JPS5944367A - 気管支分泌促進活性、粘液流動化活性及び咳止め活性を有する新規な化合物、その製法及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、吸収、生物・ｆ１用性及び組成レベルに関す
る有用な薬動力学的７１′Ｊ性の＋ならず、期著な気管
支分泌促進ｌ占１１．気官気看支粘液の流動化活性及び
咳止め活性金−ｆｆ−４る新規な化合物に）丙すイ）。

本発明による化合物は、次の一般式（１）で表わさノし
るグアヤコール　Ｎ−アセデル−４−チアゾリジンー力
ルポギシレートである。

本発明のもう一つの目的は、Ｃの化合物（１）の装法乞
・提供することである。

最イ々に、本発明の別の目的は、グアヤコールＮ−アセ
チル−４−チアン゛リジノーカルボキ７レートにより形
成さ１１．るか、又はそれケ活性成分として含イ了する
気管支分泌促進活性、粘液溶解活性及び咳止め活性を有
する！＋１．！！薬組成物金提供することである。

本発明によれば、化合物（Ｉ）（以−１・、Ｊｉｊに５
Ａ７３４と略記する）は、４−チアゾリジンツーカルボ
ン酸全出発物資とし、それ？塩基の存仕１・にアセチル
クロライドと反応させてアセチル化し、次いで得らｉ′
１．ｒ、ＨＩＮ−アセチル−４−チアゾリジン−カルボ
ン酸全無水の中性溶媒中でグアヤコール（２−メトキン
−フェノール）Ｋよりエステル化することりこより、製
造さｔｔ　６０このようにして得られた化合物（１）　
ｔＪ、カルホキ／メチル／スティン、α−メルカフトノ
ー１コピオニルグリシン、グアヤコール及びコディンの
ような既に治療に用いられ−〔いる他の薬剤に比べて、
毒性が／よ（、気管支分泌促進活性、咳止め活性及び粘
液ａ　！Ｕ化活性で優れているということがわかった。

史に化合物ＳＡ　　７３４μ、経口投与佐によく吸収さ
ｉＬ１チアゾリジン−カルボン酸全等モル＃辻投力しＴ
こ場合と比べて、原形ｙｔ及び肺の１／ベルの而で明ら
かに一層１１１１つかつ長時間の曲、チアゾリジン−カ
ルボン！￥’Ｊ／　ｋ生成−ｔ　６゜このことからみて
、５Ａ７３４は、吸収器に対１−て＋ｉｔＩい生物利用
性と＋ＶＩＩ　Ｊ−’Ｊ、’　７１１（！ｔｌＵ性に：
イ１’−ｔイ）ということがわかる。

次の実施例Ｖ、Ｊ、本発明存置＋、ｌｌ］−ｆ　１１も
のでめるか、Ｉｊｌｌｆｉ’Ｊなる場合においても小発
明ｒ限定するもので（上ない、。

実施例 ａ）　　Ｉｌｇ　（０，１１モル）の也炭ｎｅｔカリｉ
ツム及び８．５ｍ１３　（０，１０モ／Ｌ、　）　ツア
ーＬ　＋　＃クロライド／２０ＩＴＩＩ３のアセトン４
攪拌しｆ、ｃから約１（）分間で？釣下することにより
、１３．３ｇ　（０，１モル）の４−チアン゛リジンー
カルボン酸／　１０　（ｌ　ｍ、１３のア十トンＶＣ加
え、室温で１２時間１１凭拌し７．二のち、混８物全口
ｊｌｊ、目７、得ら７ｔた沈澱物音ｒヒドンで冗デに仇
浄すイ）。

次に４１機層全減圧で濃縮（７，１２７ｇのにｆ１生成
１勿金イｌたのち、これをアセトン／ジエチルエーテｒ
昆舒沿で杓結晶し、６ｇのＩＮ　−−７’セチル−４−
チアゾリジン−カルボン酸（１口、Ｐ＝＝ｔ：う（）−
］　３８　℃　ン　イ’ｃ・イ（ｆ　く二）　。

ｂ）６．５ｇのカルボニルーンイミダゾールヲ５．５ｇ
　（０，０３１４モル）のＮ−アセチル−４−チ゛γシ
リジンーカルボン酸に加え、炭酸ガスの元生か終つＴこ
時しこ、５ｇのグアヤコール／　１．　（ｌ　ｍ−ｅの
チートラヒドロフラン及びｏ、ｉ　ｇの１ＶｌｅｏＩＮ
ａ全力１１える。

温度を３（）分１！ｉｌ　５　（１℃まで上昇さ亡、仄
いで（Ｉも＆物を室温で１２時間放圓する。最１イミに
、浴媒全減圧で蒸発させ、残留物ケ水で抗Ｈ）（、たの
ち、ジ゛エテルエーテルで抽出′ｔろ。

４１俊層全無水１’Ｊａ２ＳＯ，の十で乾燥させたのら
、口過（−１、浴媒を（威圧で蒸発させて、８ｇの粗生
成物♀イひる。

５ｉｎ２クロマトグラフイにより溶出剤と【２て石油エ
ーテル／エチルエーテル（５：１）ｋ１更用（〜で、こ
の粗生ｂＭ　？＋全精製したら、６ｇの生成物（Ｍ芭色
の粘液）金１（する。

この化什物は、次のような相徴をイ１（２ていた。

）じ　メ弓　分　析　： に１３Ｈ，、Ｎ（Ｊ、　Ｓ　（分子ＪＳｔ　＝　２８１
、Ｉ：４）ＶＣ対（７てぎト　請、１直　（％　　〕 Ｃ＝　　５５．４！Ｊ　　　；　　　Ｈ＝　　５．３３
　　　；　　Ｎ＝−４，９８爽測値（％） Ｃ−５５，３２；　　　Ｈ＝　　５．４４　　　；　　
　ｌ’Ｊ　　−５，１１２赤外線スペクトル（液１イ（
フィルム）：：３１　（１（１ｃｍ−’　（Ｃ−Ｈ芳肖
族性］；　２９７０−２９５ｃｍ−Ｉ （ｃ−ｔ−＋脂肪族ｔ’Ｊ＝　）　：　Ｉ　７８５ｃ＋
＋＋　−’　（に　＝　Ｑ　）　；１６７（Ｊｃｍ−１ （Ｃ＝Ｏ−ｙミド）　；　ｌ　Ｉ（ｉｏｃｍ−’　（Ｃ
＝Ｃ）　）　：　８６ｏｃｍ−’　＜　ｃ　−Ｈ芳香族
性）、Ｈ・ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｅ、中で測定、内
部基準［ＭＳ）： ２．２　　ｔｉ　　（Ｓ、３Ｈ，ＣＯＣＨ２ン　　；　
　３．３−３．７　　δ　（ｒｎ、２Ｈ。

ＡＢＸ　系〕ＡＢ　部分）　；　３．８５　ａ　（Ｓ、
：１ｔ−１，Ｑ　−にＨ３）　；　５．４δ（ダブルｄ
　、　Ｉ　Ｈ、ＡＢＸ糸のＸ部分）；　６．８５−７．
３δ（ｍ、４Ｈ芳香族性）、異なった投−９・経路によ
るハノカネズだ（Ｓｗｉｓｓ　）及びイ、ｉ　６　（ｖ
ｖｌｓｔａｒ　）に対する急性４１Ｊ性は、Ｌｉｔｃｈ
ｆｉｅｆｆｌｄ　Ｊ　、丁及びＷ　ｉ　−１？　ＣＯＸ
　ＯＩ’ｌ　Ｕ）方法（Ｊ　、　）’ｉｌａｒｍ、ＥＸ
ｐ、Ｔｉ１ｅｒ、９６，９９１．１３（１９４９））　
　に　よ　ｖＯｔ！Ｉ　力て　さ　ノし１こ。　イ号　
ら　ノし　１こＡ’古ン（七金表１にｙ３＜−ｆか、こ
の表からＳＡＤ；１４が非常に小さイ樽住金Ｍ−ｔイ）
に過きないことがわかる。

表１ Ｓへ７３４の急性１す性 気管支分泌促進活性 気管支分泌促進活性は、下記の投ｑ・賞においてＳＡ　
７３４　ｉカルボキシメチルシスティン及びα−メルカ
プトグロビオニルプリシンと比較するムニメに、マヮｐ
り法（ＩＶｌａｗａｔａ’ｒｉ　　Ｉ七　１ゝ鹿児島人
学医学ｈｉ、Ｊ＝＃　−２７，５６１（１（１７＋；　
）　）に、Ｌｖノ４Ｌネズεに対して経１」投与で（（
１１し［うさノシｆこ。その珀果は表２に）Ｊ’：　−
ｆ　。

表　　２ 気管支分泌促進活性（坏ズミの気・Ｌ′１支叙埋中のナ
トリウムフルオレツセイノｋ　ｍｊτ去）得られた数値
からみて、ＳＡγ３４は、比１１ツする薬剤を２倍用−
投’４−　した場合と比べても、その気管支分泌促進活
性において極めて、ＩＩ］いということが明らかである
。

流動化効果は、ＳＡ　７３４をグアヤコールと比較する
ために、’ｌ”ｒ！己の投与量で経口によｆ）ｊジ与し
１このち、・ノザギの気肯気肯支ｉ１＋；液に対１−て
政量粘度ｄ１によりｔｉｌｌｌ定さｉ］、た。その精米
は、表３Ｑて＝、ン１く−１−０ 十〇己のμｍ直から明らか／、［ように、５Ａ７３４の
流！συ化活性は、採用さ才Ｌ１こ央１躾兼件−トに青
せの投与１・先で投−ｊ・されたグアヤコールの場合に
比べて物めて商いようである。

表３ １ｔ生体内での“流動化活性 咳止め活性 ＳＡ　７３４の咳止め活性は、ｊｊｊ：　：Ｉｊ’Ｅが
２００〜，３５０ｇでめる雄雌のツ→ツギにズ・」シて
腹腔内設ｑ、シムニのち、Ｂｏｕｒｅｒ他の方法（Ｐｒ
ｏｇ、　ｔＪｒ　ｉ　ｔ　、Ｐｈａｒｒｎａｃ、ｓｏｃ
、Ａｐｒ、１９７（１）　（／こより、クエン；投エア
ゾールでＩｉ８冗さｎる咳の力を去栄刊月」してテスト
さｊ’Ｌ　１こっ 対照基準トシては、１２．５　ｍｇ／ｋｇの４’ｉ　’
ｊ−ｊｔ’ｋにおいてコテインで処理さ、ｔｌ１こ一群
のつ→ツギか利用された。

表４ クエン酸エアゾールテストによるウサギにおけるＳＡ７
：う４の１映１１めｌ占性 得らｆ’した結果から、ＳＡ　７３４ば、対照と比較し
た場合に統６１的に顕著な、またコディンのような一定
の効１１Ｌ全有−１−る）、（準と比１咬１．た場片に
百分率的に非常に［［４Ｊ（かつ低（４［い咳止め１古
性を示すということがわかる。

桑動力学的特性 桑動力学的テスト？、ＳＡ７：４４を・叶１」１父与し
、チアゾリジン−カルボン酸を等−２１７投与した彼、
動′１勿にズ：］ｌ、て（−ｒったら、ＳＡ　７３４が
そのものとして吸収さ′Ｊ１．　；４）ということがわ
かった。濃度か長い間存在すること及び１ＦｊＪい生物
Ａ゛す月４性ケ有することが兄い出さノ′１．るｆこめ
に、２つの処理全施し１こチアゾリジンカルボン酸の原
形質レベルμ、ＳＡ　７３４の没与故に非常に艮いパタ
ーン牙示−オー。

その上、５Ａ７３４オ用いた場合ｖｃｉｔ　、ｌｌ１Ｉ
ｉレベルにおけるチアゾリジンカルボン酸のｌｌ：！Ｊ
ｅｋ　ｅ　ｖ：ｒ、おそらくこの器′目に対する者しい
屈１１１Ｊ性により注目さり、γこ。

また本発明Ｖま、人間治療におゆる５Ａ７３４の利用に
１ｌ−ｊ　’ｎ’、ｉ’ｊ−８’イ）芋での一１′凸内
（、′こ・ｊ、・１１川１．］イ）開につい−Ｃイ、呂
及−Ｊ′るっ ｔ、　Ｔ、＝　Ｄ’−ッて本発明の／Ｎ　７’ロ＋’Ｊ
ｌｃ点ｆ：ｔ、、　ＳＡ　７３４　ｋ予じめθ之めｌ−
）　；ｔｉ、　７ｊ　Ｉｉｊ、！１コ丁しＣ１，ｔｌ（
１〜２５ｆ）　ｍｇ　Ｋ’；むｇＱゼｌＩ之的処方によ
りｑえらノ１イ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 で小さ７１−るｌｒ規なグアヤコ・−ル　Ｎ−アセチ＃
   −４−１−アソ゛リシノーカルボギゾレート化合物 （７）　　Ｎ　−７セチル−４−チアソ゛リジツーカル
   ボンＭ＆ダアヤコールでエステル化することによＶ、一
   般式 で示される化什物全製造する方法。 （３）無水の中性溶液中で反応を行うようにしたことを
   特徴とする特許請求の＋Ｕ囲第２項記載の方法。 （４カルポニル−ジイミタソ゛−ル又はγＪも台さＸＩ
   ｔた。＋１ｕ７水物金生成することのできる他の公知の
   試栗のイｆ在の下に反応全イエうよう［Ｌ　定ことｉ　
   ’ｒｙ徴とする特許請求の範囲第２項又は第３項記載の
   方法。 （５）　　活性成分として、一般式 ％式％ チアシリシノーカルボキシレート金言イイすること全特
   徴とする気′酊支分泌促進活性、気管気管支の粘液流動
   化活性及び咳止め活性ヲ有する製薬組成物。 （６）　　カプセル化２錠剤、シロップ、−服分の貸。 小瓶、座剤等の形態いニー４’ろことケＪｒ、ｊ徴と１
   −る特許、ｉ［“す求の範囲＃Ｔｇ　５項記へのＷ″！
   蓄糾成物。