピリミジンアミンとＮ−メチル−４−（４−ピリジニル）−２−ビニミジンアミンが得られた）代りＫ、等モル量の適当な３−ジメチルアミノ−１−ＰＭ−２−プロはノー１−オンとグアニジン誘導体を用いることＫよって、実施例Ａ−７からＡ −１０までの対応Ｎ−Ｒ’−４−ＰＭ−２−ピリミジンアミンが製造され得ることが予想される。

３−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−プロペン−１ −オンとグアニジンを用いて製造する。

３−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−プロイン−１ −オンとグアニジンを用いて製造する。

３−ジメチルアミノ−１−（２６−シメチルー４−ピリジニル）−２−プロはノー１−オンとグアニジンを用いて製造する。

３−ジメチルアミン−１−（３−ピリジニル）−２−プロはノー１−オンと１− メチルグアニジンを用いて製造する。

Ｂ−Ｎ−Ｃ４（または５）　−ＰＹ−，２−ピリミジニル〕尿素Ｂ−Ｉ　Ｎ−エチル−Ｎ’−Ｃ４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素ジメチルホルムアミ）ｌ”２０　ｏｗ中に溶解した４−（４−ピリジニル）−２ −ピリミジンアミン１２１ｐを含有する溶液に、水素化す）　ＩＪウム３．４．９を加え、生成した混合物を水素がもはや発生しなくなるまで、室温で撹拌した。撹拌した混合物にエチルイソシアネート６．０．！７を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注入し、分離した固体を回収し、ｎ− へキサンで洗浄し、次にメタノール７００ｄ中に溶解させた。メタノール溶液を脱色用活性炭で処理し、濾過した；沖液にｎ−ヘキサン３００ｍ１を加えた。− 緒にした溶媒的２５０ｄはとんどを回転蒸発器上で除去し、混合物を冷却した。

固体生成物を回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させてＮ−エチル−Ｎ’−Ｃ４−Ｃ４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素（融点２０４−２０７℃）１２．７Ｉｉを得た。

Ｎ−エチル−Ｎ’−Ｃ４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素の酸付加塩は次のように製造するのが好都合である：すなわち、メタノール水溶液約２０＋ｄ中に加えたＮ−エチル−Ｎ’−Ｃ４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素１ｇの混合物に、適当な酸（例えば、メタンスルホン酸、濃硫酸、１１１Ｊン酸）をｐＨ約２〜３になるまで加え、一部蒸発させた後混合物を冷却し、沈殿した塩（例えば、ジメタンスルホン酸塩、ジメタン硫酸塩、ジメタンリン酸塩）をそれぞれ回収する。この酸付加塩を水溶液として次のように製造するのも好都合である：すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ’　Ｃ４−（４−ピリジニル）−２ −ピリミジニル〕尿素及び適当な酸（例えば、乳酸または塩酸）の各々の当量を水に撹拌しながら加え、Ｎ−エチル−Ｎ／、−〔４−（４−ピリジニル）−２− ピリミジニル〕尿素の乳酸塩または塩酸塩を水溶液中にそれぞれ製造する。

って、４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン１２．１ｙ１．ジメチルホルムアミド１５０ｄ、水素化ナトリウム３．５ｇ及びメチルイソシアネート５１１を用いて製造した。

水浴中で冷却した５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン１２．９．９と水素化ナトリウム４．Ｏ，ｌ鉱油中５０係）を含有する混合物に、ジメチルホルムアミ）”４５ｄに溶解したエチルイソシアネート７．１−を含有する溶液を撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で約３時間撹拌し、次に過剰量の水を加えた。混合物を酢酸で酸性化し、冷却した。分離した生成物を回収し、エタノールから再結晶させ、６０℃、真空下で乾燥させて、Ｎ−エチル−Ｎ’−Ｃ５− （４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素（融点２４１−２４６℃）１０．５ｇを製造した。

Ｎ−エチル−Ｎ’−’Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジル〕尿素の酸付加塩は次のように製造するのが好都合である：すなわち、メタノール水溶液約２０ｄ中のＮ−エチル−Ｎ／−１２Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素Ｂノｆｉ合物汽適当な酸（例えば、メタンスルポン酸、濃硫酸、濃リン酸）をｐ、Ｈ約２〜３になるまで加え、一部蒸発させた後混合物を冷却し、沈殿した塩（例えば、ジメタンスルホン酸塩、ジメタン硫酸塩、ジメタンリン酸塩）をそれぞれ回収する。この酸付加塩を水溶液として次のように製造するのも好都合である：すなわち、Ｎ−エチル− Ｎ’−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ビ、リミジニル〕尿素及び適当な酸（例えば、乳酸または塩酸）の各々の当量を水に撹拌しながら加え、Ｎ−エチル−Ｎ ’−Ｃ５−（・４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素゛の乳酸塩または塩酸塩を水溶液としてそれぞれ製造する。

Ｂ−４Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−メチ＃　−Ｎ’−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２ −ピリミジニル〕尿素Ｎ−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン１２．３ｇ及びｎ −ブチルイノシアネート５ｏＩＩＬｌを含有する混合物を約８時間還流させ、次に冷却した。反応混合物をエーテルでスラリー化した。生成物を回収し、ｎ−ヘキサン−エチルアセテートから再結晶させ、５０℃、真空下で乾燥させて、Ｎ− ｎ−ブチル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素（融点９７−９’９℃）１２．５１ｉを製造した。

Ｂ−５，Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素鉱油中に分散させた５０チ水素化ナトリウム５．Ｏｇ及びジメチルスルホキシ） ”２００ｄを含有する混合物に、５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン１７１１を加え、混合物を室温で、水素の発生が止むまで撹拌した。室温で撹拌したこの混合物に、ジメチルスルホキシ）”２５ａｌ中のｎ−プチルイソシ了ネー）９．９ｇを滴加した。次に反応混合物を約１時間撹拌し、氷及び水の混合物に注入した。混合物を生成物が濾過可能になるまで撹拌した。生成物を回収し、水及びアセトニトリルで連続的に洗浄し、乾燥させ、メタノールから再結晶させ、エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ　−ｎ−ブチル−Ｎ’−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素（融点２０４−２０６℃）１７．５ｇを得た。

Ｎ−シアノ−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン９．０ｇ及び６Ｎ硫酸２００ｍ１を含有する混合物を殆んど還流するまで２０分間加熱し、冷却し、次に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２００ｄ及び氷２００．９を含有する混合物に徐々に注入した。この混合物のｐＨを過剰量の２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液を用いて、約９−１０に調節した。このアルカリ性溶液を冷却し、分離した生成物を回収し、ジメチルホルムアミドから再結晶させ、１１０℃、真空下で乾燥させて、Ｎ−Ｃ３−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素（融点）２５０℃）４．５．９を得た。

Ｎ−Ｃ５−Ｃ４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素の酸付加塩は次のように製造するのが好都合である：すなわち、メタノール水溶液約２０ｄ中のＮ−４５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジリニル〕尿素ＩＩの混合物に、適当４な酸（例えば、メタンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸）をｐＩｔ’Ｊ２〜３になるまで加え、一部蒸発させた後混合物を冷却し、沈殿した塩（例えば、ジメタンスルホン酸塩、ジメタン硫酸塩、ジメタンリン酸塩）をそれぞれ回収する。この酸付加塩を水溶液として次のように製造するのも好都合である：すなわち、Ｎ− Ｃ５−Ｃ４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素及び適当な酸（例えば、乳酸または塩酸）の、各々の活量を水に撹拌しながら加え、Ｎ−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素の乳酸塩または塩酸塩を水溶液としてそれぞれ製造する。

上記の中間体Ｎ−シアノ−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−一すミジニル〕シアンアミドと呼ばれることもある）は次のように製造した：３−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−２−プロイン−１−アール１９４ｇ、ジシアンジアミド８．４ｇ、ナトリウムメトキシド１０．８ｇ及びメタノール２００ゴを３０分間還流させ、冷却した。固体を回収し、乾燥させ、水中に溶解させ、水溶液を酢酸で中和した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、ジメチルホルムアミドから再結晶させ、エタノール及びエーテルで連続的に洗浄し、乾燥させて、Ｎ−シアノ−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（融点〉３００℃）９５ｇを得た。

すぐ前のパラグラフで述べたＮ−シアノ−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン製造方法に従って、但し、３−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−２−プロシン−１−アールの代りに当量の対応３−ジメチルアミン−２４ ’Ｙ−２−プロにノー１−アールを用いて、次のＮ−シアノ−５−ＰＹ−２−ピリミジンアミンが製造され得ることが予想される：３−９メチルアミノー２−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−アールを用いてＮ−シアノ−５−（３− ピリジニル）−２−ピリミジンアミン；３−ジメチルアミノ−２−（２−メチル −４−ピ　゛す゛シニル）−２−プロペン−１−アールを用いてＮ−シアノ−５ −（２−メチル−４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン；及ｄ、３−ジメチルアミノ−２−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２−プロペン−１−アールを用いてＮ−シアノ−５−（２６−シメチルー４−ｈａリジニル）−２−ピリミジンアミンが製造される。

実施例Ｂ−１で述べた方法に従って、但し、４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びエチルインシアネートの代りに、対応する当量の適当なＮ−Ｒ ’　−４（またはｓ　）−ＰＹ−２′−ピリミジンアミン及びエチルまたはｎ− ブチルイソシアネートを用いて、次のような実施例１３−７からＢ−１５までのＮ−（エチルまたはｎ−ブチル）−Ｎ’　−Ｒ’　−Ｎ’−［４（または５　） −ＰＹ−２−ピリミジニル〕、尿素が製造され得ることが予想される。

Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びエチルイソシアネートを用いて製造する。

Ｂ−８Ｎ−エチル−Ｎ’−Ｃ５，−＜３−ヒ０リジニル）−２−５−（３〜ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びエチルイソシアネートを用いて製造する。

」二り亙二＝ズだ二工」に」二臼ヱ二他二２−ピリミジニル〕尿素５−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びｎ−ブチルイソシアネートを用いて製造する。

５−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びエチルイソシアネートを用いて製造する。

５−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びｎ−ブチルインシアネートを用いて製造する。

５−（２６−シメチルー４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びエチルインシアネートを用いて製造する。

４−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミ／及びエチルイソシアネートを用いて製造する。

リジニル）−２−ピリミジニル〕尿素４−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン及びｎ−ブチルイソシアネートを用いて製造する。

４−　（２６−）メチル−４−ヒ０リジニル）−２−ピリミジンアミン及びエチルイソシアネートを用いて製造する。

実施例Ｂ−５で述べた方法に従って、但し、Ｎ−シアノ−５−（４−１？リジニル）−２−ピリミジンアミンの代りに当量の対応Ｎ−シアノ−５−ＰＹ−２−ピリミジンアミンを用いて、次のような実施例Ｂ−１６からＢ−１８までのＮ−（５−ｐｙ、２−ピリミジニル）尿素が製造され得ることが予想される。

Ｎ−シアノ−５−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを用いて製造する。

Ｎ−シアノ−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを用いて製造する。

Ｂ−１８Ｎ−（５−＜２６−シメチルー４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素Ｎ−シアノ−５−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンを用いて製造する。

弐■の化合物またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩の強８６剤としての有効性を標準的な薬理学テスト方法におけるこれらの有効性によって、例えば、ネコまたはモルモットの単離した心房及び乳頭筋の収縮力を有意に増加させることにおいて、及び／または麻酔したイヌにおいて心拍数と面圧の変化を低くまたは奇手に抑えて、心臓の収縮力を有意に増加させることにおいてこれらが効果的であることによって実証されている。これらのテスト方法の詳細な説明は１．１９７８年２月７日に発′行された米国特許第４，０７２，７４６号に記載されている。

ネコまたはモルモットの単離した心房及び乳頭筋方法によってテストした場合に、弐■の化合物またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩が、１０，３０及び／または１００μｍ１／１ｔｔｌの用量で、乳頭筋の有意な増加、すなわち２５％（ネコ）以上または３０嗟（モルモット）以上増加させること、及び右心房収縮数を増加させる割合は低いが、右心房収縮力の有意な増加、すなわち２５チ（ネコ）以上または３０チ（モルモット）以上増加させる（ことが発見された。モルモット組織の制御活性張力が低いために、収縮数及び収縮力の再反応の対照値からの変化憾はわずかに、すなわち５％上昇するにすぎない。従って、ネコテストにおいて強心活性は乳頭筋力または右心房の収縮力の２６チ以上の増加を伴って上昇するが、モルモットテストにおける対応活性は乳頭筋力または右心房の収縮力の３１チ以上の増加を伴って示される。例えば、ネコまたはモルモットテストにおいて、この方法によって１種類以上の前記の用量レベルでテストした場合、本発明の化合物はｉＡで示すように乳頭筋力（ＰＭＦ）と右心房の収縮力（ＲＡＦ）をそれぞれ増加させることが発見された。

Ｂ−３モ＃モット　１００　２５　１６２　１０７　３１５Ｂ−５ネコ　１０　１１　２６　８９　４／７ａ）右心房の収縮数ｂ）右心房の収縮力Ｃ）乳頭筋力ｄ）組成標本数前記の麻酔したイヌ方法によってテストした場合、１０゜３．０及び／または１ｏ、ｏｍｙ／〜の用量で静脈内投与した式■の化合物は、心拍数及び而圧の低い変化を伴う心臓の収縮力すなわち心臓の収縮性の有意な増加、すなわち２５％以上の増加を生じることが発見された。例えば、この方法によって前記の１種類以上の用量レベルでテストした場合、実施例Ｂ−５及びＢ−６の化合物は、収縮力の約３５係〜１２６％の増加、及び心２０拍数と血圧の低い変化を生じろことが発見された。

強心性組成物は、薬剤学的に受容できるキャリヤー及びその活性成分として弐■ の強心性化合物またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩を含む。このような治療を必要とする患者の心臓の収縮性を高める方法は、式■の化合物またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩の強心有効量をこのような患者に投与することからなる。臨床使用において、前記の化合物またはその塩は多様な投与形で経口的または非経口的に通常投与される。

経口投与用固体組成物には、圧縮錠剤、火剤、散剤及び顆粒剤がある。このような固体組成物では、少なくとも１種類の活性化合物が、殿粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースのような少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合されている。これらの組成物は、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等のような潤滑剤を含むこともできる。

経口投与用液体組成物には、水及び液体パラフィンのような技術上通常使用される不活性希釈剤を含有する薬剤学的に受容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤がある。このような組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤及び懸濁化剤のような擦剤、甘味剤、芳香剤、香料及び保存剤を含むこともできる。本発明によると、経口投与用化合物は、希釈剤または賦形剤を添加したまたは添加しない前記活性化合物を含有するゼラチンのような吸収性物質のカプセル剤も含む。

本発明による非経口投与用製剤には、無菌の水剤、水性有機液剤、有機液剤、懸濁剤及び乳剤がある。有機溶媒または懸濁化媒質の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルである。これらの組成物は、安定化剤のような佐剤、保存剤、湿潤剤、乳剤及び分散剤を含むこともできる。

これらは、例えば細菌保留濾過器による沖過、組成物中への殺菌剤の混入、照射、または加熱によって、無菌化することができる。これらは、無菌水または他の無菌で注入可能な媒質中に、使用直前に溶解することができる無菌固体組成物として製造することもできる。

前記組成物の活性成分の割合及び心臓の収縮性を高める方法を適当な用量が得られるように変化させることができる。特定な患者へ投与する用量は、基準として次のものを用いる臨床医の判断に応じて変化させることができる：投与経路、治療期間、患者の大きさと症状、活性成分の効力、活性成分に対する患者の反応。

活性成分の有効量は、このようにして臨床医がすべての基準を考慮し、患者のために彼の最良の判断を用いることによってのみ決定できるものである。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号＠発明者　シン、ポールデヴ　アメユ！メリカ合衆国ニューヨーク州１２０６１．イースト・グリーンプツシブルー拳マウンテイン・トレイル　３

Claims

【特許請求の範囲】１　次式：（式中、ＰＹは４−もしくは３−ピリジニル、または１個または２個の低級アルキル置換基を有する４−もしくは３−＆°リジニルであり、Ｒ′は水素またはメチルであり、ＰＭがピリミジン環の４−位置に結合している場合には、Ｒはメチルまたはエチルであり、ＰＹがピリミジン環の５位置に結合している場合には、Ｒは水素、エチルまたはｎ−ブチルである）で表される化合物またはその酸付加塩。２、ＰＹが４−ピリジニルまたは３−ピリジニル、Ｒ’が水素、Ｒがエチルである請求の範囲第１項記載の化合物。３、ＰＹが４−ピリジニルまたは３−ピリジニル、Ｒ’が水素、Ｒが水素またはｎ−ブチルである請求の範囲第１項記載の化合物。４、請求の範囲第１項記載のＮ−エチル−Ｎ’−Ｃ４−（４−ピリジニル）−２ −ピリミジニル〕尿素。５、請求の範囲第１項記載のＮ−ｎ−ブチル−Ｎ’−〔５−（４−ピリジニル） −２−ピリミジニル〕尿素。６　請求の範囲第１項記載のＮ−Ｃ３−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素。７　次の段階：ａ、Ｎ−Ｒ’−４（または５）−ＰＹ−２−＆ｌミジンアミンをメチルイソシアネート、エチルインシアネートまたはｎ−ブチルイソシアネートと反応させて、式■の化合物（Ｒがメチル、エチルまたはｎ−ブチルである）を得る、またはす、Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｒ’−５−ＰＭ−２−ぎりｌミジンアミンを無機酸水溶液とともに加熱することによって部分加水分解させて、式■の化合物（Ｒが水素）を得、望ましい場合には、得られた遊離塩基をその酸付加塩に強化させる、から成る、請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。８　心臓収縮性を高めるための強心性組成物において、薬剤学的に受容できる不活性キャリヤー及び、その活性成分として、請求の範囲第１項から第７項までのいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩の強心有効量から成る組成物。９　経口投与または非経口投与による心臓収縮性増強治療を必要とする患者の心臓収縮性を高めるための、請求の範囲第１項から第７項までのいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩。１０、実施例のいずれかに関連して本明細書に実際に述べた通りの請求の範囲第１項記載の化合物。１１、実施例のいずれかに関連して、本明細書に実際に述べた通りの、請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。１２、請求の範囲第７項または第１１項記載の方法によって製造した化合物。２４１３　実施例のいずれかに関連して、本明細書に実際に述べた通りの、請求の範囲第１項記載の強心性組成物。