JPS6054959B2 - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発は新規なりルボスチリル誘導体に関する。

本発明の化合物は、新規化合物であつて、一般式〔式中
Ｒは低級アルキル基を、 ＯＨＯＨＣ２Ｈ５ １又は １： を、カル ー０ＣＨ２ＣＨＣＨ２−一℃Ｈ−ＣＨ− ボスチリル骨格の３、４位の結合は一重結合又は二重結
合を夫々示す。

〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその酸付加塩
である。本発明の化合物は優れたβ−アドレナリン作動
神経刺激作用及び胃酸分泌抑制作用を有し、抗喘息薬、
抗潰瘍薬等として有用である。上記一般式〔１〕に於て
、Ｒで示される低級アルキル基としては炭素数１〜４の
直鎖もしくは分岐状のアルキル基を挙げることができ、
具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。

本発明化合物のうち代表的なものを以下に掲げる。０５
−（２−ヒドロキシー３−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ
ポキシ）−８−（β−Ｄ−グルクロン酸−１−イル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル０５−（２−ヒドロキ
シー３−イソプロピルアミノプロポキシ）−８−（β−
Ｄ−グルクロン酸−１−イル）カルボスチリル０５−（
２−ヒドロキシー３−エチルアミノプロポキシ）−８−
（β−Ｄ−グルクロン酸−１ーイル）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル０５−（１−ヒドロキシー２−イソプ
ロピルアミノブチル）−８−（β−Ｄ−グルクロン酸一
１−イル）カルボスチリル０５−（１−ヒドロキシー２
−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノブチル）−８−（β−Ｄ−グ
ルクロン酸一１−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル本発明の化合物は種々の方法により合成されるが、
その好ましい一例を挙げれば下式に示すようにして製造
される。

塩基性化合物 「゛゜″゛且４゛］ 加水分解 ５冨筺］ 〔上式に於てＲ１は低級アルカノイル基、Ｒ２は低級ア
ルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。

Ｒ，Ａ及び３，４位の結合は前記に同じ。〕即ち塩基性
化合物の存在下一般式〔旧で表わされる公知の８−ヒド
ロキシカルボスチリル誘導体と一般式〔■〕で表わされ
る公知のグルクロン酸誘導体とを反応させて一般式〔■
〕で表わされ”る新規なりルボスチリル誘導体を得、次
いで一般式〔■〕の化合物を単離精製するか或いは単離
精製することなく、一般式〔■〕の化合物からＲ１及び
Ｒ２で示される保護基を除去することにより本発明化合
物が製造される。

一般式〔■）の化合物と一般式〔■〕の化合物との反応
は慣用の不活溶媒中にて行なうのがよい。

斯かる溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロ
パノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドやこれらの混
合溶媒を例示できる。一般式〔旧の化合物と一般式〔■
〕の化合物との使用割合は特に限定されず広い範囲から
適宜選択されるが、通常前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい
。該反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。使用さ
れる塩基性化合物としてはナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラー
ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリシ
ウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸
化物等を例示てきる。塩基性化合物の使用量としては特
に限定されず広い範囲から適宜選択して使用されるが、
一般式〔■〕の化合物に対して通常等モル〜５倍モル、
好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。反応温
度は通常０〜５０゜Ｃ１好ましくはＯ〜３０℃とするの
がよく、通常１時間〜３日間で反応は終了する。斯くし
て得られる一般式〔■〕の化合物はそのままで或いは単
離精製された後、一般式〔■〕の化合物からＲ１及びＲ
２で示される保護基を除去すべく処理される。保護基の
除去方法としては例えば通常の酸又は塩基性化合物を触
媒に用いる加水分解反応による方法を挙げることができ
る。斯かる酸又は塩基性化合物としてはナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート等
のアルカリ金属アルコラート、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸化物
、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、酢酸等の有機酸、酸性もしくは塩基性のイオン交
換樹脂等を例示できる。該反応は水、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒中にて行なうのがよい
。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃と
するのがよく、通常３紛〜２日間で反応は終了する。斯
くして得られる一般式〔１〕の化合物は反応終了後常法
に従つて反応混合物から単離される。

例えば溶媒による抽出法、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等通常の方法により単離、精製することができる
。一般式〔１〕の化合物は医薬的に許容される酸と容易
に酸付加塩を形成させることができる。

斯かる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸
、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸等
を挙げることができる。更に本発明は光学異性体も包含
する。以下に実施例を掲けて本発明をよソー層明らかに
する。

実施例１水酸化カリウム５．３ｙをメタノール３００ｍ
１に溶解する。

この溶液に５−（１−ヒドロキシー２−イソプロピルア
ミノブチル）−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１
３ｙを加え溶解し濃縮乾固する。塩化カルシウム管及び
滴下ロードを付けた三頚フラスコにメチル（トリー０−
アセチルーα一Ｄ−グルコピラノシルプロマイド）ウロ
ネート１９ｙをアセトン１００ｍ１に溶解し、水冷攪拌
下上記で調製したカリウム塩のメタノール溶液を滴下す
る。滴下に従つて反応液は褐色から黒褐色に変化する。
３日間室温で攪拌反応させたのち反応液を低温で濃縮す
る。

この残渣を少量の水に溶解しアンパーライトＸＡＤ−２
−（２８０ｍ１）に吸着し１．５倍量の水でカラムを洗
浄する。次いで５。０％エタノール６００ｒ！Ｌｌで溶
出し濃縮する。

残渣を再び少量の水に溶解後セフアーデツクスＬＨ−２
０を用いて分離する。この分面を濃縮し残渣にＣＨ３Ｏ
Ｎαーメタノール溶液（０．５ｙ−５０ｍ１）５０ｍ１
を加えて室温て約５時間放置し加水分解する。加水分解
後酢酸で中和し再度セフアーデツクスＬＨ−２０を用い
て分離する。この分画をＱＡＥ−セフアーデツクスＡ−
２５（ＣＨ３ＣＯＯ一型）を用いて精製（溶媒：水）し
て、白色無定形晶の５−（１−ヒドロキシー２−イソプ
ロピルアミノブチル）−８−（β一Ｄ−グルクロン酸−
１−イル）カルボスチリル３１鉢和物７．６ｙを得る。
融点２０４℃（分解） 実施例２ 水酸化カリウム１．３ｑをメタノール４０ｍｔに溶解し
た液に５−（２−ヒドロキシー３−Ｔｅｒｔ−ブチｊル
アミノプロポキシ）−８−ヒドロキシー３，４ージヒド
ロカルボスチリル塩酸塩３，４ｙを加えて溶解する。

減圧濃縮後残渣をメタノール３０ｍ１に溶解しｐ液を予
めアセトン４０ｍ１に溶解したメチル（トリー０−アセ
チルーα−Ｄ−グルコピラノシＬルブ七マイド）ウロネ
ート４．２ｙに水冷攪拌下滴下する。この反応液を室温
で３日間攪拌したのち反応液を濃縮後セフアーデツクス
ＬＬＩ−２０に吸着し３０％エタノールで溶出する。溶
出液を濃縮したのちＣＨ３ＯＮα−メタノール（イ）．
５ｙ−５０ｍＬ）を加）え少し加温したのち室温に一夜
放置する。この反応液を再度濃縮したのち少量の水に溶
解しセフアーデツクスＬＨ−２０に吸着し３０％工ター
ルで溶出する。更にＱＡＥ−セフアーデツクスＡ−２５
（ＣＨ３ＣＯＯ一型）を用いて精製後セフアーデツクス
ＬＨ−２０に吸着し３０％エタノールで溶出する。この
溶出液よりメタノ−ルーエチルエーテルを用いて結晶化
させることにより淡黄色無定形晶の５一（２−ヒドロキ
シー３−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）−８−（
β−Ｄ−グルクロン酸−１−イル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル１．６３ｙを得る。融点２１ｒｃ（分解
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中はＲは低級アルキル基を、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼を、カルボスチリル骨格の３、４位
   の結合は一重結合又は二重結合を夫々示す。 〕で示わされるカルボスチリル誘導体及びその酸付加塩
   。