JPS6050789B2 - 気管支分泌促進活性、粘液流動化活性及び咳止め活性を有する新規な化合物、その製法及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は吸収、生物有用性及び組成レベルに関する有用
な薬動力学的特性のみならず、顕著な気管支分泌促進活
性、気管気管支粘液の流動化活性及び咳止め活性を有す
る新規な化合物に関する。

ｊ 本発明による化合物は、次の一般式（Ｉ）で表わさ
れるグアヤコールＮ−アセチルー４−チアゾリジンーカ
ルボキシレートである。本発明のもう一つの目的は、こ
の化合物（１）の製法を提供することである。

最後に、本発明の別の目的は、グアヤコールＮ−アセチ
ルー４−チアゾリジンーカルボキシレートにより形成さ
れるか、又はそれを活性成分として含有する気管支分泌
促進活性、粘液溶解活性及び咳止め活性を有する製薬組
成物を提供することである。

本発明によれば、化合物（１）（以下、単にＳＡ７３４
と略記する）は、４−チアゾリジンンーカルボン酸を出
発物資とし、それを塩基の存在下にアセチルクロライド
と反応させてアセチル化し、次いで得られたＮ−アセチ
ルー４−チアゾリジンーカルボン酸を無水の中性溶媒中
でグアヤコール（２−メトキシーフェノール）によりエ
ステル化することにより、製造される。

このようにして得られた化合物（１）は、カルボキシメ
チルスティン、α−メルカプトプロピオニルグリシン、
グアヤコール及びコデインのような既に治療に用いられ
ている他の薬剤に比べて、毒性がなく、気管支分泌促進
活性、咳止め活性及び粘液流動化活性で優れているとい
うことがわかつた。

更に化合物ＳＡ７３４は、経口投与後によく吸収され、
チアゾリジンーカルボン酸を等モル量投与した場合と比
べて、原形質及び肺のレベルの面で明らかに一層高つか
つ長時間の間、チアゾリジンーカルボン酸を生成する。

ｃこのことからみて、ＳＡ７３
４は、吸収器に対して高い生物利用性と顕著な屈動性を
有するということがわかる。次の実施例は、本発明を説
明するものであるが、如何なる場合においても本発明を
限定するも４のではない。

実施例 Ａｌｌｙ（イ）．１１モル）の重炭酸カリウム及び８．
５ｍｔ（０．１０モル）のアセチルクロライド／２０ｍ
１のアセトンを攪拌しながら約１紛間で滴下することに
より、１３．３ｆ（０．１モル）の４−チアゾリジンー
カルボン酸／１００ｍＬのアセトンに加え、室温で丘時
間攪拌したのち、混合物を口過し、一 得られた沈澱物
をアセトンで完全に洗浄する。

次に有機層を減圧で濃縮し、１２．７ｆの組生成物を
得たのち、これをアセトン／ジエチルエーテ混合液で再
結晶し、６ｙのＮ−アセチルー４一チアゾリジンーカル
ボン酸（Ｍ．Ｐ＝１３６−１３８０℃）を得る。Ｂ６．
５ｙのカルボニルージイミダゾールを５．５ｙ（４）．
０３１４モル）のＮ−アセチルー４−チアゾリジンーカ
ルボン酸に加え、炭酸ガスの発生が終つた時に、５ｙの
グアヤコール／１０ｍ１のテート５ ラヒドロフラン及
び０．１ｙのＭｅＯＮａを加える。

温度を３紛間５０゜Ｃまで上昇させ、次いで混合物を
室温てｌ満間放置する。最後に、溶媒を減圧で蒸発させ
、残留物を水で洗浄したのち、ジエチルエーテルで抽出
する。ノ 有機層を無水Ｎａ２ｓＯ４の上で乾燥させ
たのち、口過し、溶媒を減圧で蒸発させて、８ｙの粗生
成物を得る。

ＳｌＯ２クロマトグラフィにより溶出剤として石油エー
テル／エチルエーテル（５：１）を使用して、この粗生
成物を精製したら、６ｙの生成物（薄黄色の粘液）を得
る。

この化合物は、次のような特徴を有していた。

元素分析：Ｃｌ３Ｈｌ５ＮＯ４Ｓ（分子量＝２８１．１
３）に対して計算値（％）Ｃ＝５５．４９；Ｈ＝５．３
３：Ｎ＝４．９８実測値（％）Ｃ＝５．３２；Ｈ＝５．
４４；Ｎ＝５．０２赤外線スペクトル（液体フィルム）
３１００ｃｍ−１ （Ｃ−Ｈ芳香族性）：２９７０−２
９５５ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ脂肪族性）；１７８５ｃｒＩｔ
−１ （Ｃ＝０）１６７０ｃｍ−１（Ｃ＝０ アミド）
；１１６０ｃｍ−１ （Ｃ＝Ｏ）；８６０ｄ−１ （Ｃ
−Ｈ芳香族性）、Ｈ″ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中
て測定、内部基準ＴＭＳ）２．２δ （Ｓ，３ＦＩ，Ｃ
ＯＣＨ３）；３．３−３．７δ （Ｍ，２Ｈ，ＡＢＸ系
の鳩部分）；３．８５δ（Ｓ，３ｌｌ，Ｏ一ＣＨ３）；
５．４δ（ダブルＤ，ｌＨ，ＡＢＸ系のＸ部分）；６．
８５−７．３δ（Ｍ，４Ｈ芳香族性）、急性毒性異なつ
た投与経路によるハツカネズミ （Ｓｗｉｓｓ）及びネズミ（Ｗｉｓｔａｒ）に対する急
性毒．性は、ＬｌｔｃｈｆｉｅｌｄＪ．Ｔ及びＷｉｌｃ
ＯｘＯｎの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
９６，９９−１１３（１９４９））により測定された。

得られた結果を表１に示すが、この表からＳＡ７３４が
非常に小さい毒性を有するに過ぎないことがわかる。
※
表気管支分泌促進活性 気管支分泌促進活性は、下記の投与量においてＳＡ７３
４をカルボキメチルシステイン及びα−メルカプトプロ
ピオニルブリシンと比較するために、マワタリ法（Ｍａ
ｗａｔａｒｉＨ．“゜鹿児島大学医学雑誌８゛−２７，
５６１（１９７６））により雄ネズミに対して経口投与
で測定された。

その結果は表２に示す。得られた数値からみて、ＳＡ７
３４は、比較する薬剤を２倍量投与した場合と比べても
、その気管支分泌促進活性において極めて高いというこ
とが明らかである。“生体内での゛流動化活性 流動化効果は、ＳＡ７３４をグアヤコールと比較するた
めに、下記の投与量で経口により投与したのち、ウサギ
の気管気管支粘液に対して微量粘度計により測定された
。

その結果は、表３に示す。下記の数値から明らかなよう
に、ＳＡ７３４の流動化活性は、採用された実験条件下
に等量の投与量で投与されたグアヤコールの場合に比べ
て極めて高いようである。咳止め活性 ＳＡ７３４の咳止め活性は、重量が２００〜３５０ｙて
ある雄雌のウサギに対して腹腔内投与したのち、ＢＯｕ
ｒｅｒ他の方法（ＰｒＯｇ．Ｂｒｉｔ．Ｐｈａｒｍａｃ
．ＳＯｃ．Ａｐｒ．ｌ９７Ｏ）により、クエン酸エアゾ
ールで誘発される咳の方法を利用用してテストされた。

対照基準としては、１２．５ＴｒＬ９／Ｋ９の投与量に
おいてコデインで処理された一群のウサギが利用され得
られた結果から、ＳＡ７３４は、対照と比較した場合に
統計的に顕著な、またコデインのような一定の効能を有
する基準と比較した場合に百分率的に非常に高くかつ低
くない咳止め活性を示すということがわかる。薬動力学
的特性 薬動力学的テストを、ＳＡ７３４を経口投与し、チアゾ
リジンーカルボン酸を等モリ投与した後、動物に対して
行つたら、ＳＡ７３４がそのものとして吸収されるとい
うことがわかつた。

濃度が長い間存在すること及び高い生物利用性を有する
ことが見い出されるために、２つの処理を施したチアゾ
リジンカルボン酸の原形質レベルは、ＳＡ７３４の投与
後に非常に良いパターンを示す。その上、ＳＡ７３４を
用いた場合には、肺レベルに−おけるチアゾリジンカル
ボン酸の高濃度は、おそらくこの器官に対する著しい屈
動性により注目された。

また本発明は、人間治療におけるＳＡ７３４の利用に直
結する全ての工業的に適用しうる面についても言及する
。

したがつて本発明の本質的な点は、ＳＡ７３４を予じめ
決められた量、特に１００〜２５０ｍ９含む製薬的処方
により与えられる。

本発明の目的化合物は、錠剤、カプセル、一服分の袋、
注射又はエアゾールのための小瓶、座剤の形態にした上
で、経口、非経口、直腸経路又は吸入経路で投与される
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規なグアヤコールＮ−アセチル−４−チア
   ゾリジン−カルボキシレート化合物２ Ｎ−アセチル−
   ４−チアゾリジン−カルボン酸をグアヤコールでエステ
   ル化することにより、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ で示される化合物を製造する方法。 ３ 無水の中性溶液中で反応を行うようにしたことを特
   徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ カルボニル−ジイミタゾール又は混合された無水物
   を生成することのできる他の公知の試薬の存在の下に反
   応を行うようにしたことを特徴とする特許請求の範囲第
   ２項又は３項記載の方法。 ５ 活性成分として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグアヤコールＮ−アセチル−４−チアゾリジ
   ン−カルボキシレートを含有することを特徴とする気管
   支分泌促進活性、気管気管支の粘液流動化活性及び咳止
   め活性を有する製薬組成物。 ６ カプセル化、錠剤、シロツプ、一服分の袋、小瓶、
   座剤等の形態にすることを特徴とする特許請求の範囲第
   ５項記載の製薬組成物。