JPH0351706B2 - - Google Patents
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- JPH0351706B2 JPH0351706B2 JP56209938A JP20993881A JPH0351706B2 JP H0351706 B2 JPH0351706 B2 JP H0351706B2 JP 56209938 A JP56209938 A JP 56209938A JP 20993881 A JP20993881 A JP 20993881A JP H0351706 B2 JPH0351706 B2 JP H0351706B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
本発明は、
（式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子、低級アルキルチオ基又はR5−NH−であ
り、R5は低級アルキル基であり、R4は水素原子
又はハロゲン原子であり、R3は、ピリジル、ベ
ンジル、低級アルキル、又は、ベンゼン環上の任
意の位置に基
素原子、低級アルキルチオ基又はR5−NH−であ
り、R5は低級アルキル基であり、R4は水素原子
又はハロゲン原子であり、R3は、ピリジル、ベ
ンジル、低級アルキル、又は、ベンゼン環上の任
意の位置に基
【式】を有する置換フエ
ニルであり、ｎは０又は１の数を示し、また、式
中の
中の
【式】の構造部分は、そのR2−と
R3−が連結して、
【式】の構造を
形成していてもよく、この場合ｍは、２の数を示
す）で表わされる新規なピリダジノン誘導体に関
する。 本発明により、有用な薬理作用を有する新規な
化学物質が提供される。すなわち、上記一般式
（）で表わされる本発明に係るピリダジノン誘
導体は、優れた血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用などの薬理作用を有する新規物質であり、降圧
剤、抗血栓剤などの循環器系用薬剤として医薬用
途に極めて有用なものである。 本発明に係る一般式（）における低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２−
ブチル、第３−ブチルをあげることができる。ま
た、R5−NH−で表わされる低級アルキルアミノ
基としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、
イソブチルアミノ、第２−ブチルアミノなどをあ
げることができる。ピリジルは２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジルなどである。 上記一般式（）の化合物におけるアミジン構
造またはグアニジン構造においては、 の如く、上記式(a)と(b)又は、(c)と(d)と(e)に示され
る互変異性体が存在する。本発明に係る上記一般
式（）で表わされる化合物は、これらの互変異
性体として存在することができ、これら互変異性
体はいずれも本発明の目的物質中に包含される。 本発明の一般式（）の化合物は、種々の有機
酸、例えばシユウ酸、コハク酸、酒石酸などと、
または鉱酸、例えば塩酸、硫酸などと付加塩をつ
くることができる。従つて本発明の目的物質に
は、これらの生理的に許容されるすべての付加塩
が包含される。 一般式（）の化合物は、種々の方法により製
造することができ、例えば、以下に述べる方法に
よつて製造することができる。 一般式（）においてR2が低級アルキルチオ
基である化合物として、一般式、 で表わされる化合物のメチルイソチウロニウム塩
（ヨウ化水素酸塩が一般的である）を、通常、相
当するチオ尿素誘導体とヨウ化メチルとを用い
て、メチルイソチロニウム塩を製造するそれ自体
公知の方法により製造する。また、一般式（）
において、R5−NH−である化合物は、一般式
（）の化合物に、水、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジメチルホルムアミド（以下
DMFと略記する。）などの溶媒中、適当なアミン
類、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、アニリン、ベンジルア
ミン、イソプロピルアミン、アミノピリジンなど
を加えて、反応させることにより製造することが
できる。 一般式（）においてR2が水素原子である化
合物は、アミジン類の合成法として知られている
方法を準用することにより製造することができ
る。例えば一般式、 （式中、R2は水素原子であり、R3はピリジル
であり、Ｘは塩素原子、エチルオキシ又はメチル
オキシである）で表わされるイミデート類または
塩化イミドイルと一般式、 （式中、R1、R4、ｎは前記の定義を有する） で表わされるピリダジノン誘導体をベンゼン、ト
ルエン、DMF、エタノールなどの溶媒中で、反
応させることにより製造することができる。ま
た、一般式（）においてR3が
す）で表わされる新規なピリダジノン誘導体に関
する。 本発明により、有用な薬理作用を有する新規な
化学物質が提供される。すなわち、上記一般式
（）で表わされる本発明に係るピリダジノン誘
導体は、優れた血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用などの薬理作用を有する新規物質であり、降圧
剤、抗血栓剤などの循環器系用薬剤として医薬用
途に極めて有用なものである。 本発明に係る一般式（）における低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２−
ブチル、第３−ブチルをあげることができる。ま
た、R5−NH−で表わされる低級アルキルアミノ
基としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、
イソブチルアミノ、第２−ブチルアミノなどをあ
げることができる。ピリジルは２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジルなどである。 上記一般式（）の化合物におけるアミジン構
造またはグアニジン構造においては、 の如く、上記式(a)と(b)又は、(c)と(d)と(e)に示され
る互変異性体が存在する。本発明に係る上記一般
式（）で表わされる化合物は、これらの互変異
性体として存在することができ、これら互変異性
体はいずれも本発明の目的物質中に包含される。 本発明の一般式（）の化合物は、種々の有機
酸、例えばシユウ酸、コハク酸、酒石酸などと、
または鉱酸、例えば塩酸、硫酸などと付加塩をつ
くることができる。従つて本発明の目的物質に
は、これらの生理的に許容されるすべての付加塩
が包含される。 一般式（）の化合物は、種々の方法により製
造することができ、例えば、以下に述べる方法に
よつて製造することができる。 一般式（）においてR2が低級アルキルチオ
基である化合物として、一般式、 で表わされる化合物のメチルイソチウロニウム塩
（ヨウ化水素酸塩が一般的である）を、通常、相
当するチオ尿素誘導体とヨウ化メチルとを用い
て、メチルイソチロニウム塩を製造するそれ自体
公知の方法により製造する。また、一般式（）
において、R5−NH−である化合物は、一般式
（）の化合物に、水、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジメチルホルムアミド（以下
DMFと略記する。）などの溶媒中、適当なアミン
類、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、アニリン、ベンジルア
ミン、イソプロピルアミン、アミノピリジンなど
を加えて、反応させることにより製造することが
できる。 一般式（）においてR2が水素原子である化
合物は、アミジン類の合成法として知られている
方法を準用することにより製造することができ
る。例えば一般式、 （式中、R2は水素原子であり、R3はピリジル
であり、Ｘは塩素原子、エチルオキシ又はメチル
オキシである）で表わされるイミデート類または
塩化イミドイルと一般式、 （式中、R1、R4、ｎは前記の定義を有する） で表わされるピリダジノン誘導体をベンゼン、ト
ルエン、DMF、エタノールなどの溶媒中で、反
応させることにより製造することができる。ま
た、一般式（）においてR3が
【式】
を有する置換フエニルである化合物としては、一
般式（）で表わされる化合物を、必要に応じ
て、トルエン、DMFなどの溶媒中で、ｐ−トル
エンスルホン酸などを用いて、オルトギ酸エチ
ル、オルト酢酸エチルなどと加熱することにより
製造することもできる。かくして得られた一般式
（）の化合物は、新規物質であつて、これらは
強い血小板凝集抑制作用および血圧低下作用を示
す。従つて本発明に係る新規物質は抗高血圧症剤
として、また血栓塞栓性疾患の予防用及び治療用
の薬剤として有用なものである。 本発明に係る新規物質の薬力学的作用を調べる
にあたつては、下記の方法が使用された。 １ 血小板凝集抑制作用 血小板凝集への影響をBornの方法（註）によ
り行なつた。無麻酔下で家兎の頚動脈にカニユー
レを挿入して採血した血液と3.8％クエン酸ナト
リウム溶液を９：１に混合し、卓上遠心機により
1100rpmで10分間遠心して赤血球を沈澱させ、多
血小板血漿（以下PRPと称する）を得た。この
PRPの少量をアグリゴメーターのキユベツト中
に入れ、小撹拌子を用いて撹拌した。これに被検
物質の溶液（PH7.4、生理的等張）、コラーゲンの
順に加え、凝集を開始させた。この過程における
PRPの透光性の変化を連続的に記録した。凝集
を誘導するコラーゲンの添加量は、最大凝集を観
察できる最小量とし、また被検物質による凝集抑
制の強さは10-4Mアスピリンによる凝集抑制と同
等の作用を示す被検物質の濃度から求めた。〔表
−１参照：なお表中の凝集抑制作用の表示は次の
とおりである。；−（抑制作用なし），±（抑制作用
がアスピリンより弱い），＋（アスピリンと同等），
＋＋（アスピリンの10倍以下），＋＋＋（アスピリン
の100倍以下），＋＋＋＋（アスピリンの100倍以上〕 註：G.V.R.Born，Nature.194，927（1962）。 ２ 抗高血圧作用 雄性20週令以上の高血圧発症後、高血圧自然発
症ラツト（SHR）を17時間絶食させて使用した。
無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法に
より薬物投与前、投与後、１時間後、２時間後、
４時間後、６時間後および24時間後にそれぞれ測
定した。収縮期血圧が180mmHgまたはそれ以上
の３〜５匹のラツトを一群とし、被検物質を0.2
％CMC溶液に溶解または懸濁させ、経口投与し
た。（表−１参照）
般式（）で表わされる化合物を、必要に応じ
て、トルエン、DMFなどの溶媒中で、ｐ−トル
エンスルホン酸などを用いて、オルトギ酸エチ
ル、オルト酢酸エチルなどと加熱することにより
製造することもできる。かくして得られた一般式
（）の化合物は、新規物質であつて、これらは
強い血小板凝集抑制作用および血圧低下作用を示
す。従つて本発明に係る新規物質は抗高血圧症剤
として、また血栓塞栓性疾患の予防用及び治療用
の薬剤として有用なものである。 本発明に係る新規物質の薬力学的作用を調べる
にあたつては、下記の方法が使用された。 １ 血小板凝集抑制作用 血小板凝集への影響をBornの方法（註）によ
り行なつた。無麻酔下で家兎の頚動脈にカニユー
レを挿入して採血した血液と3.8％クエン酸ナト
リウム溶液を９：１に混合し、卓上遠心機により
1100rpmで10分間遠心して赤血球を沈澱させ、多
血小板血漿（以下PRPと称する）を得た。この
PRPの少量をアグリゴメーターのキユベツト中
に入れ、小撹拌子を用いて撹拌した。これに被検
物質の溶液（PH7.4、生理的等張）、コラーゲンの
順に加え、凝集を開始させた。この過程における
PRPの透光性の変化を連続的に記録した。凝集
を誘導するコラーゲンの添加量は、最大凝集を観
察できる最小量とし、また被検物質による凝集抑
制の強さは10-4Mアスピリンによる凝集抑制と同
等の作用を示す被検物質の濃度から求めた。〔表
−１参照：なお表中の凝集抑制作用の表示は次の
とおりである。；−（抑制作用なし），±（抑制作用
がアスピリンより弱い），＋（アスピリンと同等），
＋＋（アスピリンの10倍以下），＋＋＋（アスピリン
の100倍以下），＋＋＋＋（アスピリンの100倍以上〕 註：G.V.R.Born，Nature.194，927（1962）。 ２ 抗高血圧作用 雄性20週令以上の高血圧発症後、高血圧自然発
症ラツト（SHR）を17時間絶食させて使用した。
無麻酔下、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法に
より薬物投与前、投与後、１時間後、２時間後、
４時間後、６時間後および24時間後にそれぞれ測
定した。収縮期血圧が180mmHgまたはそれ以上
の３〜５匹のラツトを一群とし、被検物質を0.2
％CMC溶液に溶解または懸濁させ、経口投与し
た。（表−１参照）
【表】
本発明によつて提供される化合物の例を以下に
列挙する。 ６−〔４−（Ｎ−ベンジル−N′−メチルグアニ
ジノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ−ブチル−N′−メチルグアニジ
ノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ−プロピル−N′−メチルグアニ
ジノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ，N′−ジメチルグアニジノ）フ
エニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン、 ６−〔３−ブロモ−４−（１，３−ジアザシクロ
ペンテン−２−イルアミノ）フエニル〕−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−２
−イルアミノ）フエニル〕−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−２
−イルアミノメチル）フエニル〕−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ，N′−ジメチルグアニジノメチ
ル）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ−ブチル−N′−メチルグアニジ
ノメチル）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）フ
エニル〕−ホルムアミジン、 Ｎ，N′−ビス〔２−ブロモ−４−（５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−
６−イル）フエニル〕−ホルムアミジン、 Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）ベ
ンジル〕−ホルムアミジン、 ６−〔４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−〔Ｎ−（３−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−〔Ｎ−（４−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）フ
エニル〕−アセトアミジン。 これらの化合物の有機酸塩または鉱酸塩。 次に、本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ (a) ６−〔４−（Ｎ−メチルチオカルバモイルアミ
ノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（ｐ−アミノフエニル）−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
8.13ｇを乾燥DMF40mlに溶解し、メチルチオ
イソシアナート3.5ｇを加え、室温で４時間撹
拌した。更に50℃で30分間撹拌し減圧下に溶媒
を留去し、残留物にジメチルメタン／エーテル
（１：１）を50ml加え、結晶を析出させた。結
晶を取、ジクロルメタンで洗浄すると、標記
の化合物10.1ｇが得られた。m.p.213℃。 (b) 上記(a)で得られた化合物8.23ｇを無水メタノ
ール100mlに溶解し、これにヨウ化メチル
（CH3I）5.11ｇを加え、40゜〜50℃で２時間撹拌
した。更に１時間環流下に撹拌した。冷却后溶
媒を留去して20mlまで濃縮し、冷却して析出す
る結晶を取し、エーテル洗浄するとメチルイ
ソチウロニウム−ヨウ化水素酸塩12.3ｇが得ら
れた。m.p.232〜234℃（分解）。 (c) ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−
２−イルアミノ）フエニル〕−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 上記(b)で得られた化合物2.09ｇ、エチレンジ
アミン450mgおよびエタノール15mlの混合物を
16時間環流下に撹拌した。溶媒を留去し、残留
物に少量のメタノールを加えて溶解させ、30％
水酸化カリウム水溶液を10ml加え、析出した結
晶を取し、水洗し、少量のメタノールで洗浄
すると標記化合物1.1ｇが得られた。m.p.270〜
372℃（分解）。 実施例 ２ ６−〔４−（Ｎ−ブチル−N′−メチルグアニジ
ノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン・塩酸塩 実施例１(b)で得た化合物2.09ｇ（5mmole）と
ｎ−ブチルアミン550mg（５×1.5mmole）をエタ
ノール15mlに加え、２日間加熱還流した。反応終
了後、希カセイソーダ水で弱アルカリ性とし塩化
メチレン50mlで抽出した。有機層を水洗、乾燥し
たのち、溶媒を留去して、残渣を少量のエーテル
で洗浄し、更に塩化メチレン20mlを加えて残渣を
溶解し、これに飽和塩化水素／塩化メチレン溶液
を激しく撹拌下に滴下した。 析出した固体を取し、乾燥してやや吸湿性の
目的物500mgを得た。 IR νmax cn-1（KBr）3190，1650，1350，1305，
1190，1038 NMR δppm（DMSO−d6） 0.9（ｔ，3H），1.0−1.8（ｍ，4H），1.10
（ｄ，3H），2.1−3.0（ｍ，2H），2.90
（ｄ，3H），3.32（ｍ，2H），8.15（ｍ，
2H），7.32−7.84（4H） 実施例 ３ ６−〔４−（Ｎ−ベンジル−N′−メチルグアニ
ジノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン・塩酸塩 実施例１、(b)で得た化合物とベンジルアミンと
を用いて実施例２と同様の操作により反応させて
標記化合物を得た。このものは無定形粉末であつ
た。 IR νmax cn-1（KBr）3420，1648，1382，1350，
700，1H−NMR δppm（DMSO−d6） 1.10（ｄ，3H），2.1−2.9（ｍ，2H），3.40
（ｍ，1H），4.65（Ｓ，2H），2.41（Ｓ，
3H），7.1−7.9（ｍ，9H） 製造法は、実施例−２のｎ−ブチルアミンのか
わりにベンジルアミンを使用する以外、ほぼ同様
の方法である。 実施例 ４ ６−〔３−ブロモ−４−（１，３−ジアザシクロ
ペンテン−２−イルアミノ）フエニル〕−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン ６−（４−アミノ−３−ブロモフエニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジ
ノンとメチルチオイソシアネートとを用い、実施
例１、(a)と同様の操作により反応させて、チオ尿
素体をつくり、実施例１、(b)の操作と同様にし
て、メチルイソチウロニウム塩をつくり、さら
に、エチレンジアミンを用いて、実施例１(c)と同
様の操作により、反応させて標記の化合物を得
た。m.p.265〜267℃（分解）。 実施例 ５ ６−〔４−Ｎ，N′−ジメチルグアニジノメチ
ル）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン (a) 実施例１、(b)と同様にして６−〔４−（３−メ
チルチオレイドメチル）フエニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（2H）ピリダジノン
とヨウ化メチルより相当するメチルイソチウロ
ニウム・ヨウ化水素酸塩を得た。 (b) 上記(a)で得たメチルイソチウロニウム・ヨウ
化水素酸塩2.0ｇをメタノール２mlに溶解しこ
れに40％メチルアミン水溶液４mlを加え、室温
で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に
2N−塩酸を加え、不溶物を除去した。この酸
性溶液に10N−水酸化カリウムを加え強アルカ
リ性とし、ジクロルメタンで抽出した。その有
機層を乾燥した後、溶媒を留去し、エーテルを
加えて結晶化させると、標記の６−〔４−（Ｎ，
N′−ジメチルグアニジノメチル）フエニル〕−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン1.1ｇが得られた。m.p.190〜192℃
（分解）。 実施例 ６ ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−２
−イルアミノメチル）フエニル〕−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 実施例６、(a)で得たメチルイソチウロニウム塩
とエチレンジアミンとを用い、実施例１、(c)と同
様の操作により反応させて無定形の標記化合物を
得た。 IR νmax cn-1（KBr）3400，1680，1460，1380，
1360，1300，1200，1080，1040，960 1H−NMR δppm（DMSO−d6） 1.08（3H），2.1−2.9（3H），3.34（4H），4.26
（2H），5.1−6.4（4H），7.32（2H），7.68（2H） 実施例 ７ Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）フ
エニル〕−ホルムアミジン ６−（ｐ−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン2.03ｇを
DMF20mlに溶解し、オルトギ酸エチル10mlを加
え、少量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて、蒸
気浴上２時間加熱撹拌した。冷却して析出した結
晶を取し、水−DMFから再結晶すると標記化
合物1.2ｇが得られた。m.p.306〜308℃。 実施例 ８ ６−〔４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン ６−（ｐ−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.52ｇを
DMF15mlに溶解し、この溶解に、２−アミノピ
リジンとオルトギ酸エチルとから製造したＮ−
（２−ピリジル）−ホルムイミノエチルエーテル
1.35ｇを加え、60℃で１時間撹拌した。冷却し、
析出した結晶を取し、ジクロルメタン−DMF
で洗浄すると標記化合物2.1ｇが得られた。m.
P.243〜245℃。
列挙する。 ６−〔４−（Ｎ−ベンジル−N′−メチルグアニ
ジノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ−ブチル−N′−メチルグアニジ
ノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ−プロピル−N′−メチルグアニ
ジノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ，N′−ジメチルグアニジノ）フ
エニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノン、 ６−〔３−ブロモ−４−（１，３−ジアザシクロ
ペンテン−２−イルアミノ）フエニル〕−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン、 ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−２
−イルアミノ）フエニル〕−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−２
−イルアミノメチル）フエニル〕−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ，N′−ジメチルグアニジノメチ
ル）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−（Ｎ−ブチル−N′−メチルグアニジ
ノメチル）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン、 Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）フ
エニル〕−ホルムアミジン、 Ｎ，N′−ビス〔２−ブロモ−４−（５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−
６−イル）フエニル〕−ホルムアミジン、 Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）ベ
ンジル〕−ホルムアミジン、 ６−〔４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−〔Ｎ−（３−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 ６−〔４−〔Ｎ−（４−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン、 Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）フ
エニル〕−アセトアミジン。 これらの化合物の有機酸塩または鉱酸塩。 次に、本発明の実施例を掲げる。 実施例 １ (a) ６−〔４−（Ｎ−メチルチオカルバモイルアミ
ノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン ６−（ｐ−アミノフエニル）−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
8.13ｇを乾燥DMF40mlに溶解し、メチルチオ
イソシアナート3.5ｇを加え、室温で４時間撹
拌した。更に50℃で30分間撹拌し減圧下に溶媒
を留去し、残留物にジメチルメタン／エーテル
（１：１）を50ml加え、結晶を析出させた。結
晶を取、ジクロルメタンで洗浄すると、標記
の化合物10.1ｇが得られた。m.p.213℃。 (b) 上記(a)で得られた化合物8.23ｇを無水メタノ
ール100mlに溶解し、これにヨウ化メチル
（CH3I）5.11ｇを加え、40゜〜50℃で２時間撹拌
した。更に１時間環流下に撹拌した。冷却后溶
媒を留去して20mlまで濃縮し、冷却して析出す
る結晶を取し、エーテル洗浄するとメチルイ
ソチウロニウム−ヨウ化水素酸塩12.3ｇが得ら
れた。m.p.232〜234℃（分解）。 (c) ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−
２−イルアミノ）フエニル〕−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 上記(b)で得られた化合物2.09ｇ、エチレンジ
アミン450mgおよびエタノール15mlの混合物を
16時間環流下に撹拌した。溶媒を留去し、残留
物に少量のメタノールを加えて溶解させ、30％
水酸化カリウム水溶液を10ml加え、析出した結
晶を取し、水洗し、少量のメタノールで洗浄
すると標記化合物1.1ｇが得られた。m.p.270〜
372℃（分解）。 実施例 ２ ６−〔４−（Ｎ−ブチル−N′−メチルグアニジ
ノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン・塩酸塩 実施例１(b)で得た化合物2.09ｇ（5mmole）と
ｎ−ブチルアミン550mg（５×1.5mmole）をエタ
ノール15mlに加え、２日間加熱還流した。反応終
了後、希カセイソーダ水で弱アルカリ性とし塩化
メチレン50mlで抽出した。有機層を水洗、乾燥し
たのち、溶媒を留去して、残渣を少量のエーテル
で洗浄し、更に塩化メチレン20mlを加えて残渣を
溶解し、これに飽和塩化水素／塩化メチレン溶液
を激しく撹拌下に滴下した。 析出した固体を取し、乾燥してやや吸湿性の
目的物500mgを得た。 IR νmax cn-1（KBr）3190，1650，1350，1305，
1190，1038 NMR δppm（DMSO−d6） 0.9（ｔ，3H），1.0−1.8（ｍ，4H），1.10
（ｄ，3H），2.1−3.0（ｍ，2H），2.90
（ｄ，3H），3.32（ｍ，2H），8.15（ｍ，
2H），7.32−7.84（4H） 実施例 ３ ６−〔４−（Ｎ−ベンジル−N′−メチルグアニ
ジノ）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン・塩酸塩 実施例１、(b)で得た化合物とベンジルアミンと
を用いて実施例２と同様の操作により反応させて
標記化合物を得た。このものは無定形粉末であつ
た。 IR νmax cn-1（KBr）3420，1648，1382，1350，
700，1H−NMR δppm（DMSO−d6） 1.10（ｄ，3H），2.1−2.9（ｍ，2H），3.40
（ｍ，1H），4.65（Ｓ，2H），2.41（Ｓ，
3H），7.1−7.9（ｍ，9H） 製造法は、実施例−２のｎ−ブチルアミンのか
わりにベンジルアミンを使用する以外、ほぼ同様
の方法である。 実施例 ４ ６−〔３−ブロモ−４−（１，３−ジアザシクロ
ペンテン−２−イルアミノ）フエニル〕−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ン ６−（４−アミノ−３−ブロモフエニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジ
ノンとメチルチオイソシアネートとを用い、実施
例１、(a)と同様の操作により反応させて、チオ尿
素体をつくり、実施例１、(b)の操作と同様にし
て、メチルイソチウロニウム塩をつくり、さら
に、エチレンジアミンを用いて、実施例１(c)と同
様の操作により、反応させて標記の化合物を得
た。m.p.265〜267℃（分解）。 実施例 ５ ６−〔４−Ｎ，N′−ジメチルグアニジノメチ
ル）フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン (a) 実施例１、(b)と同様にして６−〔４−（３−メ
チルチオレイドメチル）フエニル〕−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（2H）ピリダジノン
とヨウ化メチルより相当するメチルイソチウロ
ニウム・ヨウ化水素酸塩を得た。 (b) 上記(a)で得たメチルイソチウロニウム・ヨウ
化水素酸塩2.0ｇをメタノール２mlに溶解しこ
れに40％メチルアミン水溶液４mlを加え、室温
で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に
2N−塩酸を加え、不溶物を除去した。この酸
性溶液に10N−水酸化カリウムを加え強アルカ
リ性とし、ジクロルメタンで抽出した。その有
機層を乾燥した後、溶媒を留去し、エーテルを
加えて結晶化させると、標記の６−〔４−（Ｎ，
N′−ジメチルグアニジノメチル）フエニル〕−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン1.1ｇが得られた。m.p.190〜192℃
（分解）。 実施例 ６ ６−〔４−（１，３−ジアザシクロペンテン−２
−イルアミノメチル）フエニル〕−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン 実施例６、(a)で得たメチルイソチウロニウム塩
とエチレンジアミンとを用い、実施例１、(c)と同
様の操作により反応させて無定形の標記化合物を
得た。 IR νmax cn-1（KBr）3400，1680，1460，1380，
1360，1300，1200，1080，1040，960 1H−NMR δppm（DMSO−d6） 1.08（3H），2.1−2.9（3H），3.34（4H），4.26
（2H），5.1−6.4（4H），7.32（2H），7.68（2H） 実施例 ７ Ｎ，N′−ビス〔４−（５−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン−６−イル）フ
エニル〕−ホルムアミジン ６−（ｐ−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン2.03ｇを
DMF20mlに溶解し、オルトギ酸エチル10mlを加
え、少量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて、蒸
気浴上２時間加熱撹拌した。冷却して析出した結
晶を取し、水−DMFから再結晶すると標記化
合物1.2ｇが得られた。m.p.306〜308℃。 実施例 ８ ６−〔４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−ホルムアミジ
ノ〕フエニル〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（2H）−ピリダジノン ６−（ｐ−アミノフエニル）−５−メチル−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン1.52ｇを
DMF15mlに溶解し、この溶解に、２−アミノピ
リジンとオルトギ酸エチルとから製造したＮ−
（２−ピリジル）−ホルムイミノエチルエーテル
1.35ｇを加え、60℃で１時間撹拌した。冷却し、
析出した結晶を取し、ジクロルメタン−DMF
で洗浄すると標記化合物2.1ｇが得られた。m.
P.243〜245℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は水
素原子、低級アルキルチオ基又はR5−NH−であ
り、R5は低級アルキル基であり、R4は水素原子
又はハロゲン原子であり、R3はピリジル、ベン
ジル、低級アルキル、又は、ベンゼン環上の任意
の位置に基【式】を有する置換フエニ ルであり、ｎは０又は１の数を示し、また、式中
の【式】の構造部分は、そのR2−とR3 −が連結して、【式】の構造を形 成していてもよく、この場合ｍは、２の数を示
す。） で表わされるピリダジノン誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56209938A JPS58113180A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ピリダジノン誘導体 |
| DE8282306878T DE3278688D1 (en) | 1981-12-28 | 1982-12-22 | 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinone compounds and processes for their preparation |
| EP82306878A EP0084250B1 (en) | 1981-12-28 | 1982-12-22 | 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinone compounds and processes for their preparation |
| US06/454,021 US4521415A (en) | 1981-12-28 | 1982-12-28 | 6-(Substituted phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone compounds |
| US06/594,303 US4523011A (en) | 1981-12-28 | 1984-03-28 | Process for preparing 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56209938A JPS58113180A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ピリダジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58113180A JPS58113180A (ja) | 1983-07-05 |
| JPH0351706B2 true JPH0351706B2 (ja) | 1991-08-07 |
Family
ID=16581142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56209938A Granted JPS58113180A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ピリダジノン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4521415A (ja) |
| EP (1) | EP0084250B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58113180A (ja) |
| DE (1) | DE3278688D1 (ja) |
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| HU193067B (en) * | 1983-12-14 | 1987-08-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts |
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| JPS60126282A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ピリダジノン誘導体又はその塩類 |
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| US4946842A (en) * | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
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| AU621087B2 (en) * | 1988-02-13 | 1992-03-05 | Nippon Soda Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives |
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| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
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| BE791539A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Basf Ag | Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| US3947437A (en) * | 1974-01-22 | 1976-03-30 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridazinyloxy(thio)phenyl ureas and derivatives thereof |
| JPS5746966A (en) * | 1980-09-03 | 1982-03-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Pyridazinone derivative and its production |
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- 1981-12-28 JP JP56209938A patent/JPS58113180A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-22 DE DE8282306878T patent/DE3278688D1/de not_active Expired
- 1982-12-22 EP EP82306878A patent/EP0084250B1/en not_active Expired
- 1982-12-28 US US06/454,021 patent/US4521415A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-28 US US06/594,303 patent/US4523011A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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