JPS60502255A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ピリミジン誘導体 技術分野 本発明はアジド−置換ビＩＪ　Ｓジン誘導体に関する。より具体的には１本発明 ば２，４−ジアミノ−５−フェニルピｊ７　Ｓジン類、その調製方法、その薬学 的配合物及びその治療における用途に関する。

背景技術 アジド基は「擬似ハロゲン化物」として作用することが知られており（Ａ、、　 Ｔｒｅｉｎｉｎ　、　”　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｚ ｌｄｏ　Ｇｒｏｕｐ　”　、　Ｓ、Ｐａｔａｉ編、出版社Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ 　＆　５ｏｎｓ　、　１９７１年、１〜５５頁参照）、その親油性及び電子特性 において薬品分子内における生物学的に許容可能な基として広範な用途を見出し たハロゲン置換基と親和性を有する。又、芳香族アジド類は対応する芳香族アミ ン類のための薬品前駆体修飾物として作用し得ることも報告されている（　Ｂ、 　Ａ、　Ｂ１１５ｓ、　Ｔ、　Ｂ−Ｂｒｏｗｎ　、　Ｍ、　Ｆ、　Ｃ）、　５ｔ ｅｖｅｎｓ。

及びＣ０に、　ｗｏｎｇ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９７ ９年＋　３１５　、６６　Ｐ　；　Ｅ、　Ａ、　Ｂ１１５．ｓ、　Ｐｈ、　Ｄ、 論文。

バージンガムのアストン大学、英国、バージンガム。

１９８０年）。又、ある種の芳香族アジド類ば１ｎｖｉｖＯにおいてそれらが熱 的及び光化学的に劣化する仕方で短命の反応性化学中間体に潜在的に劣化するこ とができることも知られており（”　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆｔｈｅ 　Ａｚｉｄｏ　Ｇｒｏｕｐ　”　＋Ｓ　、Ｐａｔａｉ編、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ 　＆　５ｏｎｓ。

１９７１年、２２１〜３３０頁及び４４１〜５０２頁）５この特性はおそらくそ の様な芳香族アジド類の癌の治療或いは過剰増殖性皮膚障害（皮膚癌或いは乾解 ）の光化学治療における放射性感受性増強剤としての用途しかしながら、知ら２ ｔている限りにおいて、如何なる芳香族アジド化合物もヒト或いは動物の病気に 関連した治療に使用さ肚たことはなく、この目的のために有用或いは有効である ことが知られた如何なる芳香族アジド化合物もこれまで利用可能になっていない 。

発明の開示 本発明は第一の面において下記一般式（１）の化合物を提供するものである： （式中、Ｒ基は各々水素、／・ロゲン或いは１〜４の（３） 炭素数の炭素鎖を有するアルコキシ基であり　Ｒ２は水素或いは１〜４の炭素数 のアルキル基である）、及び本発明は更に該一般式Ｎ）の化合物の酸付加塩を包 含するものである。

第１の好ましい化合物群においては、アンド基はフェニル基の３′〜位にあり、 塩素、臭素或いはヨウ素原子或いは１〜４の炭素数のアルコキン基よりなる該Ｒ １基はフェニル基の４１−位にあり、該Ｒ２基は１〜４の炭素数のアルギル基で ある。この第１群に含まれる特に好ましい化合物は、下記式（Ｉａ〜Ｉｄ）のア ジド−置換ビ＋）　ミジン誘導体及びそれらの酸付加塩よりなるものである： （ｌｃ）　（ｌｄ） 第２の好ましい化合物群においては、アジド基はフェニル基の４１−位にあり、 塩素、臭素或いはヨウ素原子或いは１〜４の炭素数のアルコキシ基よりなる該Ｒ １基はフェニル基の３１−位にあり、該Ｒ２基は１〜４の炭素数のアルキル基で ある。この第２の群の範囲に含まれる特に好ましい化合物は、下記式（ｌｅ−１ ｆ）のアジド−置換ピリミジン誘導体及びその酸付加塩よりなるニ 一般式（１）の化合物〔式（ｌａ−ｉｆ）の化合物を含む〕の酸付加塩は、好ま しくは薬学的に許容可能なものであるが、その他の酸付加塩も又１本発明の範囲 内に含まれる。適当な塩は例えば次の酸から誘導されるものである：塩酸、臭素 酸５硫酸、硝酸、イセチオン酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、Ｐ−トルエ ンスルホン酸５酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸。

ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベン ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及びエタンヌルホン酸。薬学的許容可能性の 点から好ましい塩類はエタンスノーホン酸塩である。

式（１）の化合物は同様の構造の化合物の調製のために公知の任意の方法或いは 合成操作を適応或いは使用することにより調製することができる。例えば。

少なくともアジド基がフェニル基の３１−或いは４１−位にある場合の式ＣＩ） の化合物は１次の方法のいずれかを使用することにより調製することができる＝ （１）対応するアミン化合物例えば下記一般式で表わされる３１−或いは４Ｉ− アミン化合物（式中、痒及びＲ２は一般式（１）の化合物に関して定義したもの と同義）をジアゾ化した後、アジドにより処理する。一般式（Ｉ）の化合物はそ れ自体対応するニトロ化合物の還元により得ることができる： （２）　下記一般式（Ｉ）のアジド化合物のグアニジンと（式中、Ｒ１及びＲ２ は前記と同義であり、Ｙはアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、アラルコキ ／（例、ベンジルオキシ）、アルキチオ（例、メチルチオ）、アラルキルチオ（ 例、ベンジルチオ）、或いは二級或いは三級アミン基（例、ジメチルアミノ、ジ エチルアノ；モルホリノ）などの残基或いは基である）。

従って５本発明の更て一つの側として、類似化合物の調製のための任意の公知方 法特に上記（１）乃至（２）において定義された方法を適用或いは使用すること を特徴とする一般式（１）の化合物の調製方法が提供される。

本発明の化合物は哺乳動物その他の生態形内においてジヒドロホレートレダクタ ーゼ（ＤＨＦＲ）を阻害し、抗腫瘍活性を有することカー見出された。それらは 又、何等かの抗乾癖及び抗マラリア活性を有するようである。その様な抗腫瘍活 性は例えば腹水腫瘍を有する哺乳動物における腫瘍細胞数の減少及びその結果と しての未治療の対照群に比較して生存率の増加によって証拠付けられる。抗腫瘍 活性は更【未治療対照動物の腫瘍て対し１本発明の化合物による治療後の固形腫 瘍の大きさの測定可能な減少頷より証拠付けられる。

一般式（１）の化合物が活性であるネズミ腫瘍系統としては、リンパ球白血病Ｐ ３８８．　リンパ球白血病Ｌ］、　２１０　、黒色メラノーマＢ１６、Ｃｏ１ｏ ｎ　３８−　ＴＬＸ５（７） リンパ腫瘍、Ｗ３１２９ミエローマ、Ｗａ、１ｋｅｒ　２５６及びＭ５網状細胞 肉腫などが含まれろが、これらに限定されるものではないっ 上記の如く本発明の化合物は腫瘍の治療に有用である。本発明はこの様に更に有 効な非−毒性量の一般（Ｉ）の化合物或いはその酸付加塩を経口的、非−経口的 （皮下、筋肉内及び静脈内を含む）或いは局所的に適用することにより投与する ことを特徴とする哺乳動物を含む動物における腫瘍の治療方法を提供するもので ある。投与は一般的に間隔をおいて繰り返し５行われ例えば毎日１凹成〜・は数 回行われる。本発明の更にもう１つの面或いは代替的な面として治療用例えば抗 腫瘍剤としての一般式（１）の化合物或いはその酸付加塩が提供される。

哺乳動物を治療するための抗腫瘍剤として有効であるために必要な一般式（１） の化合物の量は勿論変わり得るものであり、最終的には個々の特別の症例におけ る哺乳動物を治療する医学或いは獣医学の専門家の判断にゆだねられる。その様 な専門家例えば医師により考慮される要因としては、投与経路、及び薬学組成物 、哺乳動物の体重、表面積１年令及び一般的状態れる。しかしながら、適当な有 効な抗腫瘍投与量は約１．０〜約７５ｍ９／に９体重の範囲にあり、好ましくは 約５〜４０■／に９の範囲にあり、最も適当な投与量は例えば１０〜３０■、／ に９の範囲にある。例えば毎日の治療において、全部の毎日の投与量は単一投与 として、複数投与例えば毎日２〜６回として与えることができ。

或いは任意の選ばれた継続期間の静脈内注入により与えることができる。例えば ７５に９の哺乳動物に対しては投与量は毎日約７５〜５ｏｏｍ９の範囲であり、 典型的な投与量は、普通は毎日約１００ｍ１？である。個別の複数の投与が指示 される珈合には、治療は５ｏｍｇの一般式（１）の化合物が１日４回錠剤、カプ セル、液体（例、シロップ）或いは注射の形態で与えられるであろう。

一般式（１）の化合物の抗腫瘍活性は遊離塩基にあり、従って酸付加塩に関与す る酸の性質は重要性が小さい。しかしながら、医薬に使用する場合には一般式（ １）の化合物の塩は薬理学的及び薬学的のいずれにおいても許容可能であるべき であるが、しかし、非−薬学的及び非−薬理学的許容可能な塩も遊離の活性化合 物或いはその薬学的に許容可能な塩を調製するために便利に使用することが出来 、本発明の範囲から排除されるものではない。

活性化合物〔本発明において一般式（１）の化合物として定義されるもの〕を単 独で生の薬品として投与することも可能であるが、活性化合物を薬学的配合物と して提供するのが好ましい。医薬用の本発明の配合物は活性化合物と１以上の薬 学的に許容可能な七の担体及び任意にその他の治療成分を含んでなるものである 。担体は配合物の他の成分と相溶性であり、その受領者に有害でないという意味 において薬学的に許容可能でなければならない。

従って本発明は更に一般式（１）の化合物（遊離塩基或いはその薬学的に許容可 能な酸付加塩の形態における）と共に薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬学 的配合物を提供する。

これらの配合物は経口、直腸或いは非経口（皮下。

筋肉内及び静脈内を含む）投与に適したものを包含するものである。

これらの配合物は単位投与形態において提供されるのが便利であり、製薬技術に おいて公知の任意の方法により調製することが出来る。全ての方法は一般的に活 性化合物を１以上の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含むものである 。通常これらの配合物は活性化合物を液体担体或いは微粉砕固体担体或いは両者 と均−且つ密接に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の配合物に成 形することにより調製される。

経口投与に適した本発明の配合物は各々所定量の活性化合物を含有するカプセル 、カシェ剤１錠剤或いはロゼンジなどの個別の単位として、粉末或いは顆粒とし て或いはシロップ、エリキシル５エマルジョン或いはドラフトなどの水性液体或 いは非−水性液体中の懸濁液として匈えることができる、 錠剤は任意に１以上の付属成分と共に圧縮或いは鋳型成形により作製することが できる。圧縮錠剤は適当な機械内において活性化合物を任意にバインダー、滑剤 、不活性稀釈剤、界面活性剤或いは分散剤と混合した粉末或いは顆粒のような自 由流動形態において圧縮することにより調製することができる。鋳型成形錠剤は 適当な機械内においで粉末化活性成分と任意の適当な担体の混合物を鋳型成形す ることにより作製することができる。

シロップは活性化合物をその中に任意の付属成分を添加してもよい砂糖例えば蔗 糖の濃縮水性溶液に添加することにより作製される。その様な付属成分としては 風味剤、砂糖の結晶化遅延剤或いは任意のその他の成分の溶解度増加剤、例えば グリセロール或いはノルビトールなどの多価アルコールなどが含まれる。

直腸投与用の配合物はココアバターなどの通常の担体を用℃・た座薬として提供 される。

非経口投与に適した配合物は受領者の血液と等張であることが好ましい活性化合 物の無菌水溶液調剤よりなるのが便利である。

前記成分に加えて本発明の化合物は、稀釈液、緩衝液、風味剤、バインダー、界 面活性剤、増粘剤、滑剤、保恒剤（酸化防止剤を含む）などから選ばれた１以上 の付属成分を更に含むことができる。

（印 以上５本発明は本発明に開示される各々及び任意の新しい特徴或いはこれらの特 徴の組み合わせを含んでなるものであるが、しかし、本発明の異った面は主とし て次のものを広く含むものであるがこれらに限られるものではない： （ｉ）　絃に定義される一般式（１）の化合物；（ｉｉ）　鼓に定義される一般 式（１）の化合物の製造方法： Ｏｉ：）　厳に定義される一般式（１）の化合物と共にその中に薬学的に許容可 能な担体を含んでなる薬学的配合物； ＧＶ）　’Ａに記載された方法による（ｉｉｉ）に規定された薬学的配合物の製 造方法； （■）　治療或いは医学用の一般式（【）の化合物例えば抗腫瘍剤、抗乾癖剤及 び抗マラリア剤；（■１）一般式（１）の化合物を投与することよりなる悪性腫 瘍を有する哺乳動物の治療方法。

以下の実施例及び一般式（１）の好ましい化合物の調製の合成経路における各段 階の説明は、本発明を例示するものであり如何なる意味でもそれを制限するもの と解され舌はならない。

実施例１　２，４〜ジアミノ−５−（３−アジド−４−クロロフェニル）−６− ニチルピリミジ合成調製経路の段階 １５℃以下に保たれた濃硫酸（１，５ｍ１）及び硝酸（１，５ｍｔ：＋：＋１． ４２）の攪拌された溶液に２，４−ジ７ミ／−５−（４−クロロフェニル）−６ −ニチルビリミジン（ピリメタミン）（５ｇ）を１時間に亘り添加した。溶液を ５０℃に２時間加熱し、冷却し、氷（約２００ｇ）上に注ぎ、濃縮された水性ア ンモニアヲユツ＜す添加して塩基性化した。クリーム色二）。

ピリミジン（４，１７；ｌ　）を集め、水性エタノールより明黄色のロゼツト状 結晶を得た。融点２０３〜２０５°Ｃ；１’　ｍａｘ　１３４０．１５６０　（ Ｎ０２）、　１６３０，３１２０．３３００及び　３４５０　（ＮＨ２）　ｃｍ −１；δ１．００　（３Ｈ，ｔ　、ＣＨ３）　、’２．１５（２Ｈ、ｑ、ＣＨ２ ）、５．９３−（２Ｈ，ｓ、ＮＨ２）。

６．０３（２Ｈ、ｓ　、　ＮＨ２）　、　７　、５１　（ＩＨ，ｄｄ、　６’　 −Ｈ）　、７．８１（２Ｈ，ｓ、２’−Ｈａｎｄ　５’　−Ｈ）。

実測値　Ｃ，４９，３；　Ｈ，４，０；　Ｎ、２３．６％Ｃ１ｉ’Ｈ１２ＣＩＮ ５０２　ｃ、４９．１；　Ｈ，４，１；Ｎ、２３．８５％の理論値 この化合物は文献において２回言及されているが、しかし特性化されていない（ Ｊ　、　Ｍｅｃｌｉｃａｌ　Ｃｈｅｍ、、　１９６９゜１２．６６２及びＪ　、 　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　、　１９７５　＋１０６゜１俵Ｒｕ６Ｏ−５ ０２’２５５　（６）２．４−ジアミノ−５−（３−二トロー４−クロロフェニ ル）−６−ニチルヒ＋）　ミシン＜　１６ｊｉ　）ヲ。

５〜１０℃に保たれたｌ０Ｎ−塩酸（１６０＋＋＋／）生塩化第−スズニ水和物 （３８ｇ）の溶液に、少量ずつ攪拌しながら１５分間に亘り添加する。溶液を１ ．５時間（乳鉢を使って）入念に攪拌し、−晩装置する。生成した白色の第二ス ズ錯塩を集め１００％エタノールで結晶させ無水塩基のコハク色の小プリズム結 晶を得た（９．５　ｇ）。融点２１５〜２１７℃；ν　１６２２　ｂｒ、３１８ ０　ｂｒ、　３３２０及び３４８０　（ＮＨ２）　ｃｍ−’；ａｘ δ１．００（３Ｈ，ｔ、ｃＨ３）、　２．１８（２Ｈ、ｔ、　ｃＨ２）５．３５ 　（２Ｈ，ｓ、　３　’　ＮＨ２）　。

５．６９（２Ｈ，ｓ、ＮＨ２）、　５．９０（２Ｈ，ｓ、ＮＨ２）、’６．６５ （ＩＨ，ｄ、ベンゼン２’−、＋（）。

６．３８（ＩＨ，（１，ベンゼン６　’　Ｈ，Ｊ　２６１．７Ｈｚ、　Ｊ　６５ ８Ｈｚ）　。

７．２５　（ＩＨ，ｄ、、ベンゼン５１Ｈ）。

実験値　Ｃ，５４，４；　Ｈ，５，１；　Ｎ、　２６．４％この化合物はＪ、　 Ｍｅｃｌｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ、　１９６９　＋　１２゜６６２に言及されて いるが、しかし、特性化されていない。

粗製白色沈澱物の試料を又５０係水性エタノールより結晶化させ、無色針状のア ミン−水利物を得た。

ｍ／　２６５（３１チ）。

２６３（９６チ；Ｍ＋）、　２４７（１００％）；ｍ−６０２，３１８０ｂｒ、 　３３３０．３４８０（ＮＨ２）　ｃｍ　’。

の理論値　Ｃ，５０，４；　Ｈ，５，８；　Ｎ、２４．５％５Ｎ−塩酸中上記（ １）からの３−アミン化合物（１，８’４　ｇ）の完全懸濁液を０℃において、 水（２ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０，６ｇ）を攪拌しながら１５分間 に亘り添加してジアゾ化した。得られた懸濁液を１時間攪拌後、攪拌しながら、 ナ）　ＩＪウムアジド（１，８ｇ）を少量ずつ２時間に亘り添加した。濃縮水性 アンモニアでＰＨ９に塩基性化し５０．５時間攪拌し、固形生成物を集め（１， ８２ｇ；９０％）、エタノールより結晶化し、アジド塩基の感光性クリーム色マ イクロプリズム結晶を得た。

融点　１８５−１８８°αｅｆｆ、）；ｎ）４２９１．（１５％）、２８９（４ １％；Ｍ”）　。

２６３　（２１％）　、　２６２（３９％）、　２２６（６６％）、　６５（１ ００係）；ν　１．４５０．１５６４　ｂｒ、１６３９　ｂｒ、２１５０　（Ｎ ３）、　３１．４０　ｂｒ。

ｍａｘ ３３００及び　３４６０　（ＮＨ２）　ｃｍ−１；δ１．００　（３Ｈ，−ｔ、 　ｃＩ（３）、　２．１．８　（２Ｈ，ｑ、　ＣＨ２）　。

５．８４．（２Ｈ，ｓ、　ＮＨ２）　、　５．９６　（２Ｈ，ｓ、　ＮＨ２）。

７．００（ＬＨ，ｑ、ベンゼン６’　Ｈ，Ｊ　６２２Ｈ２，Ｊ６５８．４Ｈｚ） ＋７．１９４　ＬＨ、ｄ、ベンゼン２　’　−Ｈ）　、　７．５５　（ＩＨ，ｄ 、ベンゼン５１　ｏ）。

実測値　ｃ、　４．９．９；　Ｈ，４，２；　Ｎ、　３３．３％の理論値　ｃ、 　４９，７　；　Ｈ，４，２；　Ｎ、３３．８係（１）アジド塩基（例１からの ）（１゜０．９）を最少量の酢酸（約８　ｍｌ　）に溶解する。ＩＯＭ−塩酸（ ２ｙｘｔ）を添加し、４°Ｃにおいて４８時間暗所に放置しｙところ、アジド− 水和物の白色マイクロプリズム（０，５ｇ）が沈澱した。融点２２０〜２２５° Ｃ０νｍａｘ　１５４２，１５７５，１，６００，１６４２１１６６０１ｎｆｌ 　、　。

２１８０（Ｎ３）　ｃｍ　’　； δ１．０８　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）、　２．０３　（ｑ　、ＣＨ２）、　７． １．３（］、Ｈ，ｑ、　６’　Ｈ）。

実測値　Ｃ，４４，３；Ｈ，４，０；　Ｎ、　３０．３係Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ７Ｃ１ ，ＨＣＩ （１１）暗所において酢酸によりアジド塩基を結晶化させることにより（０°（ Ｉにおいて８日間）、二酢酸アジドは無色の沈澱物を形成した。乙の沈澱物を１ ００°Ｃ／　７５０　ｔｏｒｒで３時間乾燥し白色粉末を得た。融点１９０〜１ ９５°Ｃ； ２１８０　（Ｎ３）；　ｎｏ　ｂａｎｄ　１７００−１７２０　ｃｍ’−１’（ 従って結晶化酢酸不存在）；δ１．０２　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３）　、　１．９ ３（１，５Ｈ、ｓ、　Ｃ１（３ｃｏｏ）　、２．２０（ｑ、ＣＨ２）　。

６．２１　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ２）　、　６．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、　 ＮＨ２）　、　７．１５（Ｈ，ｑ　、ベンゼン６’−１４）、　７．２２　（Ｉ Ｈ，ｄ、２’−Ｈ）、　７．５８（ＩＨ，５’　−Ｈ）、　９．４０（ｂｒ　ｓ 、　”）ＪＨ）。

実測値　Ｃ，４６，５；　Ｈ，４，６チＣｌ２Ｈよ。Ｎ７ＣＩ　＋　２０２’３ ０２の理論値　Ｃ，４６，９；　Ｈ，４，９係（ｉｉｉｌ　アジド遊離塩基をエ タンスルホン酸（１，１モル当量）で処理し、アジドエタンスルホネートを白色 沈澱物として得た。水よりアジドエタンスルホネートを結晶化させ白色結晶を得 た。融点１９０〜１９１°Ｃ（分実測値　Ｃ，４１，９０；Ｈ，４，３；Ｎ、　 ２４．１％符表昭ｔ；　０−５０２２５５　（７）Ｃ１２Ｈ１２Ｃ］Ｎ７．Ｃ２ Ｈ６ＳＯ３の理論値　Ｃ，４２，０５；　Ｈ，４５；　Ｎ、　２４．５％（１ｖ ）　アジド遊離塩基（２，０９）をメタンスルホン酸（１，１モル当量）で処理 し、アジドメタンスルホネート塩（クリーム色固体）を得た。その塩を水より結 晶化し、クリーム色のプリズム結晶を得た。融点２０１〜２０２°Ｃ（分解）　 ＜　０．９　ｇ　）　；νｍａＸ　２］、ｓＯ（Ｎ３　）　ｍ−１；実測値　Ｃ ，４０，１；’Ｈ，４，３；　Ｎ、　２５．２％Ｃｌ２Ｈ工２ＣＩＮ７．ＣＨ３ ５Ｏ３Ｈの理論値　Ｃ，４０，２；　Ｈ，４，１５；　Ｎ、　２５．４％実施例 ３　２，４−ジアミノ−５−（３−アジド−４−１０ロフエニル）−６−メチル ヒリエタノール（１００＋＋＋ｔ）中２，４−ジアミノ−５−（３−ニトロ−４ ，−クロロフェニル）−６−メーＦ−ルビリミジン（１，０，０ｇ）の懸濁液に ラネーニッケル（１０，０，９）を添加し、溶液を６０〜６５°Ｃにおいて攪拌 する。ヒドラジン水和物＜３３ｍ１）を激しく攪拌しながら１時間に亘って滴加 する。溶液をセライトを通して熱ｆ過し５エタノールを真空蒸留により除去する 。水性エタノールより結晶化させ、クリーム色微結晶固体（９，７９）を得る。

□融点２４２−２４４°Ｃ−（３−７ミ／−４−１’ロロフエニル）−６−メチ ルピリミジン（上記調製）　’＜　ｓ、ｏ　ｙ　）溶液を０°Ｃにお（・て攪拌 し、水（１０ｍｌ　）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（２，４ｇ）を３０分間に 亘り添加する。ナトリウムアジド（５，４ｇ）を少量ずつ１時間に亘り添加する 。

更に１時間攪拌後、濃縮水性アンモニアを添加しくＰ１］９．０まで）、クリー ム色の固体（９５％収率）を集めた。

エタンスルホネート塩を以下のようにして調製したニ アジド（３，０９）を水（２０ｆｆＺ）中に懸濁させ、エタンスルホン酸（１， ２，９’）を添加した。混合液を沸騰するまで加熱し固形分を溶解した。冷却し ながら塩を結晶化させ収集した。これを次いで水より再結晶化させ、クリーム色 の微結晶を得た（　２．２　！ｊ）。融点２０２〜２０３°Ｃ（分解）； νｍａ’ｘ　３３５０．３１．７５．２９００　（ＮＨ２）及び２１２５　（Ｎ ３）　ｃｍ−１； ０．９１ δ　１．１４（３８，ｔ、　ＣＨ３）　、２．０２（３Ｈ，Ｓ　、　ＣＨ３）　 、　２．５８（２８、ｑ、Ｃｌ２）　。

３．３８（１，Ｈ，ｓ、　ＮＨ）、　７．０６．７．８２，８．１８（４Ｈ，Ｎ Ｈ２）。

７．１７（１８，ｃｌｄ、６　’　−Ｈテ、　７．４５（ＩＨ，ａ、２’　−Ｈ ｌ　７．７０（Ｉｎ、ａ、５’−ｏ）。

実測値　ｃ、　４０．０；　Ｈ，４，３；　Ｎ、　２５．２％Ｃ工、Ｈ工。Ｃｌ Ｎ７．Ｃ２Ｈ６５○３の理論値　Ｃ，４０，２；　Ｈ，４，１５；Ｎ、２５．４ ％ミ　ジン□化合物（Ｉｅ） エーテル（２００ｍｌ　）　中にα−プロピオニル−３−クロロフェニルアセト ニトリル（１０ｇ）を溶解し、エーテル（５００ｍ？）中のジアゾメタン（４ｇ ）を添加した。１２時間放置後過剰のジアゾメタンを酢酸で除去した。エーテル を除去し残った油状物をエタノール（５０ｍｌ　）中に溶解し、エタノ−／ｌ／ 　（５０ｍｌ　）中のグアニジン（グアニジン塩酸塩より調製５．８　ｇ）の溶 液を添加した。この溶液を４時間還流し、その冷溶液よりクロロピリミジン（８ ，１ｇ）を集める。融点２１１２．４−ジアミノ−５−（３−クロロフェニル） −６−ニチルピリミジン（１９，０９）を硝酸（６０肩ｔＤ　１．４２　）と硫 酸（６０肩ｔ）の混合液に２５℃に２いて１時間に亘り添加した。黄色溶液を３ ０℃において更に４時間攪拌し、次（・で水で冷却し、アンモニアで実測値　Ｃ ，４９，３；　Ｈ，４，０；Ｎ、２３．６％Ｃ□２Ｈ１２ＣＩＮ５０２ の理論値　ｃ、　４９．１：Ｈ，４，１；　Ｎ、　２３．８５係２．４−ジアミ ノ−５−（３−クロロ−４−二トロフェニル）−６−ニチルヒリミシン（１６ｇ ）を５〜１０℃に保持されたｌ０Ｎ−塩酸（１６０ｍｌ）中塩化第−スズニ水和 物（３８ｇ）溶液で還元した。この溶液を一昼夜攪拌し白色の第二スズ錯塩を集 めた。この第二スズ錯塩をｌ０Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化し、 ２．４−ジアミノ−５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−６−ニチルヒリ ミジンの白色残渣を集め水で洗浄した。粗製アミノピリミジン（１，８４ｇ）を ０℃において５　Ｎ−塩酸（６０算ｌ）中に溶解し１次いでこの混合液を上記化 合物（Ｉａ）の合成方法と同様にして連続的に亜硝酸ナトリウム（０，６ｇ）次 いでナトリウムアジド（１，８ｇ）で処理して２゜４−シアミノ−５−（４−ア ジド−３−クロロフェニル）−６−ニチルビリミジンじ転化した。エタンスルホ ン酸塩はアジド塩基及びエタンスルホン酸より調製され、水より結晶化してクリ ーム色結晶を得た。融点１９６〜１９７８Ｃ（分解）。

実測値　ｃ、　４２．２；　Ｈ，４，４，；　Ｎ、　２４．２％Ｃｌ２Ｈ１２Ｃ ＩＮ７・Ｃ２Ｈ６ＳＯ３の理論値　Ｃ，４２，０５；　Ｈ，４，５；　Ｎ、　２ ４．５％このアジドピリミジンは、化合物（ｌａ、）の合成において詳しく述べ られたアジド化操作忙より２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−３−クロロフ ェニル）−６−メチルピリミジン（融点２４２〜２４４°Ｃ）をジアゾ化するこ とにより調製される。エタンスルホン酸塩はアジド塩基及びエタンスルホン酸よ り前記と同様にして調製され、水より結晶化し、クリーム色結晶を得た。融点２ ０２〜２０３°Ｃ； ν　２１４０　（１４３）　ｃｍ　’。

ａｘ 実測値　Ｃ，４０，３；　Ｈ，４，４；　Ｎ、　２５．２係Ｃ，、Ｈ工。ＣＬＮ ７．Ｃ２Ｈ６５ｏ３の理論値　ｃ、　４０．２；　Ｈ，４，１５；　Ｎ、　２５ ．４係実施例６　２，４−ジアミノ−５−（３−アジド−乾燥メタノール（５０ 肩ｔ）中ナトリウム金属（１，０ｇ）の溶液に、２，４−ジアミノ−５−（４− クロロ−３−ニトロフェニル）−６−ニチルビリミジン（２，０９）を添加した 。混合液を沸騰させ（１８時間）、冷却し、２５　ｍｌに濃縮した。水（５０肩 ｔ）を添加し、黄色固体（１，９ｇ）を沈澱させ、これをジメチルホルムアミド より結晶化させ黄色結晶を得た。融点２７７−２７８°Ｃ（分解）； δ０．９０　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ３）、　２．１０（２Ｈ，Ｑ、　ＣＨ２）、　３ ．７５（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）。

７．１（ＩＨ，ｄ、Ｈ’−２）、　７．２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｈ’−６）、　７． ７（ＩＨ，ｄ、Ｈ’−５）。

実測値　ｃ、　５３．８；　Ｈ，４，９；　Ｎ、　２４．１％Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５ ０３ の理論値　Ｃ，５４，０；　Ｈ，５，２；　Ｎ、　２４．２２％（ｉｉ）２，４ −ジアミノ−５−（３−アジド−４−メ−（４−メトキシ−３−二トロフェニル ）−６−ニチルビリミジン（１０，？）を６５℃においてヒドラジン水利物（５ ０肩ｔ）とラネーニッケル触媒により還元し、粗製２，４−ジアミノ−５−（３ −アミノ−４−メトキシフェニル）−６−ニチルビリミジンの灰色沈澱物（６， ９，９）を得５触媒を除去し、ｒ液を蒸発乾固した。

この粗製アミンピリミジンは精製することなく使用した。アジドピリミジンの合 成は２，４−ジアミノ−５−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−６−ニチ ルビリミジンを化合物（１ａ）の合成で詳述したのと同様にしてジアゾ化して成 される。このアジド塩基は既述の如くエタンスルホン酸で処理し、エタンスルホ ネート塩に転化され、この塩は水より結晶化され、クリーム色結晶をもたらす。

融点２７２〜２７４℃（分解）；、　２１３０　（Ｎ３）　ｃｍ　”； ａｘ 実測値　ｃ、　４５．８；　Ｈ，５，１；　Ｎ、　２４．６係Ｃ１３Ｈ１５Ｎ７ ０．Ｃ２Ｈ６ＳＯ３ の理論値　ｃ、　４５．６；　Ｈ，５，３；　Ｎ、　２４．８係Ｉ）ミジン□化 合物（ｉａ） このアジドピリミジンは、化合物（ｌａ）の合成に成功した操作を用いて、２． ４−ジアミノ−５−（３−アミノ−４−エトキシフェニル）−６−ニチルピリミ ジン（融点１７６〜１７７℃）を亜硝酸ナトリウム及びナトリウムアジドで処理 して同様に調製される。

このアジド塩基は前記と同様にエタンスルホン酸で処理してエタンスルホネＩト 塩に転化する。この塩は水より結晶化されクリーム色の微結晶となる。融点１７ ３〜１７４°Ｃ（分解）； 実測値　Ｃ，４７，１；　Ｈ，５，８；　Ｎ、　２３．８　％Ｃ１，Ｈ１７Ｎ、 Ｏ，Ｃ２Ｈ６５ｏ３ の理論値　Ｃ，４６，９５；　Ｈ，５，６；　Ｎ、　２４．０％マウスリンパ腫 　Ｌ　１２１０ジヒドロホレートレアクターゼに対する２、４−ジアミノ−５− （３−アジド−４−クロロフェニル）−６エチルピリミジン（化合物１ａ　）の 各種濃度における阻害活性を測定し。

ピリメタミンのそれと比較する。結果を表１に示す。

表Ｉ 化合物　指示濃度における阻害率係 化合物Ｉａ　３１　８２　９６　１００化合物（Ｉａ−１ｆ）をラットから得ら れたジヒドロホレートレダクターゼに対して試験を行った。全ての試験化合物は １０−６モルの■Ｃ５ｏ濃度即ち酵素を５０％阻害するに必要とされる濃度を有 した。

実施例９　化合物（［ａ）のｉｎ　ｖｉｖｏの抗腫瘍活性この化合物の抗腫瘍活 性の評価方法はＡ、ゴルデイン等により用いられた方法と実質的に同一である（ 　ｔｈｅ　Ｔｕｍｏｒ　Ｐａｎｅｌ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａ ｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ−ｉｃｓ　Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　 Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　、　Ａ、　Ｇｏｌｄｉ ｎ　、ｅｔ　ａｌ、。

Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　Ｖｏｌ、ＸＶＩ 、　Ｐ、　１６５　。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９７９）　〕。

（１）　リンパ球白血病　Ｐ２Ｓ５ この試験には同一の性の２０ｇを中心として３Ｊの範囲内の体重のばらつきがあ るＣ　Ｄ　２−　Ｆ１マウスを使用した。対照及び試験動物を０日目に１０６個 の生育可能なＰ３８８１０腫瘍細胞の懸濁液を腹腔内に注射した。各試験におい て、化合物のＬＤ２ｏを限界付ける投与水準が評価された。各投与水迩群は６匹 の動物よりなった。試験化合物は０．０５　％のＴｗｅｅｎ　８０を含有する生 理食塩水或いは５％のデキストロースを含有する蒸留水中で調製され、腫瘍移植 に対して１日〜９日目に腹腔内に投与した。投与量は個々の動物の体重により■ ／／に９基準である。各動物の死んだ日を記録し。

各群についてメジアンをめ、処理（Ｔ）／対照群（Ｃ’）に対するメディアン生 存時間の比を計算した。

活性の標準はＴ／ＣＸｌ００　１２０％である。結果を下記の表■にまとめて示 す。２００　ｍ９／Ｋｒａ　までの９回の毎日の投与により何等の毒性も見られ ず、５７チまでの生存時間の増大が観゛察された。

表■ 投与量　毒　性　メディアン生存時間 ｍｇＡｑ　試験　対照Ｔ／Ｃ％ ３．１３　６／６　１０．８　１０．９　９９６．２５　６／６　１１．２　１ ０．９　１０２１２．５　６／６　１１．７　１０．９　１０７２５　６／６　 １２．０　１０．９　１１０５０　６／６　１４．４　１０．９　１３２２５　 ６／６　１０．０　１１．２　８９５０　６／６　１２．３　１１．２　１０９ １００　６／６　１４．０　１１．２　１２５（晶 ５匹のメスのＣＢＡ／Ｌ、ＡＣマウスが２　Ｘ　１０”個の細胞の接種物（皮下 ）を受け取り、次いで２日目から１０％のＤＭＳＯ／アラキス油中の化合物（ｌ ａ）の毎日５回の腹腔内注射で治療された。生存時間をめ、溶媒のみを受け取゛ つた対照例と対比した。得られた結果を表■に示す。

表■ 投与量　群内の員数　死亡平均日子Ｓ、Ｅ、生存時間の増加率□　ｓ　９．２０ ±０．３７　０ １．５６　５　９．４０±０．６０　２．２３．１２　５　９．８０±０．４９ 　６．５６．２５　５　１０．４０±０．４０　１３．０１２．５　５　１１． ６０±０．６０　２６．１２５　５　１２．６０±０．２４　３６．９５匹のメ スのＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　Ｃマウスの群を５　Ｘ　１０”個のＷ３１２９ミエロ ーマ細胞で皮下接種を行った。

２日目に２ｓ％ＤＭｓｏ／７７キス油中の１００ｍＩ／／に９の化合物（ｌａ） の単一投与量を腹腔内投与し、平均腫瘍直径を８，１０．１１及び１４日目にめ ５未処理対照例と対比した。結果を表■に示す。

表■ 平均腫瘍直径　ａｍ±Ｓ、Ｅ。

８日目　１０日目　１１日目　１４日月ａ　ｂ 化合物（Ｉａ）　３．６　８．５　９．９２日目の　１３．Ｏｄ １ｏｏｍｙ／Ｋｑ　＋０．３　＋０．３　＋０．２ａ　有意に未治療　Ｐ　Ｏ， ００５ ｂ　有意に未治療　Ｐ　Ｏ，０１ ｄ　直径１３ｍｍを有する腫瘍は正確には測定可能でない 国際調査報告 ス国　ビー２７７フールエス、バーミンガム、アコ゛ンクスン、シャフトムア　 レーン、２８工イ ス国　ビー１３　８デイエル、バーミンガム、モセリイ、シャイ　ロード、３５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記一般式（１）を有するアジド−置換ピリミジン誘導体よりなる化合物或 いはその酸付加塩：（式中、各Ｒ１は水素、ハロゲン或いは１〜４の炭素数の炭 素鎖を有するアルコキシであり、Ｒ２は水素或いは１〜４の炭素数のアルキル基 である）。 ２、　アジド基がフェニル基の第３位にあり、塩素、臭素或いはヨウ素原子或い は１〜４の炭素数のアルコキシ基よりなる該Ｒ１がフェニル基の第４１−位にあ り、該Ｒ２が１〜４の炭素数のアルキル基である請求の範囲第１項記載の化合物 。 ３　式が下記式（ｌａ　＝　ｌａ　）のうちの一つである請求の範囲第２項記載 の化合物及びその酸付加塩：（凝 ４、　アジド基がフェニル基の第４１−位にあり、塩素、臭素或いはヨウ素原子 或いは１〜４の炭素数のアルコキシ基よりなる該Ｒ１がフェニル基の第３′−位 にあり５該Ｒ２が１〜４の炭素数のアルキル １項記載の化合物。 ５、式が次式（　ｌｅ　＝　ｌｆ　’）のうちの一つである請求の範囲第４項記 載の化合物及びその酸付加塩：６　下記群より選ばれる酸より誘導される酸付力 ０塩であることンより更に特徴付けられる請求の範囲第１項〜第５項のいずれか に記載のイビ合物：塩酸、臭化水素酸５硫酸、硝酸、イセチオン酸、リン酸，マ レイン酸、サリチル酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビ オン酸、ギ酸、マロン酸、パントテンｅ、　コハクｉｔ、ナフタレンー２−スル ホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及ヒエタンスルホン酸。 ７　アジド基がフェニル基の第３１−或いは第４＋−位にあり５式（ＩＩ）の対 応するアミン化合物のジアゾ化工程を含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜 第６項のいずれかに記載の化合物の調製方法：（式中、Ｒ１及びＲ２、特許請求 の範囲第１項での定義と同義） ８　式Ｎの化合物が最初に対応するニトロ化合物の還元により調製される請求の 範囲第７項に記載の方法。 ９、　アジド基がフェニル基の第３１−或いは第４′−位にあり１式（１）の化 合物をグアニジンと反応させる工程を含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜 第６項のいずれかに記載の化合物の調製方法：（式中、Ｒ１及びＲ２、特許請求 の範囲第１項の定義と同義であり、及びＹはアルコキシ、アルアルコキシルキル チオ、プルアルキルチオ、ジアルキルアミノ。 アニリノ及びモルホリノより選ばれる残基或いは基である）。 １０　哺乳動物の治療における抗腫瘍，抗乾癖，抗マラリア剤としての治療用の 請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物。 １１　薬理学的及び薬学的に許容可能な酸付加塩の形態である請求の範囲第１０ 項記載の化合物。 １２　哺乳動物投与用に作られた単位投与量形態の請求の範囲第１０項或いは第 １１項記載の化合物。 １３、薬学的に許容可能な担体或いはビヒクルの組み合わせである請求の範囲第 １０項又は第１１項記載の化合物。 １４　活性化合物として，遊離塩基或いは薬学的に許容可能な酸付加塩の形態の 請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物と共に薬学的に許容可能な 担体とを含んでなる医学用薬学的配合物。 １５、該活性化合物を１種以上の補助成分を構成する該担体と会合させる工程よ りなる請求の範囲第１４項記載の薬学的配合物の製造方法。 １６　活性治療物質用の、遊離塩基或いはその酸付加塩の形態で提供される一般 式（１　）を有するアジド−（式中　１１はフェニル基の第４１１或いは第３１ −位において塩素、臭素或いはヨウ素原子或いは１〜４の炭素数のアルコキシ基 であり、アジド基（Ｎ３）はフェニル基の第３１−或いは第４′−位にあり、ｐ ，２は１〜４の炭素数のアルキル基である）。 １７　請求の範囲第１６項記載の一般式（Ｉ）を有するアジド−置換ピＩＪ　ミ ジン誘導体，或いはその酸付加塩及び薬学的賦形剤を含む医学的調剤。 １８、活性治療物質用の２．４−ジアミノ−５−（３−アジ）’ー４ー１０ロフ ェニル）−６−ニチルビリミジン或いはその酸付加塩。 １９　活性治療物質用の２，４−ジアミノ−５−（３−アジドー４−クロロフェ ニル）６−メチルピリミジｃ３４） ン或いはその酸付加塩。 ２０、活性治療物質用の２，４−ジアミノ−５−（３−アジド−４−メトキンフ ェニル）−６−ニチルビリミジン或いはその酸付加塩。 ２１、活性治療物質用の２，４−ジアミノ−５−（３−アジトー４−エトキシフ ェニル）−６−ニチルビリミジン或いはその酸付加塩。 ２２、活性治療物質用の２．４−ジアミノ−５−（４−　７　シ）”　−　３− クロロフェニル）−６−ニチルヒリミジン或いはその酸付加塩。 ２３　活性治療物質用の２，４−ジアミノ−５−（４−アジドー３−クロロフェ ニル）−６−メチルピリミジン或いはその酸付加塩。 ２４、請求の範囲第１８項〜第２３項のいずれかに記載のアジド−置換２，４− ジアミノ−５−フェニルピリミジン、或いはその酸付加塩，及び薬学的賦形剤を 含む医療用調剤。 ２５　一般式（１）を有するアジド−置換ピリミジン誘導体の遊離塩基形態或い はその酸付加塩の抗腫瘍、抗乾癖、或いは抗マラリア治療における用法：式中　 Ｒ１はフェニル基の第４１−或いは第３′−位において塩素、臭素、或（・はヨ ウ素或いは１〜４の炭素数のアルコキシ基であり、アジド基（Ｎ３）はフェニル 基の第３１−或いは第４１−位にあり、Ｒ智１〜４の炭素数のアルキル基である ）。 １４ノ史日１ゴｆｉＯ−５０２２５５（３）