JPS60226882A - 新規ピリミドピリミジン誘導体 - Google Patents

新規ピリミドピリミジン誘導体

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JPS60226882A
JPS60226882A JP59083557A JP8355784A JPS60226882A JP S60226882 A JPS60226882 A JP S60226882A JP 59083557 A JP59083557 A JP 59083557A JP 8355784 A JP8355784 A JP 8355784A JP S60226882 A JPS60226882 A JP S60226882A
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phenyl group
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典彦 北村
Akimoto Onishi
大西　章元
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規ピリミドピリミジン誘導体及びその薬学
的に許容しうる塩、その製造方法並びに該化合物を有効
成分として含有する医薬組成物に関する。
（従来の技術） 人体における各種アレルギー症状の発現には、化学伝達
物質と呼ばれるヒスタミン、セロトニン、５Ｒ３−Ａ等
の生体内化学物質が重要な役割を果していることが知ら
れている。従って、これらの物質に拮抗する、及び／又
は、これらの物質の遊離を抑制する薬物がアレルギー疾
患に対する治療剤或いは予防剤として有用であることか
ら、現在迄にいくつかの化合物がその目的のために用い
られている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、アレルギー疾患に対し有効に作用する薬
物について研究するうち、本発明ピリミドピリミジン誘
導体が優れた抗アレルギー作用を有することを見出し、
本発明を完成した。
本発明の目的は、抗アレルギー作用を有する新規ピリミ
ドピリミジン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩、そ
の製造方法並びに該化合物を有効成分として含有する各
種アレルギー疾患治療、予防剤を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は、次の一般式（１）で表される新規ピリ
ミドピリミジン誘導体である。
１ （式中、Ｒ＋　は低級アルキル又はフェニル基、Ｒ２は
水素、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、ハ
ロ低級アルキル、フェニル基を表ス）更に詳しくは、上
記一般式（Ｔ）において、Ｒ＋は直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至３の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、トプロビル等であり、好ましくはメチル、又
はフェニル基を表す。
Ｒ２は水素、アミノ基、直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
３の低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ等であり、好ましくはメチ
ルアミノ、直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３の低級アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル等であり、好ましくはメチル、直鎖又は分枝状の炭素
数１乃至３のハロ低級アルキル基（ハロはハロゲンを表
す）、例えばフルオロメチル、クロロメチル、フルオロ
エチル、クロロエチル等であり、好ましくはトリフルオ
ロメチル、又はフェニル基を表す。
本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
７−フェニル−１，３−ジメチルピリミド（４，５−ｄ
〕ピリミジン−２，４−ジオン １．３．７−　）ジメチルピリミド（４，５−ｄ　）ピ
リミジン−２，４−ジオン ７−ドリフロオロメチルー１．３−ジメチルピリミド（
４，５−ｄ）ピリミジ′／、−２，４−ジオン１．３−
ジメチルピリミドＣ４，５−ｄ　）ピリミジン−２，４
−ジオン ７−アミノ−１，３−ジメチルピリミド（４，５−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン ７−アミノ−１−フェニル−３−メチルピリミド（４，
５−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン７−メチルアミノ
−１，３−ジメチルピリミド〔４゜５−ｄ〕ピリミジン
−２，４−ジオン 本発明ピリミドピリミジン誘導体は、前記一般式（目で
表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、そ
の他アルミニウム等との金属塩、又は、例えば、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシア
ン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸
、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラ
ニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−）ルエンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等の有機酸と
の酸付加塩、或いは、アンモニア、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン等の有機塩基との塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ピリミドピ
リミジン誘導体より製造でき、或いは相互に変換するこ
とができる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｉ一体、ｄ一体及びｌ一体のいずれをも
包含する。
次に、本発明化合物の製造方法について述べる。
先ず、一般式（ＩＩ）で表される６−アミノウラシル誘
導体に、 （式中、Ｒ＋　は低級アルキル又はフェニル基を表す）
ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リンを反応させて
一般式（Ｉ［）で表される６−イミノ−５−ジメチルア
ミノメチレン−５，６−シヒドロウラシル誘導体とする
。
１ （式中、Ｒ１は低級アルキル又はフェニル基を表す）反
応に際しては、６−アミノウラシル誘導体をジメチルホ
ルムアミドに溶解し、オキシ塩化リンを滴下して、室温
で１乃至数時間反応させることにより目的を達すること
ができる。
一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物は反応後、単離し精製しても
よいが、そのまま次の反応に用いることもできる。
次いで、得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物に、一般式
（ＩＶ）で表される化合物を反応させて、（式中、Ｘは
酸素、硫黄又はＮｌ（、Ｒｇは水素、アミノ、低級アル
キルアミノ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニ
ル基を表す） 目的とする一般式（ｒ）で表される本発明化合物を得る
ことができる。
１ （式中、Ｒ１は低級アルキル又はフェニル基、Ｒ８は水
素、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、ハロ
低級アルキル、フェニル基を表ス）上記反応に際しては
、Ｘが酸素の場合には、適当な溶媒中或いは溶媒を用い
ることなく、室温乃至適宜加熱し、或いは還流しながら
、■乃至数時間反応させる。又、Ｘが硫黄である場合に
は、適当な溶媒中、例えば、エタノール中、ナトリウム
エトキシド等の塩基を用いて、還流下１乃至数時間反応
させる。
ＸがＮＨの場合には、エタノール中ナトリウムエトキシ
ド等の塩基を用いて、室温で１乃至数時間反応させて、
目的とする本発明化合物を得ることができる。
本製造方法に従えば、従来の方法では合成困難であった
７位に置換基を有するピリミドピリミジン誘導体、例え
ば、７−アルキル誘導体並びに７−了り−ル誘導体等を
容易に合成することができる。即ち、入手容易な各種原
料酸子ミド（一般式（ＩＶ）の化合物）を用いることに
より、７位に任意の置換基を導入することができる。さ
らに、中間体である一般式（ＩＩＩ）の化合物は、単離
した場合には、安定で取り扱い容易であること、並びに
ｍ発原料６〜アミノウラシル誘導体は極めて簡便に合成
できること等からも本発明製造方法は有用なものである
。
得られた本発明化合物は、１溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点測
定、ＩＲ，ＮＭＩＩ　ＵＶ、マススペクトル等により同
定を行った。
（実施例） 以下に、実施例により本発明化合物の製造方法の一例を
示す。
実施例１゜ （１）６−アミノ−Ｃ３−ジメチルウラシル（２０ｇ　
、　１２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５５０
ｍｌ）に懸濁し、オキシ塩化リン（２１６ｇ　）を２０
”Ｃ以下で滴下して加え、３０分間攪拌する。生じた沈
澱を濾取し、アセトンで洗浄して、６−イミノ−１，３
−ジメチルー５−ジメチルアミノメチレン−５，６−シ
ヒドロウラシル塩酸塩（化合物１）を９５％の収率で得
た。尚、この生成物は、さらに精製することなく次の反
応にそのまま用いることができる。
融点：　２０６−２１０°Ｃ 元素分析：Ｃ９Ｈ１５ＣＩＮ４０□として０％　１（％
　Ｎ％ 計算値：　４３．８２　６．１３　２２．７１実測値：
　４３．３０　６．１６　２２．６６ＮＭＲ（ロ）ＩＳ
ｏ−ｃｌ　）　δ　−３，１２（ｓ、３８）＋　３．２
７（ｓ、３Ｈ）＋３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ
、３Ｈ）、８．６３（ｓ、ＩＨ）、９．００（ｂｒ、ｓ
、２Ｈ） （２）得られた化合物１　（０，５ｇ、２ｍｍｏｌ）と
原料アミド（２０ｍｍｏｌ）を加熱して反応させたのち
、メタノール（２０ｍｌ）に溶解して、沈澱物を濾取す
るか、或いは、水に溶解した後クロロホルムで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧上溶
媒を留去した。粗生成物は再結晶により精製した。
本製造法により、以下の化合物が製造できる。尚、化合
物名の後ろのかっこ内は、各々順に反応温度、反応時間
、収率を示す。
７−フェニル−１，３−ジメチルピリミド（４，５−ｄ
〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２）（１７０℃
、２時間、７１％） 融　点　：　２７９−２８１℃（エタノール）元素分析
：　Ｃ工、Ｈ工、Ｎ４０□として０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　６２．６Ｂ　４．５１　２０．８９実測値：
　６２．８３　．４．４４　２１．０９Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｆ３ＣＯＯＨ）　δ−３，６０（ｓ、３Ｈ）、　３．９
７（ｓ、３８）。
７．５０−８．１０（ｍ、３Ｈ）、　８．２５−８．８
５（ｍ、２＋１）、　９．６３（ｓ、ＩＨ） １．３．７−）ジメチルピリミド〔４，５〜ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物３） （還流、１．３時間、７１％） 融　点　：　１１３−１１５℃（エタノール）元素分析
：　Ｃ９１１□。Ｎ４ｏ２として０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　５２．４２　４．８９　２７．１７実測値：
　５２．４３　４．８１　２７．３８Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
Ｃｌ２）　δ−２，８１（ｓ、３８）、　３．４８（ｓ
、３８）。
３．７０（ｓ、３１（）、　９．２３（ｓ、ＩＨ）７−
ドリフロオロメチルー１．３−ジメチルピリミド（４，
５−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物４）　（
１２０ｔ：、７時間、６４％）融　点　：　１３５−１
３９℃（エタノール）元素分析’　Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｎ４ｏ
２として、０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　４１．５５　２．７１　２１．５３実測値：
　４１．７２　２．６６　２１．５３Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
Ｃｌ２）　δ−３，５１（ｓ、３Ｈ）、　３．７６（ｓ
、３Ｈ）。
９．４５（ｓ、ＩＮ） １．３−ジメチルピリミド（４，５−ｄ）ピリミジン−
２，４−ジオン（化合物５） （１６０℃、４時間、９２％） 融点：　１４５−１４６℃（水） 元素分析：Ｃ３Ｈ８Ｎ４０２として ０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　４９．９９　４．２０　２９．１６実測値：
　４９．８８　４．２２　２９．０６Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ口
Ｃ１３）　δ　−３，４９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ
、３Ｈ）。
９．１６（ｓ、ＩＨ）、　９．３０（ｓ、ＩＮ）実施例
２゜ 化合物１　（０，７４ｇ　、３ｓ＋ｍｏｌ）と原料チオ
尿素（３２ｍｍｏ＋）を、エタノール中ナトリウムエト
キシド（金属ナトリウム（０，２１ｇ　、！ｌｌ＋＋５
ｏｌ）と無水エタノール（５０ｓｏ１）より調製したも
の）とを還流した。反応後、溶媒を減圧上留去し、残渣
を水（２０ｍｌ）に溶解する。
不溶物を濾取して粗生成物を得、再結晶により精製した
。
本製造法により、以下の化合物が製造できる。
７−アミノ−１，３−ジメチルピリミド（４，５−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン（化合物６）（還流、１８
時間、５２％） 融　点　：　＞３００℃（メタノール）元素分析：０８
Ｈ９Ｎ５０２．として ０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　４６．３７　４．３８　３３．８０実測値：
　４６．４３　４．３３　３３．５４Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　δ＝３．２５（ｓ、３１）、　３．４５
（ｓ、３１１）７．６６（ｂｒ、ｓ、２）１）、　８．
６９（ｓ、１１）７−アミノ−１−フェニル−３−メチ
ルピリミド〔４，５〜ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物７） （還流、１８時間、５５％） 融　点　：　＞３００℃（アセトニトリル）元素分析：
Ｃ１３Ｈ工、Ｎ５０□として０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　５７．９Ｂ　４．１２　２６．０１実測値：
　５８．１６　４．００　２６．１１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　δ＝３．２８（ｓ、３Ｈ）、　７．４６
（ｍ、７Ｈ）。
８．７６（ｓ、ＬＨ） ７−メチルアミノ−１，３−ジメチルピリミド〔４゜５
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物８）（還流
、１５時間、７０％） 融　点　：　２６０．５℃（エタノール）元素分析：　
Ｃ３Ｈ工ｌ”５０２　として０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値：　４８．８６　５．０１　３１．６６実測値：
　４Ｂ、７２　４．９０　３１．７７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ
３ＣＯＯＩＩ）　δ＝３．２２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ
）、　３．４８（ｓ、３Ｈ）、　３．７２（ｓ、３Ｈ）
、　８−０５（ｂｒ、ｓ＋１）り＋　８．９９（ｓ、Ｉ
Ｈ） 実施例３゜ グアニジン硝酸塩（３，８ｇ、３２＋ｓｍｏｌ）をエタ
ノール中ナトリウムエトキシド（金属ナトリウム（０，
５１ｇ　。
２２ｍ＋５ｏｌ）と無水エタノール（５０＋ｗｌ）より
調製したもの）とを１０分間攪拌した後、不溶の硝酸ナ
トリウムを濾別した。０．７４ｇの化合物１　（０，７
４ｇ、３ｍ＊ｏｌ）を加え、２時間還流した後、沈澱を
濾取した。メタノールより再結晶して化合物６を８１％
の収率で得た。
（作用） 本発明化合物ピリミドピリミジン誘導体は、優れた抗ア
レルギー作用を有する化合物である。
以下に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
ｉｌ＋急性毒性 一群ｌＯ匹のｄｄＹ系雄性マウスを用いて、被検薬投与
後７日間の死亡率よりプロビット法を用いて、本発明化
合物の急性毒性を調べた。
結果の一例を表１に示す。
表　１ 化合物３　１）、０．　６９０ 化合物６　ｐ、ｏ、　９４０ １、ｐ、１４０ （２）抗アレルギー作用 本発明化合物の抗アレルギー作用はシソ１−ＰＣＡ反応
を指標とした。
背部を別宅した一群１０匹の−ｉ　ｓ　ｔｅｒ系雄性ラ
ット（６週令）の背部皮肉４カ所に、生理食塩水で希釈
した抗ＤＮＰ−Ａｓｃｉ液を投与することにより受動感
作した。被検薬を経口投与した１時間後、ＤＮＰ−Ａｓ
　ｃ溶液（５＋ａｇ／ｍｌ　）と２％エバンスブルー溶
液の当量混合物を静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させ
た。３０分後に断頭放血して層殺し、青色斑部分を切取
り、その漏出色素量を測定した。即ち、２Ｎ水酸化カリ
ウム水溶液で皮膚を溶解させ、２Ｎれた上清の６２０ｎ
ｍにおける吸光度により色素量を測定した。
結果の一例を表２に示す。
表　２ コントロール　−１０，７±１．０− 化合物２　５０　Ｂ、２±０．９　２３．４化合物３　
５０　４．２±０．５　６０．７化合物４　５０　６．
６±１．１　３８．３化合物５　５０　４．１±０．８
　６１．７化合物６　２０　５．０±０．９　５３．３
５０２．３±０．７７８．５ １０００．７±０．２９３．５ 化合物７　１００　５．４±０．７　４９．５化合物８
　２０　７．６±１．６　２９．０５０２．８±０．７
７３．８ （発明の効果） ピリミドピリミジン誘導体は優れた抗アレルギー作用を
示し、しかも低毒性であるので、医薬として使用すると
き有用なものである。即ち、各種アレルギー疾患、例え
ば気管支喘息、辱麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー
性皮膚疾患、アレルギー性結膜炎等の治療剤並びに予防
剤として有用である。又、本発明化合物は経口投与が可
能であるので、慢性的な疾患に適応するときには特に有
利である。
（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよ（、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
ハレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤
、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いは
カプセル剤とすることができる。
軟膏としては、軟膏基剤、例えばワセリン、パラフィン
、プラスチベース、単軟膏、早船軟膏、親木軟膏、親水
ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせて製剤化
することができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の
油脂性基剤、乳剤性基剤、又は、マクロゴール等の水溶
性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造することが
できる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明
化合物は、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加
圧型の剤形にしてもよい。
点眼剤として製剤化するには、滅菌精製水、生理食塩水
等の水性溶剤又は注射用非水性溶剤を用いて、溶液若し
くは懸濁液とすることができる。
パップ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製剤化することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物の１乃
至１　、０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０乃至５００
ｍＢ／ｋｇを経口投与することができ、又、本発明化合
物を適当量含有する単位製剤を一日ｌ乃至数単位投与す
ることができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。
（実施例） 以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例１．（錠剤） 成　分　１錠当り　（＋ｍｇ） 太を萌什／＋−１００ 乳　糖　１３０ トウモロコシデンプン　４０ ステアリン酸マグネシウム　１０ 計２８０ｍｇ 処方例２．　（カプセル剤） 成　分　１カプセル当り　（＋ｎｇ） 本発明化合物　５０ 乳　糖　２５０ 計３００ｍｇ 処方例３．　（注射剤） 成　分　ｌアンプル当り　（ｗ＋ｇ） 本発明化合物　１０ 塩化ナトリウム　適量 注射用蒸溜水　適量 全量　１　ｍ＋１ 処方例４．　（軟膏剤） 成　分　重量　（ｇ） 本発明化合物　１ 乳化ワツクス　３０ 白色ワセリン　５０ 流動パラフイン　２０ 計１０１　ｇ 処方例５．　（坐剤） 成　分　１単位当り　（ｍｇ） 本発明化合物　２０ カカオ脂　１９８０ 計２０００ｍｇ 処方例６．　（吸入剤） 成　分　１単位当り　（ｇ） 本発明化合物　ｌ 乳　Ｉ！５ 計　６ｇ （１回当り５０ｍｇの粉末を吸入するように設計された
吸入器に充填する。） （６８９１）　弁理士　村山　佐武部

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ｆｌｌ一般式（１）で表される新規ピリミドピリミジン
    誘導体及びその薬学的に許容される塩。 （式中、Ｒ，は低級アルキル又はフェニル基、Ｒ２は水
    素、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、八日
    低級アルキル、フェニルＭを表ｔ）（２）一般式（ｎ）
    で表される６−アミノウラシルに（式中、Ｒ１は低級ア
    ルキル又はフェニル基を表す）ジ１ｆｔｖｙＱ％エアう
    、及びオ、１化ヮアを反応、せで一般式１）で表される
    化合物とし、（式中、Ｒ３は低級アルキル又はフェニル
    基を表す）次いで一般式（ＴＶ）で表される化合物を反
    応させることを特徴とする、 × （式中、Ｘは酸素、硫黄又はＮＨ，Ｒ１は水素、アミノ
    、低級アルキルアミノ、低級アルキル、八日低級アルキ
    ル、フェニル基を表す） 一般式（１）で表される新規ピリミドピリミジン誘導体
    の製造方法。 １ （式中、Ｒ１は低級アルキル又はフェニル基、Ｒ２は水
    素、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、ハロ
    低級アルキル、フェニル基を表す）（３）一般式（１）
    で表される新規ピリミドピリミジン誘導体及びその薬学
    的に許容゛される塩を有効成分として含有する各種アレ
    ルギー疾患治療、予防剤。 １ （式中、Ｒ１は低級アルキル又はフェニル基、Ｒｔは水
    素、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、ハロ
    低級アルキル、フェニルＭ　ｔ−表１−　）（４）気管
    支喘息治療、予防剤である特許請求の範囲第３項記載の
    アレルギー疾患治療、予防剤。 （５１Ｎ麻疹治療、予防剤である特許請求の範囲第３項
    記載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （６）アレルギー性鼻炎治療、予防剤である特許請求の
    範囲第３項記載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （７）アレルギー性皮膚疾患治療、予防剤である特許請
    求の範囲第３項記載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （８）アレルギー性結膜炎治療、予防剤である特許請求
    の範囲第３項記載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （９）錠剤形態である特許請求の範囲第３乃至８項記載
    のアレルギー疾患治療、予防剤。 （１０）カプセル形態である特許請求の範囲第３乃至８
    項記載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （１１）注射剤形態である特許請求の範囲第３乃至８項
    記載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （１２）軟膏形態である特許請求の範囲第３乃至８項記
    載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （１３）座薬形態である特許請求の範囲第３乃至８項記
    載のアレルギー疾患治療、予防剤。 （１４）吸入剤形態である特許請求の範囲第３乃至８項
    記載のアレルギー疾患治療、予防剤。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8928346D0 (en) * 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AU8389498A (en) * 1997-07-11 1999-02-08 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing fused substituted pyrimidine libraries
US6335340B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EE200000706A (et) 1998-05-26 2002-06-17 Warner-Lambert Company Bitsüklilised pürimidiinid ja bitsüklilised 3,4-dihüdropürimidiinid kui rakkude proliferatsiooni inhibiitorid
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
JP2000119272A (ja) * 1998-10-15 2000-04-25 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
US6548503B1 (en) 1998-11-04 2003-04-15 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
WO2001038314A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003528043A (ja) 1999-11-23 2003-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
MY141144A (en) * 2000-03-02 2010-03-15 Smithkline Beecham Corp 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
TWI243055B (en) 2000-04-13 2005-11-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis
EP2404603A1 (en) 2000-10-23 2012-01-11 Glaxosmithkline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
MXPA04010267A (es) * 2002-04-19 2005-02-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos.
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
US7084270B2 (en) * 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7112676B2 (en) * 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
JP2006522756A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピリミド化合物
NZ545717A (en) 2003-08-05 2009-12-24 Vertex Pharma Hydrogenated quinazoline derivatives as inhibitors of voltage-gated ion channels
EP1865959A2 (en) * 2005-03-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives
TW200724142A (en) * 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
US20090137550A1 (en) * 2005-03-25 2009-05-28 Glaxo Group Limited Novel Compounds
US8006342B2 (en) 2007-04-12 2011-08-30 Dr. Fresh, Inc. Illuminated flashing toothbrush and method of use
CN102816162B (zh) * 2011-06-10 2016-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
US9044083B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Children Oral Care, Llc Illuminated multi-light flashing toothbrush and method of use
CN104418860B (zh) * 2013-08-20 2016-09-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用
WO2021011778A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4832899A (ja) * 1971-08-28 1973-05-02
JPS51136695A (en) * 1975-04-15 1976-11-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Process for preparing new pyrimido(4,5-d)pyrimidine derivatives
JPS51143697A (en) * 1975-06-05 1976-12-10 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc A process for preparing novel pyrimido (4,5-d) pyrimidine derivatives
JPS527994A (en) * 1975-06-05 1977-01-21 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Process for preparing novel pyrimido (4,5-d) pyrimidine derivatives
JPS5227796A (en) * 1975-07-23 1977-03-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Process for preparing novel pyrimido (4,5-d) pyrimidinedione derivativ es

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4832899A (ja) * 1971-08-28 1973-05-02
JPS51136695A (en) * 1975-04-15 1976-11-26 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Process for preparing new pyrimido(4,5-d)pyrimidine derivatives
JPS51143697A (en) * 1975-06-05 1976-12-10 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc A process for preparing novel pyrimido (4,5-d) pyrimidine derivatives
JPS527994A (en) * 1975-06-05 1977-01-21 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Process for preparing novel pyrimido (4,5-d) pyrimidine derivatives
JPS5227796A (en) * 1975-07-23 1977-03-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Process for preparing novel pyrimido (4,5-d) pyrimidinedione derivativ es

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DE3576690D1 (de) 1990-04-26
ATE51231T1 (de) 1990-04-15
EP0163599B1 (en) 1990-03-21

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