JPS6055510B2 - ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付加塩の製造方法 - Google Patents
４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付加塩の製造方法Info
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- JPS6055510B2 JPS6055510B2 JP13617476A JP13617476A JPS6055510B2 JP S6055510 B2 JPS6055510 B2 JP S6055510B2 JP 13617476 A JP13617476 A JP 13617476A JP 13617476 A JP13617476 A JP 13617476A JP S6055510 B2 JPS6055510 B2 JP S6055510B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−
（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとそ
の酸付加塩との新規製造方法に関する。
（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとそ
の酸付加塩との新規製造方法に関する。
４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３一’（ｐ−
フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付
加塩とはアメリカ特許第３５７６８１０号発明の明細書
に開示されている。
フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付
加塩とはアメリカ特許第３５７６８１０号発明の明細書
に開示されている。
前者は、４一（ｐ−フルオルベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩と塩化３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピルと
を、低級アルカノール溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存
在下て縮合させることにより製造される。上記合成方法
においては塩化３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ルはそのケタールの形、即ち２−（ｐ−フルオルフェニ
ル）−２−（３−クロルプロピル）−１・３−ジオキソ
ランとして用いることが好ましい。このケタールの使用
により、高純度の最終生成物が高収率で得られる。かく
して得られる２−（ｐ−フルオルフェニル）−２−〔３
−（ｐ−フルオルベンゾイルピペリジノ）プロピル〕−
１・３−ジオキソランを希鉱酸て処理して遊離カルボニ
ル基を再生させる。上記方法ではケタールの製造工程と
遊離ケトンの再生という余分な工程が必要とされる。今
や、Ｎ−γ一カルボキシプロピルイソニペコチン酸をそ
のジ酸クロリドにかえて２倍モル量のフルオルベンゼン
と反応させることにより、４−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル
〕ピペリジン塩酸塩を好収率かつ副生物が混じらない非
常に純粋な形で製造できることが発見された。所望生成
物の塩酸塩は実質上純粋な形で直接に得られ、又再結晶
により容易に精製される。それゆえ本発明の目的は４−
（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオ
ルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸塩を製造する
ための新規方法を提供することてある。
酸塩と塩化３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピルと
を、低級アルカノール溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存
在下て縮合させることにより製造される。上記合成方法
においては塩化３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ルはそのケタールの形、即ち２−（ｐ−フルオルフェニ
ル）−２−（３−クロルプロピル）−１・３−ジオキソ
ランとして用いることが好ましい。このケタールの使用
により、高純度の最終生成物が高収率で得られる。かく
して得られる２−（ｐ−フルオルフェニル）−２−〔３
−（ｐ−フルオルベンゾイルピペリジノ）プロピル〕−
１・３−ジオキソランを希鉱酸て処理して遊離カルボニ
ル基を再生させる。上記方法ではケタールの製造工程と
遊離ケトンの再生という余分な工程が必要とされる。今
や、Ｎ−γ一カルボキシプロピルイソニペコチン酸をそ
のジ酸クロリドにかえて２倍モル量のフルオルベンゼン
と反応させることにより、４−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル
〕ピペリジン塩酸塩を好収率かつ副生物が混じらない非
常に純粋な形で製造できることが発見された。所望生成
物の塩酸塩は実質上純粋な形で直接に得られ、又再結晶
により容易に精製される。それゆえ本発明の目的は４−
（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオ
ルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸塩を製造する
ための新規方法を提供することてある。
第２の目的は４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔
３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン
塩酸塩を好収率かつ副生物が混在しない非常に純粋な形
で製造するための新規方法を提供することである。他の
目的は以下の記載から明らかになるであろう。下図は本
発明の新規方法の例示である。
３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン
塩酸塩を好収率かつ副生物が混在しない非常に純粋な形
で製造するための新規方法を提供することである。他の
目的は以下の記載から明らかになるであろう。下図は本
発明の新規方法の例示である。
本発明の新規方法によりＮ−γ一カルボキシプロピルイ
ソニペコチン酸（■）を例えば塩化チオニル、三塩化リ
ン、五塩化リンの様な適当な塩化剤を使用してジ酸クロ
リド塩酸塩にかえる。
ソニペコチン酸（■）を例えば塩化チオニル、三塩化リ
ン、五塩化リンの様な適当な塩化剤を使用してジ酸クロ
リド塩酸塩にかえる。
この反応はジグ頃レメタン、トリクロルメタン、四塩化
炭素、フルオルベンゼン、ベンゼン、トルエン等の適当
な不活性溶媒中で実施される。フルオルベンゼンが好ま
しい溶媒であり、該ジ酸クロリドとフルオルベンゼンと
の反応は前者を単離することなく単一工程として実施で
きる。該ジ酸クロリドとフルオルベンゼンとの縮合を適
当なルイス酸（塩化アルミニウムが好ましい）の存在下
で実施して４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３
−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩
酸塩（１）を得る。以上の一般的記載を以下の製造例、
実施例により例示する。
炭素、フルオルベンゼン、ベンゼン、トルエン等の適当
な不活性溶媒中で実施される。フルオルベンゼンが好ま
しい溶媒であり、該ジ酸クロリドとフルオルベンゼンと
の反応は前者を単離することなく単一工程として実施で
きる。該ジ酸クロリドとフルオルベンゼンとの縮合を適
当なルイス酸（塩化アルミニウムが好ましい）の存在下
で実施して４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３
−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩
酸塩（１）を得る。以上の一般的記載を以下の製造例、
実施例により例示する。
製造例１
Ｎ−γ一カルベトキシプロピルイソニペコチン酸エチル
イソニペコチン酸エチル（１２５．７７ｙ；０．８０モ
ル）を１０００ｍ！のアセトンに溶解し、１６６．０ｆ
（１．２モル）の炭酸カリウムを加えた。
イソニペコチン酸エチル（１２５．７７ｙ；０．８０モ
ル）を１０００ｍ！のアセトンに溶解し、１６６．０ｆ
（１．２モル）の炭酸カリウムを加えた。
γ−ブロム酪酸（１７７ｙ；０．８８モル）を２０〜２
５℃で攪拌しながら滴下した。生成混合物を還流点（５
６〜６ＣｆＣ）で２橋間加熱した。冷却して１０〜１５
℃とし、無機塩を枦去し、アセトン沖液を濃縮した。油
状残渣を１４０〜１４７Ｃ（０．３７ｍ）で蒸留して１
９５〜１９９ｆ（９０〜屹％）の無色油状物を得た。γ
−クロル酢酸エチルを上記縮合反応で使用して生成物を
若干低い収率（５４％）で得た。
５℃で攪拌しながら滴下した。生成混合物を還流点（５
６〜６ＣｆＣ）で２橋間加熱した。冷却して１０〜１５
℃とし、無機塩を枦去し、アセトン沖液を濃縮した。油
状残渣を１４０〜１４７Ｃ（０．３７ｍ）で蒸留して１
９５〜１９９ｆ（９０〜屹％）の無色油状物を得た。γ
−クロル酢酸エチルを上記縮合反応で使用して生成物を
若干低い収率（５４％）で得た。
実施例１Ｎ−γ一カルボキシプロピルイソニペコチン酸
塩酸塩１８９．９ｙ（７）Ｎ−γ一カルボキシプロピル
イソニペコチン酸エチルと３００ｍ１の水との攪拌混合
物に２００ｍ１の濃塩酸を急速添加した。
塩酸塩１８９．９ｙ（７）Ｎ−γ一カルボキシプロピル
イソニペコチン酸エチルと３００ｍ１の水との攪拌混合
物に２００ｍ１の濃塩酸を急速添加した。
温度が５０℃に急上昇して澄明溶液が得られた。３〜４
時間還流し、温度を約４５℃にまで下げ、可能な限り多
量の水を真空除去した。
時間還流し、温度を約４５℃にまで下げ、可能な限り多
量の水を真空除去した。
ペースト状残渣を３５０ｍ１のイソプロパノールで処理
し、０〜５℃にまで冷却し、結晶生成物を集め、イソプ
ロパノールで洗つた。無色のこの結晶生成物は乾燥後１
４３．２ｙ（８１．４７％）てあり、２０２〜２０３゜
Ｃで溶融した。Ｎ−γ一カルボキシプロピルイソニペコ
チン酸塩酸塩は水に非常に良く溶解し、メタノールと９
５％エタノールにわずかに溶解し、無水エタノール、イ
ソプＯ／）０ノール、クロロホルム、アセトンに不溶性
だつた。実施例２ ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フ
ルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸塩Ｎ−γ
一カルボキシプロピルイソニペコチン酸塩酸塩（５０．
３ダニ０．２モル）を２５０ｍ１の蒸留し立てのフルオ
ルベンゼンに懸濁させ、１ｍ１のジメチルホルムアミド
（触媒）を加え、次いで攪拌しながら５０Ｖ（０．４２
モル）の塩化チオニルを滴下した。
し、０〜５℃にまで冷却し、結晶生成物を集め、イソプ
ロパノールで洗つた。無色のこの結晶生成物は乾燥後１
４３．２ｙ（８１．４７％）てあり、２０２〜２０３゜
Ｃで溶融した。Ｎ−γ一カルボキシプロピルイソニペコ
チン酸塩酸塩は水に非常に良く溶解し、メタノールと９
５％エタノールにわずかに溶解し、無水エタノール、イ
ソプＯ／）０ノール、クロロホルム、アセトンに不溶性
だつた。実施例２ ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フ
ルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸塩Ｎ−γ
一カルボキシプロピルイソニペコチン酸塩酸塩（５０．
３ダニ０．２モル）を２５０ｍ１の蒸留し立てのフルオ
ルベンゼンに懸濁させ、１ｍ１のジメチルホルムアミド
（触媒）を加え、次いで攪拌しながら５０Ｖ（０．４２
モル）の塩化チオニルを滴下した。
滴下完了後に反応混合物を５０〜５５℃にまで注意深く
加熱したらその温度で塩酸と二酸化イオウとの激しい形
成が始つた。この気体形成の減少がはつきりと観察され
るまで温度を５０〜５５℃に維持し、ついでゆつくりと
加熱して還流点（７８〜８５℃）としたらこの温度で気
体形成が再開始された。還流点で５時間加熱した後に約
５０ｍ１のフルオルベンゼンを留去させ、（過剰の塩化
チオニルを除去するため）、残つた暗色混合物を冷却し
て１５℃にした。温度を３０℃未満に維持しながら９３
．４ｆ（０．７モル）の無水塩化アルミニウムを分割添
加した。フルオルベンゼンと該ジ酸クロリドとの反応が
熱と塩化水素との発生を伴い起きた。３（代）未満の温
度での攪拌を暫時続け、ついでゆつりと加熱して還流さ
せ（８０〜８５℃）、６時間還流点に維持した。
加熱したらその温度で塩酸と二酸化イオウとの激しい形
成が始つた。この気体形成の減少がはつきりと観察され
るまで温度を５０〜５５℃に維持し、ついでゆつくりと
加熱して還流点（７８〜８５℃）としたらこの温度で気
体形成が再開始された。還流点で５時間加熱した後に約
５０ｍ１のフルオルベンゼンを留去させ、（過剰の塩化
チオニルを除去するため）、残つた暗色混合物を冷却し
て１５℃にした。温度を３０℃未満に維持しながら９３
．４ｆ（０．７モル）の無水塩化アルミニウムを分割添
加した。フルオルベンゼンと該ジ酸クロリドとの反応が
熱と塩化水素との発生を伴い起きた。３（代）未満の温
度での攪拌を暫時続け、ついでゆつりと加熱して還流さ
せ（８０〜８５℃）、６時間還流点に維持した。
冷却して１０〜１５℃にし、攪拌しながら４００ｙの砕
氷に注いだ。この操作中、３（代）未満の温度を維持し
た。この混合物から可能な限り多量のフルオルベンゼン
をわずかな減圧（７０〜９０７９り下、３５℃の容器温
度で留去して（発泡）生成物のろ過を容易にした。冷却
して５℃にし、沈殿物を淵去し、２５０ｍ１のアセトン
と混合した。生成混合物を短時間（３紛）加熱還流し、
ついで冷却して５℃にし、沈殿物を枦去し、アセトンで
洗い、６０℃で真空乾燥させた。得られた褐色生成物は
乾燥後５７ｙ（７０％）あつた。この粗塩酸塩（４８ｆ
）を、加熱沸騰された９６０ｍ１の水に溶解し、活性炭
で処理し、熱時ろ過した。
氷に注いだ。この操作中、３（代）未満の温度を維持し
た。この混合物から可能な限り多量のフルオルベンゼン
をわずかな減圧（７０〜９０７９り下、３５℃の容器温
度で留去して（発泡）生成物のろ過を容易にした。冷却
して５℃にし、沈殿物を淵去し、２５０ｍ１のアセトン
と混合した。生成混合物を短時間（３紛）加熱還流し、
ついで冷却して５℃にし、沈殿物を枦去し、アセトンで
洗い、６０℃で真空乾燥させた。得られた褐色生成物は
乾燥後５７ｙ（７０％）あつた。この粗塩酸塩（４８ｆ
）を、加熱沸騰された９６０ｍ１の水に溶解し、活性炭
で処理し、熱時ろ過した。
フィルターを７５ｍ１の熱水で洗つた。戸液を５時間０
〜５℃に冷却し、；生じた無色結晶を沖去し、冷水で洗
い、７０℃で真空乾燥させた。得られた乾燥白色結晶質
生成物は３５．８９（７４．６％）あり、２６０℃て溶
融した（分解）。遊離塩基４−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル
〕ピペリジンは、その塩酸塩をクロロホルムと希塩基水
溶液とに分配させ、クロロホルム溶液を分取・乾燥させ
、減圧濃縮させることにより容易に夕得ることができた
。
〜５℃に冷却し、；生じた無色結晶を沖去し、冷水で洗
い、７０℃で真空乾燥させた。得られた乾燥白色結晶質
生成物は３５．８９（７４．６％）あり、２６０℃て溶
融した（分解）。遊離塩基４−（ｐ−フルオルベンゾイ
ル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル
〕ピペリジンは、その塩酸塩をクロロホルムと希塩基水
溶液とに分配させ、クロロホルム溶液を分取・乾燥させ
、減圧濃縮させることにより容易に夕得ることができた
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ
−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸
付加塩の製造方法において、（ａ）Ｎ−γ−カルボキシ
プロピルイソニペコチン酸を塩化剤と反応させ；（ｂ）
工程（ａ）で製造されたジ酸クロリド塩酸塩をフルオル
ベンゼンと反応させ；（ｃ）所望により、工程（ｂ）で
製造された４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３
（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸
塩をその遊離塩基体にかえ；（ｄ）所望により、工程（
ｃ）で製造された遊離塩基体をその所望の酸付加塩にか
える；ことからなる方法。 ２ 塩化剤が塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リ
ンからなる群から選択される、特許請求の範囲第１項記
載の方法。 ３ 工程（ｂ）で該ジ酸クロリド塩酸塩を少なくとも２
倍当量以上のフルオルベンゼンと反応させる、特許請求
の範囲第１又は２項記載の方法。 ４ 工程（ａ）を不活性有機溶媒中で実施する、特許請
求の範囲第１、２又は３項記載の方法。 ５ 不活性有機溶媒がフルオルベンゼンである、特許請
求の範囲第４項記載の方法。 ６ 工程（ｂ）をルイス酸の存在下で実施する、特許請
求の範囲第１、２、３、４又は５項記載の方法。 ７ ルイス酸が塩化アルミニウムである、特許請求の範
囲第６項記載の方法。 ８ 工程（ａ）を約５０〜８５℃の温度で実施する、特
許請求の範囲第１、２、３、４、５、６又は７項記載の
方法。 ９ 工程（ｂ）を約１５〜３０℃の温度で、そして最終
的には約８０〜８５℃の温度で実施する、特許請求の範
囲第１、２、３、４、５、６、７又は８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1482975A CH602642A5 (ja) | 1975-11-14 | 1975-11-14 | |
| CH14829/75 | 1975-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5265275A JPS5265275A (en) | 1977-05-30 |
| JPS6055510B2 true JPS6055510B2 (ja) | 1985-12-05 |
Family
ID=4404153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13617476A Expired JPS6055510B2 (ja) | 1975-11-14 | 1976-11-12 | ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付加塩の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6055510B2 (ja) |
| CA (1) | CA1082712A (ja) |
| CH (1) | CH602642A5 (ja) |
| DE (1) | DE2651554C2 (ja) |
| FR (1) | FR2331557A1 (ja) |
| GB (1) | GB1555038A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572101A (en) * | 1978-11-22 | 1980-05-30 | Idemitsu Kosan Co Ltd | Control agent for viral disease of plant |
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4284636A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| ZA806501B (en) * | 1979-10-27 | 1981-10-28 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents |
| DE3028198A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von piperidinyl-alkyl-indolen |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1975
- 1975-11-14 CH CH1482975A patent/CH602642A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-09 FR FR7633780A patent/FR2331557A1/fr active Granted
- 1976-11-11 DE DE19762651554 patent/DE2651554C2/de not_active Expired
- 1976-11-12 JP JP13617476A patent/JPS6055510B2/ja not_active Expired
- 1976-11-12 CA CA265,558A patent/CA1082712A/en not_active Expired
- 1976-11-12 GB GB4724776A patent/GB1555038A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2331557A1 (fr) | 1977-06-10 |
| DE2651554C2 (de) | 1986-10-09 |
| FR2331557B1 (ja) | 1982-06-11 |
| CH602642A5 (ja) | 1978-07-31 |
| JPS5265275A (en) | 1977-05-30 |
| CA1082712A (en) | 1980-07-29 |
| DE2651554A1 (de) | 1977-05-26 |
| GB1555038A (en) | 1979-11-07 |
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