JPS5936619B2

JPS5936619B2 - カルボスチリル誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS5936619B2
Application number: JP7777175A
Authority: JP
Inventors: 量之中川; 司郎吉崎; 薫谷村; 重晴玉田
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1984-09-05
Also published as: JPS523076A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は新規なるカルボスチリル誘導体の製造法に関す
る。

発明の構成本発明で得られるカルボスチリル誘導体は一般式〔式中
Ｒ１及びＲ２は水素原子又は炭素数１〜４個の低級アル
キル基を、Ｒ３は炭素数１〜４個の低級アルキル基を、
Ａは−Ｃ一又は−ＣＨ−を示す。

また３、４位の結合は一重結合又は二重結合を示す。〕
で表わされる。

上記化合物及びその酸付加塩は新規化合物であつて、気
管支拡張等の作用を有する医薬として有用である。本発
明方法は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ及び３、４位の結合は上記と同様
の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を一般式〔式中Ｒ３は上記と同様の意味を表わし、Ｘは・・ロゲ
ン原子又は酸素原子を示す。

またｎはＸがハロゲン原子の時１又はＸが酸素原子の時
２を示す。〕で表わされる化合物で了・ソルイｋ十スご
いｆ卜ｈφ施される。本発明の上記方法において原料と
する一般式（）の化合物は新規化合物である。

該化合物は例えば次の様な反応を経て得られる。即ち公
知の一般式〔式中３、４位の結合は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされる化合物と一般式〔式中Ｘ′及びｘは同一又は相異なつてハロゲン原子を
示し、Ｒ１は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされるα−ハロ脂肪酸ハライドとをルイス酸の
存在下に反応させて新規な一般式〔式中Ｒ１、Ｘ及び３
、４位の結合は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を得る。

次いで該化合物を一般式〔式中Ｒｌ，Ｒ２及び３、４位
の結合は上記と同様の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を得る。

更に該化合物（１ａ）をナトリウムボロンヒドリド、リ
チウムアルミニウムヒドリド等の水素化剤又はパラジウ
ム炭素、パラジウム黒、酸化白金等の接触還元触媒存在
下に還元することにより、５位のケト基が還元された一
般式〔式中Ｒｌ，Ｒ２及び３、４位の結合は上記と同様
の意味を表わす。

〕で表わされる化合物を得ることができる。

本発明において原料として使用される一般式（Ｉ）の化
合物は上記一般式（１ａ）及び（Ｉｂ）で表わされる各
化合物を包含する。上記一般式（Ｉ）の化合物において
Ｒ１及びＲ２で表わされる炭素数１〜４個の低級アルキ
ル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、Ｓｅｃ−ブチル及びＴｅｒｔ−ブチル
基等が挙げられる。

本発明において他方の原料として用いられる一般式（）
の化合物は通常公知のアシル化剤であり、代表的化合物
としては例えばアセチルクロライド、プロピオニルクロ
ライド、ブチリルクロラィド等並びに之等に相当する臭
化物、沃化物等の酸ハロゲン化物或いは無水酢酸、無水
プロピオン酸等の酸無水物を例示することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物と一般式（）の化合物と
のアシル化反応は、アシル化剤自体溶媒として作用する
ため無溶媒で行なつてもよいが、通常溶媒の存在下に行
なわれる。

この際使用される溶媒としては特に限定されないが、代
表的なものとしては例えばジクロロメタン、ジクロロエ
タン、ベンゼン、ピリジン、エチルエーテル等が挙げら
れ、之等溶媒は単独で用いてもよく、又混合して用いて
もよい。本反応において一般式（Ｉ）の化合物と一般式
（）の化合物との使用割合は適宜選択すればよく特に限
定されないが、一般に前者に対し後者を当量〜大過剰用
いればよい。

また本反応における反応温度も適宜選択すればよいが、
０〜７０℃の温度範囲で反応は容易に進行する。本反応
により目的とする化合物が収得される。

かくして得られる目的化合物は、通常の分離手段により
単離精製できる。該分離手段としては、例えば、溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイ一、
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を採用できる
。本発明により得られるカルボスチリル誘導体は、必要
に応じ常法に従い、塩酸、硫酸等の無機酸、マレイン酸
、フマール酸等の有機酸と反応させて生理的に許容され
る酸付加塩とすることができる。

実施例本発明方法において原料とする一般式（Ｉ）の化
合物を得るための適当な方法を下記参考例に示し、引き
続き実施例を示す。

，参考例８−ヒドロキシカルボスチリル２７ｙ）クロルアセチル
クロライド３７ｍ１をニトロベンゼン２５０ｍ１に溶解
し、塩化アルミニウム８５ｙを徐徐に加えた後７０℃で
２０時間撹拌する。

１０％塩酸５００ｍ１を加えた後水蒸気蒸留によりニト
ロベンゼンを除去する。

冷後析出結晶をｒ取し、熱水３００ｍ１で洗浄したのち
メタノールより再結晶してＭｐ２８５〜２８７℃（分解
点）の薄黄色結晶の５−クロルアセチル「８−ヒドロキ
シカルボスチリル１４．０ｆを得る。次に上記５−クロ
ルアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル１・２．６
１をイソプロパノール１３０１！ｔに懸濁させ、攪拌下
にイソプロピルアミン２５．５ｔを滴下する。

５５〜６０℃で３時間攪拌する。

冷後濃塩酸を加えてＰＨ＝２〜３とする。析出結晶をＦ
取、アセトンで洗浄した後メタノール−ジメチルホルム
アミドより再結晶して本発明の原料であるＭｐ．２８６
〜２８８℃（分解点）の薄黄色結晶の５−イソプロピル
アミノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩
〔化合物（ａ）〕６．５ｙを得る。更に上記５−イソプ
ロピルアミノアセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル
塩酸塩１．０ｆを水４０ａ１１Ｃ溶解し、パラジウム炭
素０．５ｆを触媒として加え３５〜４０℃に加温、攪拌
下に水素を吸収させる。

還元が終了したところで触媒をＰ別し、Ｐ液を減圧濃縮
乾固する。さらにエタノールを加えて濃縮乾固を繰り返
し完全に水を除去した後、残渣にアセトンを加えて結晶
化させる。エタノール−アセトンより再結晶して本発明
の原料であるＭｐ．２ｌＯ〜２１２℃（分解点）の薄黄
色無定形の５−（２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロ
キシ）エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩〔
化合物（Ｉｂ）〕０．４７を得る。実施例１５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）ブチ
ル−８−ヒドロキシカルボスチリル０．４ｆにピリジン
１２ａを加え、氷水冷攪拌下イソブチリルクロライド０
．６ｄを徐々に滴下し、更に３時間攪拌する。

エチルエーテル約２００ｍ１を加え、析出物をエチルエ
ーテルで充分洗浄後水５０１１１に溶解する。次いでジ
クロロエタンで５回洗浄した後水層を濃縮乾固し、アセ
トンを加えて結晶化させる。アセトンより再結晶して融
点２２８〜２２９℃（着色分解点）の５−（１−ヒドロ
キシ−２−イソプロピルアミノ）ブチル−８−イソブチ
リルオキシカルボスチリル塩酸塩０．３３７を得る。実
施例２８−ヒドロキシ−５−（α−イソプロピルアミノブチリ
ル）カルボスチリル２，５ｆにピリジン５０ｍ１を加え
、氷水冷撹拌下イソブチリルクロライド５ｍ１を徐々に
滴下し、更に２時間撹拌する。

エチルエーテル約５００ｍｔを加え、析出物をエチルエ
ーテルで洗浄し、次いで該析出物を少量の冷水中で撹拌
後、沢取し、少量の冷水、アセトン次いでエチルエーテ
ルで洗浄する。得られる結晶をアセトンより再結晶して
融点２３１〜２３３℃（着色分解点）の８−イソブチリ
ルオキシ一５一（α−イソプロピルアミノブチリル）カ
ルボスチリル塩酸塩２．１ｆを得る。実施例３５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）ブチ
ル−８−ヒドロキシ−３・４−ジヒドロカルポスチリル
塩酸塩１ｙにピリジン２５ｍ１を加え、氷水冷攪拌下、
イソブチリルクロライド３ｍ１を滴下し、更に３時間攪
拌する。

エチルエーテル約２００ｍ１を加え、析出物にアセトン
を加えて結晶化させた後、アセトンより再結晶して融点
２３９〜２４０℃（着色分解点）の５−（１−ヒドロキ
シ−２−イソプロビルアミノ）ブチル−８−イソブチリ
ルオキシ一３・４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩０。
８７を得る。

実施例４〜８適当な出発物質を用い、上記実施例と同様に反応させて
得られる代表的な本発明の目的化合物を下記第１表に示
す。

尚第１表には上記実施例１〜３の化合物を併記する。実
施例９５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）ブ
チル−８−ヒドロキシカルボスチリル３Ｖを２００ｍｉ
の無水クロロホルムに溶解し、無水イソ酪酸３ｍ１を滴
下する。

反応混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を減圧留去し
、残渣に石油エーテルを加え析出する沈澱物を沢取する
。

沈澱物を、５０ｍ１の氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中性にし、不溶物質を沢取し、水洗する。この不溶
物質は、薄層クロマトグラフイ一で約７化合物の混合物
であり、これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔
シリカゲル；グレードＣ−２００（和光純薬社製）、溶
出液；クロロホルムリメタノール＝２０：１〕にて１０
ｍ１ずつ分画し、それぞれの分画をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイ一にてチエツクし、同成分が含まれる分画
をそれぞれ合せ、その後之等よりそれぞれ溶媒を留去し
て５つの化合物を分離する。またそれぞれの残渣に５ｍ
ｉの塩化水素ガス飽和エタノールを加え、ついで石油エ
ーテルを加える。析出結晶を沢取し、それぞれアセトン
より再結晶して、下記各化合物を得る。。５−（１−イ
ソプチリルオキシ一２−イソプロピルアミノ）ブチル−
８−イソブチリルオキシカルボスチリル・塩酸塩収量１
．５ｙ，ｍｐ１９８−１９９℃ 。

２・８−ジイソブチリルオキシ一５−（１−ヒドロキシ
−２−イソプロピルアミノ）ブチルキノリン・塩酸塩収
量０．ＩＶ，ｍｐ２０１〜２０３℃（分解点）．。

５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）ブチ
ル−８−イソブチリルオキシカルボスチリル・塩酸塩収
量０．４Ｖ，．ｍｐ２２８−２２９℃（着色分解点）。

２−イソプチリルオキシ一５−（１−ヒドロキシ−２−
イソプロピルアミノ）ブチル−８−ヒドロキシキノリン
・塩酸塩収量０．ＩＶ，．ｍｐ２２５−２２６．５℃（
着色分解点）４０２・８−ジイソブチリルオキシ一５−
（１−イソブチリルオキシ一２−イソプロピルアミノ）
ブチルキノリン・塩酸塩収量０．１ｆ７、Ｍｐｌ８７−
１８８℃ ＜薬埋試験方法＞雄犬（体重１０〜１５ｋｇ）にペントバルビタールナト
リウム塩３０ｍｆ７／Ｋ９を静脈内投与して麻酔し、背
位に固定する。

気管にカヌユーレを挿入し、コンツエツトーレスラ一（
ＫＯｎｚｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌｅｒ）法〔ＫＯｎｚｅｔｔ
Ｈ．＆Ｒ６ｓｓｌｅｒＲ．、“ＶｅｒｓｕｃｈｓａｎＯ
ｒｄｎｍｇｚＯＵｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎａｎｄｅ
ｒＢｒＯｎｃｈｉａｌＭＯｓｋＯｌａｔｕｒ−Ａｒｃｈ
．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．、Ｐｈａｒｍａｃｋ）１９５、Ｐ
７ｌ−７４、２７−４０、（１９４０年）〕の装置を介
して、人工呼吸を実施し、吸入時のオーバーフローする
空気量をニユーモタコメータ一（ＰｎｅｕｍＯｔａｃｈ
Ｏｍｅｔｅｒ）を介して、気管支抵抗を測定し、ポリグ
ラフ上に記録した。

気管支収縮物質としてはヒスタミン１０ｐＶ／Ｋ９を使
用し、供試化合物はヒスタミン投与前１分に股静脈より
投与した。尚自発呼吸を抑制し、麻酔を一定にするため
に自動注入器でペントバルビタールナトリウム塩を４Ｔ
ＩＶｆ７／Ｋｆｌ／Ｈｒで注入した。ＥＤ５Ｏ値は、ド
ーズ−レスポンス（ＤＯｓｅ−ＲｅｓｐＯｎｓｅ）曲線
を用いて計算した。同時にトランスデユーサ一（Ｔｒａ
ｎｓｄｕｃｅｒ）を介して心拍数を測定し、測定値をポ
リグラフ上に記録し該ポリグラフよりＥＤ２５を計算し
た。結果を第２表に示す。尚供試化合物としては以下の
各化合物を用いた。供試化合物Ａ．８−イソブチリルオキシ一５−（１−ヒドロキシ−
２−イソプロピルアミノ）ブチルカルボスチリル・塩酸
塩（実施例１）Ｂ．８−イソブチリルオキシ一５−（１
−ヒドロキシ−２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル
カルボスチリル・塩酸塩（実施例６）Ｃ．８−アセトキ
シ−５−（１−ヒドロキシ−２−エチルアミノ）ブチル
カルボスチリル・塩酸塩（実施例８）上記第２表より本
発明化合物は、いずれも気管支拡張作用を有することが
明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は炭素数１〜４個
の低級アルキル基を示し、Ａは▲数式、化学式、表等が
あります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示
す。また３、４位の結合は一重結合又は二重結合を示す。〕
で表わされる化合物を一般式（Ｒ＿３ＣＯ）＿ｎＸ〔式中Ｒ＿３は炭素数１〜４個の低級アルキル基を示し
、Ｘはハロゲン原子又は酸素原子を示す。またｎはＸがハロゲン原子の時１又はＸが酸素原子の時
２を示す。〕で表わされる化合物でアシル化して一般式
▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ及び３、４位の結合
は上記と同様の意味を表わす。〕で表わされるカルボスチリル誘導体を得ることを特徴
とするカルボスチリル誘導体の製造法。