JPS6054320A

JPS6054320A - 腎疾患治療剤

Info

Publication number: JPS6054320A
Application number: JP16076083A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kikuchi; 武夫菊地; Miharu Tsubakihara; 椿原　美治; Masako Fukutome; 福留　昌子; Hiroo Okamoto; 岡本　博夫
Original assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1983-08-31
Filing date: 1983-08-31
Publication date: 1985-03-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、クレアチンリン酸及び生体内でクレアチンリ
ン酸に変換される代謝前駆物質の少なくとも１種を有効
成分として含有する腎疾患治療剤に関する。

慢性腎不全をはじめとする腎疾患患者の末期には腎機能
低下に基づく高窒素血症、低栄養状態、高リン酸血症、
低カルシウム血症、貧血など多様な尿毒症症状を呈し、
その対策として従来は、食事療法、必須アミノ酸療法な
どが試みられているにすぎず、終局的には透析療法、腎
移植などに頼らざるを得なかった。

本発明者らは、上述の状況に鑑み鋭意研究した結果、ク
レアチンリン酸及びその代謝前駆物質であるクレアチン
やグリコシアミンに顕著な腎機能保持作用、すなわち実
験的には尿毒症物質の低下作用、尿毒症症状の改善、延
命効果などの作用のあることを見いだし、本発明を完成
するに至った。

本発明の有効成分として用いられる化合物には、前記の
クレアチンリン酸、クレアチン及びグリコシアミンのほ
か、これら化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、鉱酸塩、有機酸塩あるいは製剤学士のプロトラング
など生体内でクレアチンリン酸に変換される物質、すな
わち代謝前駆物質の範躊に入るいずれの化合物も含まれ
る。

前記の塩類としては、クレアチン又はグリコシアミンと
医薬の塩として繁用されているナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
酢酸、蓚酸等との塩あるいはクレアチンリン酸のナトリ
ウム塩などを例示できる。

また、前記プロドラッグの代表的な例としては、クレア
チン又はグリコシアミンとアルコール類から常法によっ
て合成されるエステル類、具体的には、クレアチンのメ
チルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル
、ｎニブチルエステル及びグリコシアミンのエチルエス
テル等の低級アルキルエステルを挙げることができる。

本発明の有効成分として上記具体例示の化合物は公知の
化合物であり、例えば、三浦義彰監訳：ハーパー・生化
学、３４９（＋９７１）、丸善、（東京）に記載されて
いるように、クレアチンリン酸は生体内の高エネルギー
物質として、クレアチン及びグリコシアミンはその前駆
物質として知られている。また、クレアチンの上記低級
アルキルエステルについては、ジャーナル・オブ・バイ
オロジカルｅケミストリ、第５４巻、６７１−３（１９
２２）に、グリコシアミンエチルエステルについては、
カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリ、第３２
巻、１０１２−１６（１９５４）にそれぞれ合成法が記
載されている。

しかし、上述のクレアチンリン酸をはじめとする本発明
に係る化合物が、外的に与えられることによって、腎機
能保持作用などの腎疾患病態に著効を示すという示唆な
いし事実は今までに開示されていない。

以下、本発明に係るクレアチンリン酸及びその代謝前駆
物質の薬理作用について詳述する。

実験例１腎疾患モデルでの短期投与効果体重１７０〜１８０ｙのウィスター系雄ラットを用いベ
ンドパルビタール麻酔下に一方の腎臓の皮質部分を外利
的に削除し、２週間後に他方の腎臓を摘出した。腎摘出
手術後２週間目に血中尿素窒素を測定し、その濃度が６
Ｑｍｇ／ｄｉ以上のものを腎疾患病態のモデルとした。

この腎疾患ラットを４群に分け、（Ａ）グリコシアミン
投４群、（Ｂ）クレアチン投ｊｊ２群、（Ｃ）クレアチ
ンリン酸投与群、（Ｄ）対照の無投与群とし、投り、計
は（Ａ）〜（Ｃ）群０．２　ｒｎｍｏｌθ／　ｄ、ａｙ
とした。投り、方法は各群のラットに完全静脈栄養法を
施行（菊地武夫ら、栄養と食糧、６５．４２′５、＋９
８３）Ｌ、、最初の６日間は（Ｄ）群の被検薬物を含ま
ない輸液を投与し、その後各群の被検薬物を含む輸液に
切り換えて５日間の投与を行なった。各群の投り、カロ
リー量、投与窒素量は同一となるよう＠液管理し、血中
尿素窒素、血清クレアチニン濃度１３　Ｊ：び腎機能の
指標であるクレアチニン・クリアランスの変化を比較し
た。

その結果、表１に示す通り対照の（Ｔ））群に比較して
（Ａ）〜（Ｃ）　群の各ＪＩＦで血中尿素窒素、血清ク
レアチニン濃度の紙上あるいは維持、およびクレアチニ
ン・クリアランスで示されるように腎機能の悪化を防止
する成績を得た。

前記と同様の効果は、クレアチンメチルエステルやグリ
コシアミンエチルエステルなど、生体内でクレアチンリ
ン酸の前駆物質に変換されるものにも認められる。

（余　白）実験例２腎疾患モデルでの長期投与効果実験例１で示された腎機能保持・改善効果をさらに明確
に裏付けるため、グリコシアミンを例に同腎疾患モデル
を用いさらに詳細な検討を長期に渡って実施した。実験
群として（Ａ）群には００１％グリコシアミン含有水道
水、（Ｂ）群には０１％グリコシアミン含有水道水、（
Ｃ）群には水道水のそれぞれを市販の固型飼料とともに
８週間にわたり自由摂取させた。この間のラットの生存
率、８週目の血液化学性状、クレアチニン・クリアラン
ス、尿毒症物質であるグアニジノ化合物の動態を検討し
た。

その結果、８週目の生存率は（Ａ）群７／１５（４７％
）、８群＋１／＋７（６５％）、（Ｃり群６／１８（３
５％）とグリコシアミン投与により延命効果を認めた。

さらに８週目での血液化学性状および腎機能を比較する
と、表２の如く（Ａ）、（Ｂ）群で有意な腎疾患病態の
改善効果を認めた。

すなわち、対照の（Ｃ）群に比べ（Ａ）（Ｂ）群では面
中尿７− 素窒素、血清クレアチニン濃度を低下させ、腎疾患病態
で乱れたカルシウム、リン酸レベルを正常化し、血清蛋
白質濃度も高値に保つことが判明した。また、腎機能の
指標となるクレアチニン・クリアランスも改善した。

次に尿毒症物質として知られているグアニジノコハク酸
、メチルグアニジンの動態について表６に示した。

血清レベルおＪ：び尿中排泄はのいずれもグリコシアミ
ンを投ｒｊ、　（、た（Ａ）、　（Ｂ）群で低値を示し
、尿毒症物質の産生低ド、ひいては腎疾病の病態改善効
果が認められた。

（余　白）実験例ろ急性毒性クレアチンリン酸、クレアチン、クレアチンメチルエス
テル塩酸塩、グリコシアミン及びグリコシアミンエチル
エステル塩酸塩の急性毒性試験として、各々１０匹のウ
ィスター系ラット（雄）に５００ｍｇ／しを経口投与し
た。

その結果、いずれの被検薬においても死亡例並びに何ら
の毒性所見も観察されなかった。

以上の薬理試験の諸結果より明らかなようにクレアチン
リン酸およびその代謝前駆物質であるクレアチン及びグ
リコシアミンは、腎疾患時に投与することによりその病
態増悪を防止あるいは改善し、したがって容易に前記代
謝前駆物に変換されるプロドラッグも含め本発明に係る
化合物は臨床上有用である。

次に、本発明に係るクレアチン及びその代謝前駆物質の
投与方法および投与量について述べる。

本発明の薬理学的に有効なりレアチンリン酸とその代謝
前駆物質を治療に用いる時の投与方法は、それらの物質
を病態に応じて、単独あるいは組み合せで直接投ｑ、す
ることにより可能であるが、好ましくは、製剤ト許容さ
れる賦形剤を添加、加工した形での投り組成物として投
与することが良い結９１を生む。

投与組成物について更に具体的に述べれば、後記製剤例
に示す様な組成となる。錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤
、硬カプセル剤、軟カプセル剤、注射剤、坐剤、口腔剤
、バッカル剤の形となるのが望ましい。しかしながら、
特にこれらの剤形に限る必要はなくて、投ｑ−可能な剤
形であれば何らその反り、後の薬理効果発現を防げるも
のではない。

以下に薬理活性物質の１つを含有する例としてグリコシ
アミンを含む製剤例、あるいは薬理活性物質の２〜３つ
を含有する製剤例を示す。

製剤例１　カプセル剤次の処方に従って医薬組成物を製造する。

構成要素　量グリコシアミン　１５０ｒｎＩＩ乳酸　７５■ デンプン　２５ｍｆｌタルク　５ｍｇステアリン酸マグネシウム　２ｍｇこれらの成分をふるいに通し、混合し、硬カプセルに入
れる。

製剤例２　錠　剤次の処方に従って医薬組成物を製造する。

構成要素　量グリコシアミン　１００ｍｇクレアチン　５０ｍｆｌ乳酸　４０ｆｆ１ｇデンプン　１５＋＋＋ｙカルボキシメチルセルロース　１０■ メチルセルロース　８■ タルク　ｌ　ｍｙ製剤例ろ　注射剤次の処方に従って医薬組成物を製造する。

構成要素　量クレアチンリン酸　５０〜クレアチン　５ｏｍｇグリコシアミン　５ｏｍｇ塩化ナトリウム　４０ｍｇ注射用蒸留水　５ｍｅこれらの成分を混合溶ＩＷ　Ｌ、ろ過し、アンプルに注
入し、溶封しｉ１４菌する。

本発明に係る化合物の成人男子に対する１日没’ｊ　１
７ｔは、各薬物をｌｌｉ独で用いる場合には経口で２０
０　ｍｇないし４．０００　ｍｇ、好ましくは５００■
ないし１．５００　ｍｇである。

特許出願人　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　クレアチンリン酸及び生体内でクレアチンリン
酸に変換される代謝前駆物質から選ばれた少なくとも１
種を有効成分として含有することを特徴とする腎疾患治
療剤。
（２）生体内でクレアチンリン酸に変換される代謝前駆
物質が、クレアチン、クレアチンの低級アルキルエステ
ル又は薬理学的に許容されるそれらの塩である特許請求
の範囲第１項記載の腎疾患治療剤。
（３）生体内でクレアチンリン酸に変換される化ｍ前駆
物質が、グリコシアミン、グリコシアミンの低級アルキ
ルエステル又は薬理学的に許容されるそれらの塩である
特許請求の範囲第１項記載の腎疾患治療剤。